Ipilimumab - Ipilimumab
| |
| Monoklonalt antistof | |
|---|---|
| Type | Hele antistof |
| Kilde | Human |
| Mål | CTLA-4 |
| Kliniske data | |
| Udtale | i pi lim ′ ue mab |
| Handelsnavne | Yervoy |
| Andre navne | BMS-734016, MDX-010, MDX-101 |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a611023 |
| Licensdata | |
| Graviditet kategori |
|
| Ruter for administration |
Intravenøs (IV) |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Identifikatorer | |
| CAS -nummer | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Kemiske og fysiske data | |
| Formel | C 6742 H 9972 N 1732 O 2004 S 40 |
| Molar masse | 148 634 .46 g · mol −1 |
  (hvad er dette?) (verificer)
| |
Ipilimumab , der sælges under mærket Yervoy , er en monoklonal antistofmedicin, der arbejder for at aktivere immunsystemet ved at målrette mod CTLA-4 , en proteinreceptor, der nedregulerer immunsystemet.
Cytotoksiske T -lymfocytter (CTL'er) kan genkende og ødelægge kræftceller. En hæmmende mekanisme afbryder imidlertid denne ødelæggelse. Ipilimumab slukker for denne hæmmende mekanisme og øger kroppens immunrespons mod kræftceller.
Ipilimumab blev godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) i marts 2011 til behandling af melanom , en type hudkræft. Det gennemgår kliniske forsøg til behandling af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), småcellet lungekræft (SCLC), blærekræft og metastatisk hormon-ildfast prostatakræft .
Konceptet med at bruge anti-CTLA4-antistoffer til behandling af kræft blev først udviklet af James P. Allison, mens han var direktør for Cancer Research Laboratory ved University of California, Berkeley . Klinisk udvikling af anti-CTLA4 blev påbegyndt af Medarex, som senere blev erhvervet af Bristol-Myers Squibb . For sit arbejde med at udvikle ipilimumab blev Allison tildelt Lasker-prisen i 2015. Allison var senere medvinder af 2018 Nobelprisen i fysiologi eller medicin .
Medicinsk anvendelse
Ipilimumab blev godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) i marts 2011 til behandling af mennesker med sent stadium melanom, der har spredt sig eller ikke kan fjernes ved kirurgi. Det blev senere godkendt af den amerikanske FDA den 28. oktober 2015 for trin 3 -patienter som adjuvant behandling . Den 1. februar 2012 godkendte Health Canada ipilimumab til "behandling af ikke -resekterbart eller metastatisk melanom hos patienter, der har svigtet eller ikke tolererer anden systemisk behandling for fremskreden sygdom." Ipilimumab blev godkendt i Den Europæiske Union (EU) til andenlinjebehandling af metastatisk melanom i november 2012.
Nivolumab i kombination med ipilimumab er indiceret til behandling af mellemliggende eller dårlig risiko, tidligere ubehandlet fremskreden nyre -cellecancer .
Ipilimumab, i kombination med nivolumab, er indiceret til behandling af voksne og unge tolv år og ældre med mikrosatellitinstabilitet -high eller mismatch repair deficient metastatisk colorectal cancer , der har udviklet efter behandling med en fluorpyrimidin , oxaliplatin og irinotecan .
Ipilimumab i kombination med nivolumab er indiceret til behandling af mennesker med hepatocellulært karcinom, der tidligere er blevet behandlet med sorafenib .
Ipilimumab i kombination med nivolumab er indiceret til førstelinjebehandling af voksne med metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), hvis tumorer udtrykker PD-L1 (≥1%) som bestemt af en FDA-godkendt test.
I oktober 2020 godkendte den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) kombinationen af nivolumab med ipilimumab til førstelinjebehandling af voksne med malign pleural mesotheliom, der ikke kan fjernes ved kirurgi. Dette er det første lægemiddelregime, der er godkendt til mesotheliom i seksten år, og det andet FDA-godkendte systemiske behandling for mesotheliom.
Bivirkninger
En stor ulempe ved behandling med ipilimumab er dets tilknytning til alvorlige og potentielt dødelige immunologiske bivirkninger på grund af T -celleaktivering og -proliferation, der forekommer hos ti til tyve procent af patienterne. Alvorlige bivirkninger omfatter mavesmerter, oppustethed, forstoppelse, diarré, feber, vejrtrækningsbesvær og vandladningsproblemer. En "risikovurderings- og afbødningsstrategi" informerer forskrifter om de potentielle risici.
