Hypogonadotrop hypogonadisme - Hypogonadotropic hypogonadism

Hypogonadotrop hypogonadisme
Andre navne Sekundær hypogonadisme

Hypogonadotrop hypogonadisme (HH) skyldes problemer med enten hypothalamus eller hypofysen, der påvirker den hypothalamus-hypofyse-gonadale akse (HPG-aksen). Hypothalamiske lidelser skyldes mangel på frigivelse af gonadotropisk frigivende hormon ( GnRH ), mens hypofyseforstyrrelser skyldes mangel på frigivelse af gonadotropiner fra den forreste hypofyse . GnRH er den centrale regulator for reproduktiv funktion og seksuel udvikling via HPG -aksen. GnRH frigives af GnRH -neuroner , som er hypothalamiske neuroendokrine celler , i det hypofysiske portalsystem, der virker på gonadotrofer i den forreste hypofyse. Frigivelsen af ​​gonadotropiner, LH og FSH , virker på gonaderne til udvikling og vedligeholdelse af korrekt voksen reproduktiv fysiologi. LH virker på Leydig -celler i mandlige testikler og theca -celler i hunnen. FSH virker på Sertoli -celler i hannen og follikulære celler hos hunnen. Kombineret medfører dette sekretion af gonadale kønssteroider og initiering af follikulogenese og spermatogenese . Produktionen af ​​kønssteroider danner en negativ feedback -loop, der virker på både den forreste hypofyse og hypothalamus, hvilket forårsager en pulserende sekretion af GnRH. GnRH -neuroner mangler kønssteroidreceptorer og mediatorer som kisspeptin stimulerer GnRH -neuroner til pulserende sekretion af GnRH.

Typer

Der er to undertyper af HH, medfødt HH (CHH) og erhvervet HH (AHH). CHH skyldes genetiske abnormiteter, der resulterer i ikke-funktionel GnRH-udskillelse af neuroner eller gonadotropisk celledysfunktion i den forreste hypofyse. CHH er opdelt i 2 undertyper afhængigt af tilstanden i olfaktorisk system, anosmisk HH ( Kallman syndrom ) og normosmisk HH. AHH er en erhvervet form for sygdommen, der ofte opstår efter kønsmodning og er ikke relateret til genetiske defekter.

Patogenese

CHH er en type HH, der skyldes den unormale migration af GnRH -neuroner under embryonisk udvikling. GnRH -neuroner stammer fra olfaktorisk placode og migrerer ind i centralnervesystemet (CNS) under embryonal udvikling. Embryonisk migration kan påvirkes af flere genmutationer, herunder men ikke begrænset til, KAL1 , fibroblastvækstfaktor ( FGF8 ), kønsbestemmende region Y-Box 10 ( SOX10 ), GNRHR , GNRH1 og KISS1R . Kallmann syndrom resulterer i tab af lugt (anosmi) og er forbundet med KAL1 mutationer. KAL1-genet koder for anosmin-1 , et ekstracellulært adhæsionsmolekyle, der spiller en rolle i GnRH neuronal migration og adhæsion. Muterede KAL1-gener fører til syg GnRH-neuronal migration såvel som olfaktorisk neuronforstyrrelse, der forårsager anosmi og ikke-funktionelle GnRH-frigivende neuroner. Mutationer af KAL1 er for det meste nukleotidindsættelse eller -deletion, der forårsager rammeskift i translationen af ​​anosmin-1, hvilket resulterer i et defekt protein. Inaktivering af mutationer i generne, der koder for GNRH1 eller dets receptor, vil resultere i svigt i HPG -aksen og give anledning til normosmisk CHH. Inaktivering af mutationer af KISS1 eller KISS1R forårsager normosmisk CHH hos mennesker Dette skyldes, at KISS1 er formidler for feedback -sløjfen i HPG -aksen, der tillader lave niveauer af kønssteroid at stimulere GnRH -sekretion fra hypothalamus.

CHH er en genetisk heterogen lidelse med tilfælde rapporteret som værende X-bundet, recessiv og autosomalt arvet. Forekomsten er anslået til at være 1/4000 til 1/10000 hos mænd og 2 til 5 gange mindre hyppige hos kvinder. Prævalensforskellen mellem mænd og kvinder er ukendt og vil sandsynligvis blive underrapporteret for kvinder.

Erhvervet hypogonadotrop hypogonadisme (AHH) er en postnatal begyndelse af en GnRH -frigivende lidelse og/eller hypofyse -gonadotrofcelleforstyrrelse. Der er mange årsager til AHH, hovedsagelig på grund af strukturelle eller funktionelle abnormiteter, der involverer HPG -aksen, såsom sarkoidose , lymfocytisk hypofysitis , hypofyse -adenomer , kraniopharyngiomer og andre CNS -tumorer. De fleste af disse patienter har flere hypofysehormonmangel. Hyperprolaktinæmi er den mest almindelige årsag til AHH. Det er en veletableret årsag til infertilitet hos både han- og hunpattedyr. Prolactin hæmmer GnRH -neuroner og hæmmer derfor den efterfølgende frigivelse af LH, FSH og kønssteroider. Mekanismen for prolaktininduceret inhibering af GnRH -frigivelse er dårligt forstået. Det er mistanke om, at prolactinreceptoren udtrykkes på en lille delmængde af GnRH -neuroner i mus og dermed har en direkte hæmmende virkning på GnRH -frigivelse. Der er tegn, der tyder på indirekte inhibering af GnRH-neuroner medieret af andre neurotransmittere, såsom dopamin , opioid , neuropeptid Y og γ-aminosmørsyre . Lægemiddelbrug af glukokortikoider og opioid analgetika i høje doser kan føre til inhibering af GnRH -syntese. Opioidreceptorer opholder sig i hypothalamus, og når de er bundet til opioider, reducerer de den normale pulserende sekretion af GnRH og resulterer derfor i HH. Kronisk behandling med sufrafysiologiske doser af glukokortikoider resulterer i et markant fald i testosteron uden en stigning i LH -niveauer, hvilket tyder på en central mekanisme for induceret HH.

