Dimethylheptylpyran - Dimethylheptylpyran
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Eliminering halveringstid | 20–39 timer |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiske og fysiske data | |
| Formel | C 25 H 38 O 2 |
| Molar masse | 370,577 g · mol −1 |
| 3D -model ( JSmol ) | |
| |
| |
  (hvad er dette?) (verificer)
| |
Dimethylheptylpyran ( DMHP , 3- (1,2-dimethylheptyl) -Δ 6a (10a) -THC , 1,2-dimethylheptyl-Δ 3- THC , A-40824 eller EA-2233 ) er en syntetisk analog af THC , som blev opfundet i 1949 under forsøg på at klarlægge strukturen af Δ 9 -THC, en af de aktive komponenter i Cannabis . DMHP er en lysegul, viskøs olie, der er uopløselig i vand, men opløses i alkohol eller upolære opløsningsmidler.
Effekter
DMHP ligner i strukturen THC og adskiller sig kun i positionen af en dobbeltbinding og udskiftningen af 3-pentylkæden med en 3- (1,2-dimethylheptyl) kæde. Det producerer lignende aktivitet som THC, såsom beroligende virkninger, men er betydeligt mere potent, især med meget stærkere smertestillende og antikonvulsive virkninger end THC, selvom det er forholdsvis svagere psykologiske virkninger. Det menes at fungere som en CB 1 -agonist på samme måde som andre cannabinoidderivater . Mens DMHP selv har været genstand for en relativ lille undersøgelse, eftersom karakterisering af cannabinoidreceptorer, den strukturelle isomer 1,2-dimethylheptyl-Δ 8 har THC vist sig at være en meget potent cannabinoid agonist, og aktiviteten af dets enantiomerer har været studeret separat.
Undersøgelse som ikke-dødeligt invalidiserende middel
DMHP og dens O - acetat ester blev grundigt undersøgt af programmet amerikanske militære kemiske våben i Edgewood Arsenal eksperimenter , som mulige ikke-dødelige uarbejdsdygtighed midler.
DMHP har tre stereocentre og har følgelig otte mulige stereoisomerer , som adskiller sig betydeligt i styrke. Blandingen af alle otte isomerer af O -acetylesteren fik kodenummeret EA-2233 med de otte individuelle isomerer nummereret EA-2233-1 til og med EA-2233-8. Den mest potente isomer var EA-2233-2, med et aktivt dosisinterval hos mennesker på 0,5-2,8 μg/kg (dvs. ~ 35-200 μg for en voksen på 70 kg). Aktive doser varierede markant mellem individer, men da dosis af EA-2233 blev taget op til 1-2 mg, blev alle frivillige anset for at være ude af stand til at udføre militære pligter, med virkningerne så længe som 2-3 dage.
DMHP metaboliseres på samme måde som THC, hvilket producerer den aktive metabolit 11-hydroxy-DMHP, men lipofiliciteten af DMHP er endnu højere end THC selv, hvilket giver den en lang virkningstid og en forlænget halveringstid i kroppen mellem 20 og 39 timer, hvor halveringstiden for 11-hydroxy-DMHP-metabolitten er længere end 48 timer.
DMHP og dets estere fremkalder sedation og milde hallucinogene virkninger svarende til store doser THC , men ud over dette forårsager de også udtalt hypotension (lavt blodtryk), der opstår ved doser langt under den hallucinogene dosis, og kan føre til alvorlig svimmelhed , besvimelse , ataksi og muskelsvaghed , tilstrækkelig til at gøre det svært at stå oprejst eller udføre nogen form for intens fysisk aktivitet. Den akutte toksicitet af DMHP viste sig at være lav i både menneskelige og dyreforsøg, idet det terapeutiske indeks målt som et forhold mellem ED 50 og LD 50 hos dyr var omkring 2000 gange, har der ikke været registreret dødsfald forårsaget af DMHP EA- 2233 stereoisomerer 1-8, kun symptomer, der er helt i overensstemmelse med de mest kendte niveauer af THC-forgiftning.
Uegnet til militær anvendelse
Kombinationen af stærke invaliderende effekter og en gunstig sikkerhedsmargin fik Edgewood Arsenal-teamet til at konkludere, at DMHP og dets derivater, især O-acetylester af den mest aktive isomer, EA-2233-2, var blandt de mere lovende ikke-dødelige uarbejdsdygtige agenter til at komme ud af deres forskningsprogram.