Mellem 5,7 og 9,1% af individerne behandlet med ipilimumab udvikler checkpoint -hæmmer -induceret colitis .
Individuelle tilfælde af alvorlige neurologiske sygdomme efter Ipilimumab er blevet observeret, herunder akut inflammatorisk demyelinering polyneuropati og en stigende motorisk lammelse , og myasthenia gravis .
Interaktioner
Kombinationen af ipilimumab med enten leflunomid eller vemurafenib kan føre til øget hepatotoksicitet .
Systemiske kortikosteroider bør undgås, før du starter ipilimumab; Imidlertid kan systemiske kortikosteroider anvendes til behandling af en immunrelateret bivirkning, der opstår ved behandling med ipilimumab.
Patienter, der tager antikoagulantia med ipilimumab, bør monitoreres på grund af en øget risiko for gastrointestinal blødning .
Handlingsmekanisme
T -lymfocytter kan genkende og ødelægge kræftceller. En hæmmende mekanisme afbryder imidlertid denne ødelæggelse. Ipilimumab slukker for denne hæmmende mekanisme og tillader lymfocytterne at fortsætte med at ødelægge kræftceller.
Kræftceller producerer antigener, som immunsystemet kan bruge til at identificere dem. Disse antigener genkendes af dendritiske celler, der præsenterer antigenerne for cytotoksiske T -lymfocytter (CTL'er) i lymfeknuderne . CTL'erne genkender kræftcellerne efter disse antigener og ødelægger dem. Men sammen med antigenerne præsenterer de dendritiske celler et hæmmende signal. Dette signal binder til en receptor, cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4 ( CTLA-4 ), på CTL og slukker den cytotoksiske reaktion. Dette gør det muligt for kræftcellerne at overleve.
Ipilimumab binder sig til CTLA-4 og blokerer det hæmmende signal, som gør det muligt for CTL'erne at ødelægge kræftcellerne. I 2014 viste en undersøgelse, at antistoffet virker ved at give patienternes T -celler mulighed for at målrette mod et større antal antigener frem for ved at øge antallet, der angriber et enkelt antigen.
Identificering af patienter, der er mest tilbøjelige til at reagere
Under "kræftimmunredigering" kan tumorceller producere antigener, der fremkalder et reduceret immunrespons og/eller etablere et immunsuppressivt tumormikromiljø (TME). Sidstnævnte kan opstå som en konsekvens af gentagen, ineffektiv T -cellestimulering. Dette udløser det kontrolpunkt, som ipilumumab Mange patienter har ikke fordel af behandling, som kan være relateret til reduceret mutationsbelastning og/eller missense-afledte neoantigener fra tumorer. Tumorantigener kan enten forkert udtrykkes normale proteiner eller unormale proteiner med tumorspecifik ekspression. Somatiske kræftmutationer kan producere "ikke-selv" tumorspecifikke mutante antigener (neoantigener).
Sekventeringsreaktioner og epitop forudsigelsesalgoritmer identificeret neoantigener i musetumorer, der fungerede som tumor-specifikke T-mål. Neoantigener blev genkendt af T -celler hos melanompatienter og var sandsynligvis den største bidragyder til positive kliniske virkninger af adoptiv celleoverførsel . Musemodeller fastslog, at neoantigener var målene for T-celler aktiveret ved checkpoint-blokadebehandling, og at syntetiske lange peptider omfattende disse neoantigener var effektive, når de blev administreret som vacciner med CTLA-4 og/eller PD-1 mAb. Kræftformer med højere mutationsbyrder og en tilhørende sandsynlighed for at udtrykke neoantigener synes mest sandsynligt at reagere på checkpoint -terapi. Ved melanom og visse andre kræftformer korrelerer antallet af mutationer og neoantigener med patientrespons. Øget PD ligand 2 (PD-L2) transkript ekspression og en immun ”cytolytisk” gen signatur også korreleret med neoantigen belastning og tumorrespons. CTLA-4-ekspression var en responsindikator, som sammen med PD-L2 sandsynligvis blev udtrykt i tumorinfiltrerende immunceller. En betændt TME før behandling er også forbundet med respons.
Næsten alle neoantigener i en undersøgelse var patientspecifikke og sandsynligvis reflekterede mutationer, der ikke direkte bidrager til tumorigenese. Ingen afslørede imidlertid funktioner eller motiver, der var eksklusive for respondenter.
