FMR1 - FMR1
FMR1 ( skrøbelig X mental retardering 1 ) er et humant gen, der koder for et protein kaldet skrøbeligt X mental retardationsprotein , eller FMRP. Dette protein, der oftest findes i hjernen, er afgørende for normal kognitiv udvikling og kvindelig reproduktiv funktion. Mutationer af dette gen kan føre til skrøbeligt X -syndrom , intellektuel funktionsnedsættelse , for tidlig ovariesvigt , autisme , Parkinsons sygdom , udviklingsforsinkelser og andre kognitive underskud. FMR1 -præutationen er forbundet med et bredt spektrum af kliniske fænotyper, der påvirker mere end to millioner mennesker verden over.
Fungere
Synaptisk plasticitet
FMRP har en mangfoldig vifte af funktioner på tværs af forskellige områder af neuronen; disse funktioner er imidlertid ikke fuldt ud blevet karakteriseret. FMRP er blevet foreslået at spille roller i nukleocytoplasmatisk shuttling af mRNA , dendritisk mRNA -lokalisering og synaptisk proteinsyntese . Undersøgelser af Fragile X syndrom har betydeligt hjulpet med at forstå funktionen af FMRP gennem de observerede virkninger af FMRP -tab på neuroner. En musemodel af skrøbelig X mental retardering implicerede FMRP's involvering i synaptisk plasticitet . Synaptisk plasticitet kræver produktion af nye proteiner som reaktion på aktivering af synaptiske receptorer . Det er produktionen af proteiner som reaktion på stimulering, som antages at give mulighed for permanente fysiske ændringer og ændrede synaptiske forbindelser, der er forbundet med lærings- og hukommelsesprocesser.
Gruppe 1 metabotropisk glutamatreceptor (mGluR) signalering har været impliceret i at spille en vigtig rolle i FMRP-afhængig synaptisk plasticitet. Post-synaptisk mGluR-stimulering resulterer i opregulering af proteinsyntese gennem et andet messenger-system . En rolle for mGluR i synaptisk plasticitet fremgår yderligere af observation af dendritisk forlængelse af rygsøjlen efter mGluR -stimulering. Desuden resulterer mGluR -aktivering i syntesen af FMRP nær synapser . De producerede FMRP associerer med polyribosomale komplekser efter mGluR -stimulering, der foreslår inddragelse af skrøbeligt X mental retardationsprotein i translationen . Dette går yderligere ind for en rolle for FMRP i synaptisk proteinsyntese og væksten af synaptiske forbindelser. Tabet af FMRP resulterer i en unormal dendritisk rygsøjle -fænotype. Specifikt resulterede sletning af FMR1 -genet i en museprøve i en stigning i antallet af rygsynaps.
Rolle i oversættelse
Den foreslåede mekanisme for FMRP's effekt på synaptisk plasticitet er gennem dens rolle som en negativ regulator af translation. FMRP er et RNA-bindende protein, der associeres med polyribosomer . RNA-bindende evner for FMRP er afhængige af dets KH-domæner og RGG-bokse. KH-domænet er et bevaret motiv, der kendetegner mange RNA-bindende proteiner. Mutagenese af dette domæne resulterede i nedsat FMRP -binding til RNA.
FMRP har vist sig at hæmme translation af mRNA. Mutation af FMRP-proteinet resulterede i manglende evne til at undertrykke translation i modsætning til vildtypen, der var i stand til at gøre det. Som tidligere nævnt er mGluR -stimulering forbundet med øgede FMRP -proteinniveauer. Derudover resulterer mGluR -stimulering i øgede niveauer af FMRP -mål -mRNA'er. En undersøgelse fandt, at basale niveauer af proteiner kodet af disse mål -mRNA'er var signifikant forhøjede og forkert reguleret i FMRP -mangelfulde mus.
FMRP -oversættelsesundertrykkelse virker ved at hæmme initiering af translation. FMRP binder direkte CYFIP1 , som igen binder oversættelsesinitieringsfaktoren eIF4E . FMRP-CYFIP1-komplekset forbyder eIF4E-afhængig initiering og virker derved til at undertrykke translation. Når det anvendes på den observerede fænotype i skrøbeligt X -syndrom, kan overskydende proteinniveauer og reduktion af translationel kontrol forklares med tabet af translationel undertrykkelse af FMRP i skrøbeligt X -syndrom. FMRP virker til at kontrollere translation af en stor gruppe mål -mRNA'er; omfanget af FMRPs translationel kontrol er imidlertid ukendt. Proteinet har vist sig at undertrykke translationen af mål -mRNA'er ved synapser, herunder dem, der koder for cytoskeletproteinerne Arc/Arg3.1 og MAP1B , og CaM kinase II . Derudover binder FMRP PSD-95 og GluR1/2 mRNA'er. Det er vigtigt, at disse FMRP-bindende mRNA'er spiller væsentlige roller i neuronal plasticitet.
