Metabotropisk glutamatreceptor - Metabotropic glutamate receptor

fluorescerende mikrografer af celler, der udtrykker mGluR1 mærket med grønt fluorescerende protein
Glutaminsyre

De metabotrope glutamatreceptorer , eller mGluR'er , er en type glutamatreceptor, der er aktive gennem en indirekte metabotrop proces. De er medlemmer af gruppe C-familien af G-proteinkoblede receptorer eller GPCR'er. Som alle glutamat -receptorer , mGluR'er binder med glutamat , en aminosyre , der fungerer som en excitatorisk neurotransmitter .

Funktion og struktur

MGluR'erne udfører en række funktioner i det centrale og perifere nervesystem: De er for eksempel involveret i læring , hukommelse , angst og opfattelsen af smerte . De findes i præ- og postsynaptiske neuroner i synapser i hippocampus , lillehjernen og hjernebarken samt andre dele af hjernen og i perifere væv.

Ligesom andre metabotrope receptorer har mGluR'er syv transmembrane domæner, der spænder over cellemembranen. I modsætning til ionotrope receptorer er metabotrope glutamatreceptorer ikke ionkanaler . I stedet aktiverer de biokemiske kaskader , hvilket fører til modifikation af andre proteiner, såsom ionkanaler . Dette kan føre til ændringer i synapses ophidselse , for eksempel ved presynaptisk hæmning af neurotransmission eller modulering og endda induktion af postsynaptiske reaktioner.

En dimer organisation af mGluR'er er påkrævet for signalering induceret af agonister .

Klassifikation

Otte forskellige typer mGluR'er, mærket mGluR 1 til mGluR 8 ( GRM1 til GRM8 ), er opdelt i grupper I, II og III. Receptortyper grupperes baseret på receptorstruktur og fysiologisk aktivitet. MGluR'erne er yderligere opdelt i undertyper, såsom mGluR 7a og mGluR 7b .

Oversigt

Oversigt over glutamatreceptorer
Familie Receptorer Gene Mekanisme Fungere Agonister og aktivatorer Antagonister Synapse -websted
Gruppe I mGluR 1 GRM1 G q , ↑ Na + , ↑ K + , ↓ glutamat hovedsageligt efter synaptisk
mGluR 5 GRM5 G q , ↑ Na + , ↑ K + , ↓ glutamat
Gruppe II mGluR 2 GRM2 G i /G 0 hovedsageligt præ synaptisk
mGluR 3 GRM3 G i /G 0
Gruppe III mGluR 4 GRM4 G i /G 0 hovedsageligt præ synaptisk
mGluR 6 GRM6 G i /G 0
mGluR 7 GRM7 G i /G 0
mGluR 8 GRM8 G i /G 0

Gruppe I

Quisqualsyre

De mGluR'er i gruppe I, og mGluR 1 og mGluR 5 , stimuleres stærkest ved den excitatoriske aminosyre- analog L-quisqualinsyre . Stimulere receptorerne forårsager de associerede enzym phospholipase C for at hydrolysere phosphoinositid phospholipider i cellens plasmamembran . Dette fører til dannelsen af inositol 1,4,5-trisphosphat (IP3) og diacylglycerol . På grund af sin hydrofile karakter kan IP3 rejse til det endoplasmatiske nethinde , hvor det via fiksering på sin receptor inducerer åbning af calciumkanaler på denne måde de cytosoliske calciumkoncentrationer. Den lipofile diacylglycerol forbliver i membranen, der virker som en cofaktor for aktivering af proteinkinase C .

Disse receptorer er også forbundet med Na + og K + kanaler . Deres handling kan være excitatorisk, øge konduktans og få mere glutamat til at blive frigivet fra den presynaptiske celle, men de øger også hæmmende postsynaptiske potentialer eller IPSP'er. De kan også hæmme frigivelse af glutamat og kan modulere spændingsafhængige calciumkanaler .

Gruppe I mGluR'er, men ikke andre grupper, aktiveres af 3,5-dihydroxyphenylglycin (DHPG), en kendsgerning, der er nyttig for eksperimenter, fordi den giver dem mulighed for at isolere og identificere dem.

Gruppe II og gruppe III

Receptorerne i gruppe II, herunder mGluRs 2 og 3, og gruppe III, herunder mGluRs 4, 6, 7 og 8, (med nogle undtagelser) forhindrer dannelsen af cyklisk adenosinmonophosphat eller cAMP ved at aktivere et G -protein, der hæmmer enzymet adenylylcyclase , som danner cAMP fra ATP . Disse receptorer er involveret i presynaptisk hæmning og ser ikke ud til at påvirke det postsynaptiske membranpotentiale af sig selv. Receptorer i gruppe II og III reducerer aktiviteten af postsynaptiske potentialer, både excitatoriske og hæmmende, i cortex.

Kemikalierne 2- (2,3-dicarboxycyclopropyl) glycin (DCG-IV) og eglumegad aktiverer kun gruppe II mGluR'er, mens 2-amino-4-phosphonobutyrat (L-AP4) kun aktiverer gruppe III mGluR'er. Flere subtype-selektive positive allosteriske modulatorer, der kun aktiverer mGlu2-undertypen, såsom Biphenylindanon A , er også nu blevet udviklet.

LY-341,495 og MGS-0039 er lægemidler, der fungerer som en selektiv antagonist, der blokerer begge metabotrope glutamatreceptorer i gruppe II, mGluR 2 og mGluR 3 . RO4491533 fungerer som en negativ allosterisk modulator af mGluR 2 og mGluR 3 .