Imidlertid blev DMHP ugunstigt stillet ved undertiden at producere alvorlig hypotension ved præ-invaliderende doser, hvilket ikke forekom med de mere udbredte undersøgte og publicerede belladonnoide antikolinerge midler, såsom 3-Quinuclidinylbenzilate (BZ), der blev opdaget og efterfølgende blev bevæbnet. Militære anvendelser af syntetisk cannabis var begrænsede, fordi stoffet var både ulovligt og politisk giftigt at studere via laboratorieadministration til hvervede soldater. Ifølge erindringerne om overvågning af oberst Dr. James Ketchum, der beskriver udførelsen af eksperimenterne i kapitel 5 i sin bog med titlen "Chemical Warfare Secrets Almost Forgotten" både EA-2233-2 og THC-destillat forgængeren med rød olie (kaldet EA-1476 ) modtog begge et begrænset budget og ressourcer sammenlignet med undersøgelsen af andre uarbejdsdygtige midler fra BZ-derivater og EA 1729 (LSD), som dengang blev udbredt antaget at være et levedygtigt mind-control- og sandhedsserum nyttigt i en række forskellige applikationer fra den kolde krig . Oprindeligt kunne de 8 stereoisomerer af EA-2233 ikke adskilles, senere var Dr. Sidell senere i stand til at isolere og teste to af de individuelle isomerer af EA 2233, men fandt dem at forårsage både ortostatisk hypotension og minimale virkninger på ydeevnen ved de meget lave doser Brugt. EA 2233 syntes ikke at have tilstrækkelig styrke til at være af militær interesse, da en oral dosis på 60mcg/kg forårsagede et maksimalt fald på kun 40% (højst) i TF ord- og nummerfacilitetens ydeevne. Læge Hollister offentliggjorde senere en undersøgelse, der viste, at de orale virkninger af almindelig THC kun var omkring en tredjedel af THC røget som marihuana. Hollister -undersøgelsen tyder på, at effektiviteten af EA 2233 i en aerosol kan være meget større end ved den orale vej, men dette er aldrig blevet uafhængigt verificeret ved hjælp af DMHP EA 2233. EA 2233 har aldrig været brugt uden for murene i Baltimore Edgewood Arsenal, hvor det forårsagede nul dødsfald, men blev teoretiseret for at kunne udgøre en risiko for dem enten meget unge, meget gamle eller kunne forårsage tab af motorik hos dem med allerede eksisterende hypotension. I alle tilfælde rapporterede Dr. Ketchum, at efter 72 timer viste alle dem, der overlevede (100%) ingen påviselige resteffekter, flashbacks osv.
Fordi DMHP blev anset for at have et usikkert TI (Therapeutic Index) i forhold til BZ til brug under militære operationer, blev dets undersøgelse opgivet til fordel for BZ.
Edgewood Arsenal & EA 2233
Den finanspolitiske budgettering og planlægning for Edgewood Arsenal (oprettet i 1948) var primært en defensiv forskningsfacilitet. Amerikanske militærkommandoer vidste dengang, at Sovjetunionen (den kolde krigs modstander i USA) brugte 10x mere end USA på udvikling af kemiske våben. Edgewood nød i første omgang et mandat og mangel på tilsyn. Edgewood Arsenal Chemical Corps fik til opgave at sikre, at Amerika var forberedt med tilstrækkelig modtaktik og om nødvendigt kunne montere sit eget psykokemiske gengældelsesangreb. Edgewood præformede analyse og indsendte data til militære chefer, der derefter kunne vælge at indarbejde det i strategien (selvom det i kontekst mest var at gøre strategerne opmærksom på særlige våben og taktikker, fjenden kunne implementere).
Edgewood-laboratoriet blev oprindeligt grundlagt i slutenden af WW-II i 1948. Originalen (forløber til EA 2233, kaldet EA-1476) eller "Rød olie" kendt i dag som THC Delta-9 Destillat blev først oprettet i 1949, og laboratorieundersøgelse af EA-1476 fandt sted i midten af 1950'erne. Et enkelt parti EA 2233 blev udarbejdet af kemikeren Harry Pars fra AD Little Labs i 1962 under en tophemmelig regeringskontrakt, og den blev administreret til grupper af samtykkende og informerede hvervede servicemænd af Dr. James Ketchum i 1962. Edgewood-laboratoriet blev lukket ned i 1975. Regeringens finansiering til fortsat militær udvikling af syntetisk cannabis var utrolig sjælden, og cannabinoidforskningsprogrammet blev suspenderet på ubestemt tid sammen med resten af Edgewood Arsenal-eksperimenterne i slutningen af 1970'erne af en række overvejende politiske årsager, der var en voksende offentlighed mistillid til militæret og regeringen, var der en generel mangel på nytteværdi eller passende formål med at indsætte kemiske uarbejdsdygtige agenter under Vietnamkrigens æra.