FMRP -translationel kontrol har vist sig at være reguleret ved mGluR -signalering. mGluR -stimulering kan resultere i transport af mRNA -komplekser til synapser for lokal proteinsyntese. FMRP -granuler har vist sig at lokalisere med MAP1B mRNA og ribosomalt RNA i dendritter, hvilket tyder på, at dette kompleks som helhed muligvis skal transporteres til dendritter for lokal proteinsyntese. Derudover viste det sig, at mikrotubuli var en nødvendig komponent til den mGluR-afhængige translokation af FMRP til dendritter. FMRP kan spille en yderligere rolle i lokal proteinsyntese ved at hjælpe med associering af mRNA -last og mikrotubuli. Således er FMRP i stand til at regulere transporteffektivitet samt undertrykkelse af translation under transport. Endelig forekommer FMRP -syntese, ubiquitination og proteolyse hurtigt som reaktion på mGluR -signalering, hvilket tyder på en ekstremt dynamisk rolle som translationel regulator.
Genudtryk
Den FMR1 genet er lokaliseret på X-kromosomet og indeholder et gentaget CGG trinukleotid. Hos de fleste mennesker gentages CGG-segmentet cirka 5-44 gange. Et større antal gentagelser af CGG -segmentet er forbundet med nedsat kognitiv og reproduktiv funktion. Hvis en person har 45-54 gentagelser, betragtes dette som den "gråzone" eller grænseoverskridende risiko, 55-200 gentagelser kaldes premutation, og mere end 200 gentagelser betragtes som en fuld mutation af FMR1-genet ifølge American College of Medical Genetics og Genomics. Den første komplette DNA -sekvens af gentagen ekspansion hos en person med fuld mutation blev genereret af forskere i 2012 ved hjælp af SMRT -sekventering . Dette er et eksempel på en Trinucleotide -gentagelsesforstyrrelse . Trinukleotid gentagen ekspansion er sandsynligvis en konsekvens af strengglidning enten under DNA -reparation eller DNA -replikation .
FMR1 er et chromatinbindende protein, der fungerer i DNA -skaderesponsen . FMR1 optager steder på meiotiske kromosomer og regulerer dynamikken i DNA -skaderesponsmaskineriet under spermatogenese .
Den FMR1 genet kan findes på den lange (q) arm af X-kromosomet ved position 27.3, fra basepar 146.699.054 til basepar 146.738.156
Relaterede forhold
Fragilt X syndrom
Næsten alle tilfælde af skrøbeligt X -syndrom skyldes ekspansion af CGG -trinucleotid -gentagelsen i FMR1 -genet. I disse tilfælde gentages CGG unormalt fra 200 til mere end 1.000 gange. Som følge heraf methyleres denne del af FMR1 -genet, hvilket dæmper genet (det slukkes og producerer ikke noget protein). Uden tilstrækkelig FMR1 kan der udvikles svære indlæringsvanskeligheder eller intellektuelle handicap sammen med fysiske abnormiteter, der ses ved skrøbelig X -syndrom.
Færre end 1% af alle tilfælde af skrøbeligt X -syndrom skyldes mutationer, der sletter en del af eller hele FMR1 -genet eller ændrer et basepar, hvilket fører til en ændring i en af aminosyrerne i genet. Disse mutationer forstyrrer den tredimensionelle form af FMRP eller forhindrer proteinet i at blive syntetiseret, hvilket fører til tegn og symptomer på skrøbeligt X-syndrom.
En CGG -sekvens i FMR1 -genet, der gentages mellem 55 og 200 gange, beskrives som en præmutation. Selvom de fleste individer med præmutationen er intellektuelt normale, har nogle af disse personer milde versioner af de fysiske træk, der ses ved skrøbelig X -syndrom (f.eks. Fremtrædende ører) og kan opleve psykiske problemer såsom angst eller depression.
Skør X-associeret tremor/ataksi syndrom
Premutationer er forbundet med en øget risiko for skrøbelig X-associeret tremor/ataksi syndrom (FXTAS). FXTAS er kendetegnet ved ataksi (tab af koordination), rysten , hukommelsestab , tab af fornemmelse i underekstremiteterne ( perifer neuropati ) og mentale og adfærdsmæssige ændringer. Lidelsen udvikler sig normalt sent i livet.
For tidlig ældning af æggestokkene
FMR1 -genet spiller en meget vigtig rolle i ovariefunktionen, uafhængigt af kognitive/neurologiske virkninger. Mindre udvidelser af CGG -gentagelser, der ikke forårsager skrøbeligt X -syndrom, er forbundet med en øget risiko for tidlig ældning af æggestokkene , også kaldet okkult primær ovarieinsufficiens, en tilstand, hvor kvinder for tidligt nedbryder deres ovariefunktion.
Polycystisk ovariesyndrom
En meget specifik subgenotype af FMR1 har vist sig at være forbundet med polycystisk ovariesyndrom (PCOS). Genekspressionen, kaldet heterozygotisk-normal/lav, kan forårsage PCOS-lignende overdreven follikelaktivitet og hyperaktiv ovariefunktion, når kvinder er yngre.