Klinisk forsøgshistorie
I 2000'erne var der igang kliniske forsøg med ipilimumab på patienter med melanom, nyrecellecarcinom , prostatakræft, urotelcellecancer og æggestokkræft . I 2007 var der to fuldt humane anti-CTLA-4 monoklonale antistoffer i avancerede kliniske forsøg. Ipilimumab, som er en IgG1 -isotype , og tremelimumab (fra Pfizer), som er en IgG2 -isotype.
Melanom
Den 10. december 2007 offentliggjorde Bristol-Myers Squibb og Medarex resultaterne af tre undersøgelser af ipilimumab for melanom. De tre undersøgelser testede 487 patienter med fremskreden hudkræft. En af de tre undersøgelser lykkedes ikke at opfylde sit primære mål om at krympe tumorer hos mindst 10,0% af undersøgelsens 155 patienter. Bivirkninger omfattede udslæt, diarré og hepatitis.
I 2010 blev der præsenteret en undersøgelse, der viste en median overlevelse på ti måneder hos avancerede melanompatienter behandlet med ipilimumab, sammenlignet med 6,4 måneder for dem, der blev behandlet med gp100 , en eksperimentel vaccine (n = 676) og 10,1 måneder for dem, der blev behandlet med begge vaccinen og ipilimumab. De kliniske fase III -undersøgelser af lægemidlet var kontroversielle for deres ukonventionelle brug af en kontrolarm (i modsætning til at bruge placebo eller standardbehandling). Ipilimumab fik FDA -godkendelse i marts 2011.
Prostatakræft
I 2008/09 udførte Medarex et fase I/II dosiseskaleringsklinisk forsøg med ipilimumab i metastatisk hormon-ildfast prostatakræft (HRPC). Nogle af patienterne med fremskreden prostatakræft fik deres tumorer drastisk at skrumpe, hvilket fremmer yderligere forsøg.
Den 19. juni 2009 rapporterede Mayo Clinic to prostatakræftpatienter, der var involveret i et fase II-studie ved hjælp af MDX-010-terapi, der oprindeligt havde fået at vide, at deres tilstand ikke var i drift, men havde deres tumorer krympet af lægemidlet, så operation var mulig og er nu kræftfri som følge heraf. Denne presserapport blev imidlertid kritiseret som for tidlig og noget unøjagtig. De kliniske forsøg var stadig på et tidligt stadium og blev kørt sammen med andre behandlinger - hvilket kunne have været den reelle forklaring på svulsten i tumoren. Det var for tidligt at sige, om ipilimumab gjorde nogen forskel.
I 2016 blev et fase II-studie med ipilimumab og nivolumab i AR-V7-udtrykkende metastatisk kastrationsresistent prostatakræft åbnet. AR-V7 er en androgen receptor splejsningsvariant , der kan detekteres i cirkulerende tumorceller af metastatiske patienter med prostatacancer.
Lungekræft
CHECKMATE-227 testede kombinationen af nivolumab og ipilimumab hos patienter med fase IV eller tilbagevendende NSCLC uden tidligere behandling. Patienter med et PD-L1-ekspressionsniveau på 1% eller mere blev randomiseret i forholdet 1: 1: 1 til at modtage nivolumab plus ipilimumab, nivolumab alene eller kemoterapi. Den anvendte kemoterapi var Cisplatin eller Carboplatin, kombineret med Gemcitabine til patient med pladecelle -NSCLC eller pemetrexed til patienter med ikke -kvavøs sygdom. Den samlede overlevelse var henholdsvis 17,1, 15,7 og 14,9 måneder. De patienter, der havde et PD-L1-ekspressionsniveau på mindre end 1%, blev tilfældigt tildelt i et 1: 1: 1-forhold til at modtage nivolumab plus ipilimumab, nivolumab plus kemoterapi eller kemoterapi. OS var henholdsvis 17,2, 15,2 og 12,2 måneder.
CHECKMATE-9LA randomiserede patienter med fase IV NSCLC, til nivolumab 360 mg Q3W + ipilimumab 1 mg/kg Q6W + to cyklusser kemoterapi eller 4 cyklusser kemoterapi alene. Den anvendte kemoterapi var Cisplatin eller Carboplatin kombineret med Pemetrexed eller Paclitaxel. Dataene blev præsenteret i et abstrakt format og som et foredrag under American Society of Clinical Oncology (ASCO) årsmøde 2020. Median OS var 15,6 og 10,9 måneder i henholdsvis immunterapi-kemoterapi og kemoterapigrupper.
