EIF4E - EIF4E
Eukaryotisk translation initieringsfaktor 4E , også kendt som eIF4E , er et protein, der hos mennesker kodes af EIF4E -genet .
Struktur og funktion
De fleste eukaryote cellulære mRNA'er blokeres ved deres 5'-ender med 7-methyl- guanosin fem-prime cap struktur, m7GpppX (hvor X er enhver nukleotid). Denne struktur er involveret i flere cellulære processer, herunder forbedret translationel effektivitet, splejsning, mRNA -stabilitet og RNA -nuklear eksport. eIF4E er en eukaryotisk translationsinitieringsfaktor, der er involveret i at lede ribosomer til capstrukturen af mRNA'er. Det er et 24-kD poly- peptid, der eksisterer som både en fri form og som en del af eIF4F - præinitieringskomplekset . Næsten alt cellulært mRNA kræver eIF4E for at blive oversat til protein. EIF4E-polypeptidet er den hastighedsbegrænsende komponent i det eukaryote oversættelsesapparat og er involveret i mRNA-ribosombindningstrinnet ved eukaryotisk proteinsyntese.
De andre underenheder af eIF4F er en 47-kD-polypeptid, betegnet eIF4A , der besidder ATPase og RNA helicase aktiviteter, og en 220 kD stilladser polypeptid, eIF4G .
Nogle vira skærer eIF4G på en sådan måde, at eIF4E -bindingsstedet fjernes, og viruset er i stand til at oversætte dets proteiner uden eIF4E. Nogle cellulære proteiner, hvor det mest bemærkelsesværdige er varmechokproteiner, kræver ikke eIF4E for at blive oversat. Både vira og cellulære proteiner opnår dette gennem et internt ribosomindgangssted i RNA.
Regulering
Da eIF4E er en initieringsfaktor, der er relativt lav i overflod, er eIF4E et potentielt mål for transkriptionel kontrol. Regulering af eIF4E kan opnås via tre forskellige mekanismer: transkription, phosphorylering og hæmmende proteiner.
en. Regulering af eIF4E ved genekspression
De mekanismer, der er ansvarlige for eIF4E -transkriptionel regulering, er ikke helt forstået. Imidlertid tyder flere rapporter på en sammenhæng mellem myc -niveauer og eIF4E -mRNA -niveauer under cellecyklussen. Grundlaget for dette forhold blev yderligere etableret ved karakterisering af to myc-bindingssteder (CACGTG E-box-gentagelser) i promotorregionen af eIF4E-genet. Dette sekvensmotiv deles med andre in vivo -mål for myc og mutationer i E -boksens gentagelser af eIF4E inaktiverede promotorregionen og reducerer derved dets ekspression.
b. Regulering af eIF4E ved phosphorylering
Stimuli såsom hormoner, vækstfaktorer og mitogener, der fremmer cellespredning, øger også oversættelseshastighederne ved at phosphorylere eIF4E. Selvom eIF4E -phosphorylering og oversættelseshastigheder ikke altid er korreleret, observeres konsistente mønstre for eIF4E -phosphorylering gennem cellecyklussen; hvor lav phosphorylering ses under G 0 og M-fasen og hvor høj phosphorylering ses under G 1 og S-fase. Dette bevis understøttes yderligere af krystalstrukturen af eIF4E, som tyder på, at phosphorylering på serinrest 209 kan øge affiniteten af eIF4E for begrænset mRNA.
c. Regulering af eIF4E med hæmmende proteiner
Samling af eIF4F-komplekset hæmmes af proteiner kendt som eIF4E-bindende proteiner (4E-BP'er), som er små varmestabile proteiner, der blokerer cap-afhængig translation. Ikke-phosphorylerede 4E-BP'er interagerer stærkt med eIF4E og forhindrer derved translation; der henviser til, at phosphorylerede 4E-BP'er binder svagt til eIF4E og dermed ikke forstyrrer processen med translation. Endvidere hæmmer binding af 4E-BP'erne phosphorylering af Ser209 på eIF4E.
EIF4Es rolle i kræft
EIF4Es rolle i kræft blev fastslået efter Lazaris-Karatzas et al. fandt ud af, at overudtryk af eIF4E forårsager tumorigent transformation af fibroblaster. Siden denne indledende observation har mange grupper rekapituleret disse resultater i forskellige cellelinjer. Som et resultat er eIF4E -aktivitet impliceret i flere kræftformer, herunder kræft i bryst, lunge og prostata. Faktisk har transkriptionel profilering af metastatiske humane tumorer afsløret en tydelig metabolisk signatur, hvor eIF4E vides at være konsekvent opreguleret.
FMRP undertrykker oversættelse gennem EIF4E -binding
Fragile X mental retardationsprotein ( FMR1 ) virker til at regulere translation af specifikke mRNA'er gennem dets binding af eIF4E. FMRP virker ved at binde CYFIP1 , som direkte binder eIF4e på et domæne, der strukturelt ligner dem, der findes i 4E-BP'er, herunder EIF4EBP3, EIF4EBP1 og EIF4EBP2. FMRP/CYFIP1-komplekset binder på en sådan måde, at det forhindrer eIF4E-eIF4G-interaktionen, hvilket er nødvendigt for, at translation kan forekomme. FMRP/CYFIP1/eIF4E -interaktionen styrkes af tilstedeværelsen af mRNA (r). Især BC1 RNA muliggør en optimal interaktion mellem FMRP og CYFIP1. RNA-BC1 er et ikke-oversætteligt, dendritisk mRNA, som binder FMRP for at muliggøre dets associering med et specifikt mål-mRNA. BC1 kan fungere til at regulere FMRP- og mRNA -interaktioner ved synapser ved at rekruttere FMRP til det passende mRNA.
Derudover kan FMRP rekruttere CYFIP1 til specifikke mRNA'er for at undertrykke oversættelse. FMRP-CYFIP1-translationel hæmmer reguleres ved stimulering af neuron (er). Øget synaptisk stimulation resulterede i dissociation af eIF4E og CYFIP1, hvilket muliggjorde initiering af translation.
Interaktioner
EIF4E har vist sig at interagere med:
Se også
Referencer
Yderligere læsning
- Jain S, Khuri FR, Shin DM (2004). "Forebyggelse af hoved- og halskræft: nuværende status og fremtidsudsigter". Aktuelle problemer inden for kræft . 28 (5): 265–86. doi : 10.1016/j.currproblcancer.2004.05.003 . PMID 15375804 .
- Culjkovic B, Topisirovic I, Borden KL (2007). "Kontrol af genekspression gennem RNA -reguloner: rollen som den eukaryote translation initieringsfaktor eIF4E" . Cellecyklus . 6 (1): 65–9. doi : 10.4161/cc.6.1.3688 . PMID 17245113 .
- Malys N, McCarthy JE (2010). "Oversættelsesinitiering: variationer i mekanismen kan forventes". Cellular og Molecular Life Sciences . 68 (6): 991–1003. doi : 10.1007/s00018-010-0588-z . PMID 21076851 . S2CID 31720000 .
eksterne links
- Cap-afhængig oversættelsesinitiering fra Nature Reviews Microbiology . Et godt billede og overblik over initieringsfaktorers funktion.
Denne artikel indeholder tekst fra United States National Library of Medicine , som er offentligt tilhørende .