Interaktioner
FMR1 har vist sig at interagere med:
Referencer
Yderligere læsning
- Bassell GJ, Warren ST (oktober 2008). "Fragilt X -syndrom: tab af lokal mRNA -regulering ændrer synaptisk udvikling og funktion" . Neuron . 60 (2): 201–14. doi : 10.1016/j.neuron.2008.10.004 . PMC 3691995 . PMID 18957214 .
- Hagerman PJ, Hagerman RJ (maj 2004). "Den skrøbelige-X premutation: et modningsperspektiv" . American Journal of Human Genetics . 74 (5): 805–16. doi : 10.1086/386296 . PMC 1181976 . PMID 15052536 .
- Hagerman RJ, Leavitt BR, Farzin F, Jacquemont S, Greco CM, Brunberg JA, Tassone F, Hessl D, Harris SW, Zhang L, Jardini T, Gane LW, Ferranti J, Ruiz L, Leehey MA, Grigsby J, Hagerman PJ (Maj 2004). "Fragil-X-associeret tremor/ataksi syndrom (FXTAS) hos kvinder med FMR1 premutation" . American Journal of Human Genetics . 74 (5): 1051–6. doi : 10.1086/420700 . PMC 1181968 . PMID 15065016 .
- Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey MA, Hall DA, Levine RA, Brunberg JA, Zhang L, Jardini T, Gane LW, Harris SW, Herman K, Grigsby J, Greco CM, Berry-Kravis E, Tassone F, Hagerman PJ ( Januar 2004). "Penetrering af den skrøbelige X-associerede tremor/ataksi syndrom i en premutationsbærerpopulation" . JAMA . 291 (4): 460–9. doi : 10.1001/jama.291.4.460 . PMID 14747503 .
- Jin P, Alisch RS, Warren ST (november 2004). "RNA og mikroRNA'er i skrøbelig X mental retardering". Naturcellebiologi . 6 (11): 1048–53. doi : 10.1038/ncb1104-1048 . PMID 15516998 . S2CID 7315938 .
- Jin P, Warren ST (marts 2003). "Ny indsigt i skrøbeligt X -syndrom: fra molekyler til neurobehaviors". Tendenser inden for biokemiske videnskaber . 28 (3): 152–8. CiteSeerX 10.1.1.532.4162 . doi : 10.1016/S0968-0004 (03) 00033-1 . PMID 12633995 .
- O'Donnell WT, Warren ST (2002). "Et årti med molekylære undersøgelser af skrøbeligt X -syndrom". Årlig gennemgang af neurovidenskab . 25 : 315–38. doi : 10.1146/annurev.neuro.25.112701.142909 . PMID 12052912 .
- Oostra BA, Chiurazzi P (december 2001). "Det skrøbelige X -gen og dets funktion". Klinisk genetik . 60 (6): 399–408. doi : 10.1034/j.1399-0004.2001.600601.x . PMID 11846731 . S2CID 40128119 .
- Oostra BA, Willemsen R (oktober 2003). "En skrøbelig balance: FMR1 -ekspressionsniveauer" . Menneskelig molekylær genetik . 12 Spec. 2 (90002): R249–57. doi : 10.1093/hmg/ddg298 . PMID 12952862 .
- Nicola NA, Metcalf D (oktober 1991). "Underenhedens promiskuitet blandt hæmopoietiske vækstfaktorreceptorer". Celle . 67 (1): 1–4. doi : 10.1016/0092-8674 (91) 90564-F . PMID 1913811 . S2CID 12696714 .
- Sielska D, Milewski M, Bal J (2003). "[Molekylær patogenese af skrøbeligt X -syndrom]". Medycyna Wieku Rozwojowego . 6 (4): 295–308. PMID 12810982 .
- Bagni C, Greenough WT (maj 2005). "Fra mRNP -handel til dysmorphogenese i rygsøjlen: rødderne til skrøbeligt X -syndrom" . Naturanmeldelser. Neurovidenskab . 6 (5): 376–87. doi : 10.1038/nrn1667 . PMID 15861180 . S2CID 17374547 .
- Huber KM (april 2006). "Den skrøbelige X-cerebellum-forbindelse". Tendenser inden for neurovidenskab . 29 (4): 183–5. doi : 10.1016/j.tins.2006.02.001 . PMID 16500716 . S2CID 8674692 .
- Loesch DZ, Bui QM, Dissanayake C, Clifford S, Gould E, Bulhak-Paterson D, Tassone F, Taylor AK, Hessl D, Hagerman R, Huggins RM (2007). "Molekylære og kognitive forudsigere af kontinuum af autistisk adfærd i skrøbelige X" . Neurovidenskab og bioadfærdsmæssige anmeldelser . 31 (3): 315–26. doi : 10.1016/j.neubiorev.2006.09.007 . PMC 2145511 . PMID 17097142 .