Urothelial cancer, herunder kræft i blæren, urinrøret, urinlederne og nyrebekken
Et klinisk fase 2-forsøg med titlen First-Line Gemcitabine, Cisplatin + Ipilimumab for Metastatic Urothelial Carcinoma blev først rapporteret i 2015 36 patienter blev behandlet med kemoterapi og tilføjede ipilimumab efter den anden 21-dages cyklus. Selvom undersøgelsen ikke opfyldte sit primære endepunkt, blev der observeret en signifikant udvidelse af cirkulerende CD4 -celler ved tilsætning af ipilimumab, hvilket korrelerede med forbedret overlevelse, især hos patienter med skadelige somatiske DNA -skaderesponsmutationer.
Kombinationsforsøg
Avanceret melanom
For at øge responsfrekvensen og reducere bivirkninger testes forskellige lægemiddelkombinationer.
I 2013 kørte et forsøg, der sammenlignede ipilimumab alene mod ipilimumab i kombination med nivolumab . Svarprocenten (tumorer krympende med mindst 30%) var 58% for kombinationen, 44% for nivolumab alene og 19% for ipilimumab alene. Denne kombination fik FDA -godkendelse for melanom i oktober 2015.
I marts 2014 begyndte et åbent, randomiseret, to agent, enkelt centerforsøg at kombinere ipilimumab med phosphatidylserin -målrettet immunterapi bavituximab til behandling af avanceret melanom. Antallet af behandlede patienter i arm A (ipilimumab plus bavituximab) skulle være 16, med 8 i arm B (kun ipilimumab). Forsøget blev afsluttet i april 2016 på grund af lav tilmelding. Tidligere har prækliniske undersøgelser vist, at PS-målrettede antistoffer (såsom bavituximab) øger antitumoraktiviteten af anti-CTLA-4 og anti-PD-1-antistoffer. Tumorvækstinhibering korrelerer med infiltration af immunceller i tumorer og induktion af adaptiv immunitet. Kombinationen af disse mekanismer fremmer stærke, lokaliserede, antitumorreaktioner uden bivirkninger af systemisk immunaktivering.
Udvikling
Efter kloningen af CTLA-4 i mus i 1987 blev dens bevarelse hos mennesker og ligheder med CD28 hurtigt bemærket. CD28 var på det tidspunkt et for nylig identificeret "T -celle -costimulatorisk" molekyle, der er vigtigt for T -celleaktivering. Anti-CTLA-4-blokade, opfindelsen, der gav anledning til ipilimumab, blev udtænkt af Allison og Krummel sammen med CTLA-4's hæmmende rolle i T-celleaktivering. De var i stand til at demonstrere, at CTLA-4-signalering i T-celler hæmmede T-cellers respons. De injicerede derefter intakte antistoffer og demonstrerede, at CTLA-4-blokade forbedrede T-cellers respons hos mus, der reagerede på vacciner og på superantigener . Leach, en ny postdoktor, fik af Allison til opgave at anvende disse i tumormodeller. Antistofbehandlede mus viste signifikant mindre kræftvækst end kontrollerne.
Bluestone og Linsley studerede separat lighederne mellem CD28 og CTLA-4. Bluestones laboratorium offentliggjorde undersøgelser, et sammen med Krummel og Allison, til in vitro- undersøgelser af CTLA-4-funktion. I samarbejde med Mark Jenkins var de i stand til at se effekter af anti-CTLA-4-antistoffer in vivo i en immuniseringsindstilling, men førte dette ikke effektivt ind i tumorbiologi. Linsley og kolleger havde lavet antistoffer mod CTLA-4 tre år før dem fra Krummel/Allison eller Walunas/Bluestone. De konkluderede, at molekylet fungerede på samme måde som CD28 og var en "positiv costimulator". De forfulgte tilsyneladende ikke CTLA-4 tumormålretning, selvom BMS licenserede Allison/Leach/Krummel-patentet gennem deres erhvervelse af Medarex og det fuldt humaniserede antistof MDX010, som senere blev til ipilimumab.
Referencer
eksterne links
- "Ipilimumab" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.
- "Ipilimumab" . NCI Drug Dictionary . National Cancer Institute.
- "Ipilimumab" . National Cancer Institute .