Diagnose

Den kliniske præsentation af HH afhænger af tidspunktet for debut samt sværhedsgraden af ​​defekten. Diagnostiske tests til måling af GnRH -niveauer er vanskelige. Dette skyldes, at GnRH er begrænset i det hypofysiske portalsystem og har en kort halveringstid på 2-4 minutter. GnRH -niveauer kontrolleres således indirekte via LH- og FSH -niveauer, som vil være helt eller delvist fraværende i HH. Eksogent GnRH kan bruges som et diagnostisk værktøj. Hvis patienten har hypothalamisk GnRH -mangel, vil LH og FSH gradvist forekomme som reaktion på den eksogene GnRH, men i hypofyse tilfælde af HH vil der blive genereret et minimalt svar. Typisk diagnosticeres CHH i ungdomsårene på grund af manglende pubertetsudvikling, men det kan være muligt at diagnosticere hos mandlige nyfødte. Kliniske præsentationer af CHH involverer fravær af pubertet efter 18 år, dårligt udviklede sekundære seksuelle egenskaber eller infertilitet.

Hos mænd med CHH er serumniveauer af inhibin B typisk meget lave, da inhibin B er en markør for Sertoli -celletal. For kvinder afsløres CHH oftest ved primær amenoré . Brystudvikling er variabel, og kønsbehåring er muligvis ikke til stede. CHH kan diagnosticeres hos den nyfødte mand med kryptorchidisme (maldescended testikler) og en mikropenis som tegn på GnRH -mangel. Der er ingen klare tegn på CHH hos kvindelige nyfødte. Et andet klinisk tegn på CHH, nærmere bestemt Kallmann syndrom, er mangel på lugtesans på grund af den ændrede migration af GnRH -neuroner på olfaktorisk placode. Kallmann syndrom kan også vises via MR -billeddannelse med uregelmæssig morfologi eller aplasi af olfaktorisk pære og olfaktoriske sulci. Forreste hypofysefunktion skal være normal for alle andre akser i CHH, da det er en isoleret lidelse. Test af den forreste hypofysefunktion er nyttigt til at identificere, om HH skyldes hyperprolactinæmi.

Ledelse

Målet med HH -terapi er at fremkalde pubertetsudvikling, seksuel funktion, frugtbarhed, knoglesundhed og psykologisk velbefindende. Testosteronbehandling til mænd og østradiolterapi til kvinder bruges til at forbedre kønsudviklingen, udvikle sekundære seksuelle egenskaber, muliggøre vækst og lukning af den epifyserne plade , samt forbedring af den seksuelle funktion. Denne terapi genopretter ikke fertiliteten, da gonadotropiner er nødvendige for spermatogenese og folliculogenese. Hvis fertiliteten ønskes, er pulserende GnRH -behandling eller gonadotropin -behandling nødvendig.

Gonadotropin -terapi involverer brug af humant choriongonadotropin (hCG) og FSH. Hos hannen stimulerer hCG Leydig -celler til at producere testosteron, så plasma- og testikelniveauer stiger. Med de øgede niveauer af testosteron, bør seksuel aktivitet, libido og generelt velvære forbedres. Administration af FSH er påkrævet for at inducere spermatogenese ved at virke på Sertoli -celler. FSH er påkrævet for at opretholde produktionen af ​​et stort antal sædceller af god kvalitet. Gonadotropinbehandling hos HH -mænd er normalt i stand til at generere nok sædceller til, at fertiliteten kan forekomme, men antallet af sædceller er stadig lavere end normalt.

Hos hunnen er målet for gonadotropinbehandling at opnå ægløsning. Dette opnås med FSH -behandling efterfulgt af hCG eller LH for at udløse ægløsning. FSH vil stimulere granulosaceller til follikulær modning, mens LH vil virke på lutealceller til at producere steroider, der hjælper follikulær modning og forbereder endometrium til graviditet.

Ved hyperprolaktinæmi -forårsaget AHH bruges dopaminagonister til at forbedre GnRH -sekretion. Dopamin binder til D2 -receptorer på lactotrofer i den forreste hypofyse Dette resulterer i inhibering af udskillelse af prolactin, hvilket resulterer i mindre direkte og indirekte inhibering af GnRH -sekretion.

I op til 10-20% af tilfældene kan patienter udvise vedvarende fertilitet og steroidproduktion efter terapi, hvilket resulterer i hypogonadotropisk hypogonadisme-vending. Mekanismen for denne reversering er ukendt, men det menes at være en vis neuronal plasticitet i GnRH -frigivende celler.

Se også

Referencer

eksterne links

Klassifikation
Eksterne ressourcer