Lokalisering

Forskellige typer mGluR'er fordeles forskelligt i celler. For eksempel fandt en undersøgelse ud af, at gruppe I mGluR'er hovedsagelig er placeret på postsynaptiske dele af celler, mens gruppe II og III for det meste er placeret på presynaptiske elementer, selvom de er fundet på både præ- og postsynaptiske membraner.

Desuden findes forskellige mGluR -undertyper overvejende i forskellige dele af kroppen. For eksempel er mGluR 4 kun placeret i hjernen på steder som thalamus , hypothalamus og caudatkerne . Alle mGluR'er undtagen mGluR 6 menes at eksistere i hippocampus og entorhinal cortex .

Roller

Det menes, at mGluR'er spiller en rolle i en række forskellige funktioner.

Modulation af andre receptorer

Metabotrope glutamatreceptorer vides at fungere som modulatorer af (påvirker aktiviteten af) andre receptorer. For eksempel vides gruppe I mGluR'er at øge aktiviteten af N -methyl -D -aspartatreceptorer (NMDAR'er), en type ionkanalkoblede receptorer, der er centrale i en neurotoksisk proces kaldet excitotoksicitet . Proteiner kaldet PDZ -proteiner forankrer ofte mGluR'er nær nok til NMDAR'er til at modulere deres aktivitet.

Det er blevet foreslået, at mGluR'er kan fungere som regulatorer af neurons sårbarhed over for excitotoksicitet (en dødelig neurokemisk proces, der involverer glutamatreceptoroveraktivering) gennem deres modulering af NMDAR'er, receptoren, der er mest involveret i denne proces. For store mængder N -methyl -D -aspartat (NMDA), den selektive specifikke agonist for NMDAR'er, har vist sig at forårsage mere skade på neuroner i nærvær af gruppe I mGluR -agonister. På den anden side reducerer agonister fra gruppe II og III mGluR'er NMDAR -aktivitet.

Gruppe II og III mGluR'er har en tendens til at beskytte neuroner mod excitotoksicitet, muligvis ved at reducere aktiviteten af ​​NMDAR'er.

Metabotrope glutamatreceptorer menes også at påvirke dopaminerge og adrenerge neurotransmission.

Rolle i plasticitet

Ligesom andre glutamatreceptorer har mGluR'er vist sig at være involveret i synaptisk plasticitet og i neurotoksicitet og neurobeskyttelse.

De deltager i langsigtet potentiering og langvarig depression , og de fjernes fra den synaptiske membran som reaktion på agonistbinding .

Roller i sygdom

Da metabotrope glutamatreceptorer er involveret i en række funktioner, kan abnormiteter i deres udtryk bidrage til sygdom. For eksempel har undersøgelser med mutante mus antydet, at mutationer i ekspression af mGluR 1 kan være involveret i udviklingen af ​​visse former for kræft. Desuden kan manipulering af mGluR'er være nyttig til behandling af nogle tilstande. For eksempel antydede klinisk forsøg, at en mGlu 2/3 agonist, LY354740, var effektiv til behandling af generaliseret angstlidelse . Nogle forskere har også foreslået, at aktivering af mGluR 4 kan bruges som behandling af Parkinsons sygdom . Senest har gruppe I mGluR'er været impliceret i patogenesen af Fragile X , en type autisme , og en række undersøgelser tester i øjeblikket det terapeutiske potentiale for lægemidler, der modificerer disse receptorer. Der er også stigende tegn på, at metabotrope glutamatreceptoragonister i gruppe II kan spille en rolle i behandlingen af ​​skizofreni. Skizofreni er forbundet med underskud i kortikale hæmmende interneuroner, der frigiver GABA og synaptiske abnormiteter forbundet med underskud i NMDA -receptorfunktion. Disse hæmmende underskud kan forringe kortikal funktion via kortikal inhibering og asynkroni. Lægemidlet LY354740 (også kendt som Eglumegad , en mGlu 2 / 3 -agonist ) viste sig at dæmpe fysiologiske og kognitive abnormiteter i dyre- og menneskelige undersøgelser af NMDA -receptorantagonister og serotonerge hallucinogenvirkninger, hvilket understøtter de efterfølgende kliniske tegn på effekt for en mGluR 2 / 3 agonist i behandlingen af ​​skizofreni. Det samme lægemiddel har vist sig at interferere i hypothalamus -hypofyse -binyreaksen , med kronisk oral administration af dette lægemiddel, der fører til markant reducerede baseline -cortisolniveauer i motorhjelmsmakak ( Macaca radiata ); akut infusion af LY354740 resulterede i en markant formindskelse af yohimbin -induceret stressrespons hos disse dyr. LY354740 er også blevet vist at virke på metabotropisk glutamatreceptorfunktion 3 (GRM3) af humane adrenocorticale celler , nedregulere aldosteronsyntase , CYP11B1 , og produktionen af adrenale steroider (dvs. aldosteron og cortisol ).

Historie

Den første demonstration af, at glutamat kunne fremkalde dannelsen af ​​molekyler, der tilhører et større andet messenger -system, var i 1985, da det blev vist, at det kunne stimulere dannelsen af inositolfosfater . Dette fund gav i 1987 mulighed for at give en forklaring på oscillerende ioniske glutamatresponser og give yderligere bevis for eksistensen af ​​metabotrope glutamatreceptorer. I 1991 blev den første metabotrope glutamatreceptor af den syv transmembrane domænefamilie klonet. Nyere rapporter om ionotrope glutamatreceptorer, der er i stand til at koble til metabotrope transduktionssystemer, tyder på, at metabotrope reaktioner af glutamat muligvis ikke er begrænset til syv metabotrope glutamatreceptorer på transmembrandomæne.

Referencer

Yderligere læsning

eksterne links