I sidste ende var det mest giftige aspekt ved EE 2233 dets toksicitet for forskere karriere på grund af dets betegnelse som syntetisk cannabis. EA-2233 var en historie, medierne elskede at ondskabsfulde, og den militære messing hadede at høre om, da enhver opmærksomhed, EA-2233 modtog, altid var både ugunstig og uønsket. Der havde siden 1930'erne været en omfattende "smear" -kampagne for misinformation for alt, der vedrører cannabis (f.eks. [ Reefer Madness ]). Således var DMHP for straight-laced lovlydige militære strateger måske altid den mindst attraktive løsning, især i forhold til BZ var der ingen chance for, at EE 2233 nogensinde ville blive udvalgt til en mission af en kommandør, der ønskede at fastholde eller gå videre i deres karriere. Selvom BZ ikke var hash, blev det også set med mangel på fantasi og nytteværdi blandt militære planlæggere. BZ blev kun testet én gang i en hastigt konstrueret operation kaldet "Project Dork". Det kan siges, at militære planlæggere af strategien og taktikken efter den anden verdenskrig efter anden verdenskrig favoriserede ikke-nukleare ældgamle kampscenarier ved hjælp af kendte konventionelle sprængstoffer, således at et våbenværktøj og styrke blev målt ved hjælp af kraterstørrelsen, det ville efterlade.
Isomerisme
| 7 dobbeltbindingsisomerer af dimethylheptylpyran og deres 120 stereoisomerer | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Dibenzopyran nummerering | Monoterpenoid nummerering | Yderligere chirale centre på sidekæden | Antal stereoisomerer | Naturlig forekomst | Konvention om tidsplan for psykotrope stoffer | ||||
| Kort navn | Chirale centre i dibenzopyran rygrad | Fulde navn | Kort navn | Chirale centre i dibenzopyran rygrad | 1,2-dimethylheptyl nummerering | 3-methyloctan-2-yl nummerering | |||
| Δ 6a (7) -DMHP | 9 og 10a | 3- (1,2-dimethylheptyl) -8,9,10,10a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl- 6H- dibenzo [ b , d ] pyran-1-ol | Δ 4 -DMHP | 1 og 3 | 1 og 2 | 2 og 3 | 16 | Ingen | uplanlagt |
| Δ 7 -DMHP | 6a, 9 og 10a | 3- (1,2-dimethylheptyl) -6a, 9,10,10a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl- 6H -dibenzo [ b , d ] pyran-1-ol | Δ 5 -DMHP | 1, 3 og 4 | 1 og 2 | 2 og 3 | 32 | Ingen | uplanlagt |
| Δ 8 -DMHP | 6a og 10a | 3- (1,2-dimethylheptyl) -6a, 7,10,10a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl- 6H -dibenzo [ b , d ] pyran-1-ol | Δ 6 -DMHP | 3 og 4 | 1 og 2 | 2 og 3 | 16 | Ingen | uplanlagt |
| Δ 9,11 -DMHP | 6a og 10a | 3- (1,2-dimethylheptyl) -6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-6,6-dimethyl-9-methylen- 6H- dibenzo [ b , d ] pyran-1-ol | A 1 (7) -DMHP | 3 og 4 | 1 og 2 | 2 og 3 | 16 | Ingen | uplanlagt |
| Δ 9 -DMHP | 6a og 10a | 3- (1,2-dimethylheptyl) -6a, 7,8,10a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl- 6H- dibenzo [ b , d ] pyran-1-ol | Δ 1 -DMHP | 3 og 4 | 1 og 2 | 2 og 3 | 16 | Ingen | uplanlagt |
| Δ 10 -DMHP | 6a og 9 | 3- (1,2-dimethylheptyl) -6a, 7,8,9-tetrahydro-6,6,9-trimethyl- 6H- dibenzo [ b , d ] pyran-1-ol | Δ 2 -DMHP | 1 og 4 | 1 og 2 | 2 og 3 | 16 | Ingen | uplanlagt |
| Δ 6a (10a) -DMHP | 9 | 3- (1,2-dimethylheptyl) -7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimethyl- 6H- dibenzo [ b , d ] pyran-1-ol | Δ 3 -DMHP | 1 | 1 og 2 | 2 og 3 | 8 | Ingen | Tidsplan I |
Bemærk, at 6 H- dibenzo [ b , d ] pyran-1-ol er det samme som 6 H -benzo [ c ] chromen-1-ol.