Ciliopati - Ciliopathy

Ciliopati
Eukaryot cilium
Specialitet	Medicinsk genetik

En ciliopathy er nogen genetisk lidelse , der påvirker cellulær cilia eller cilia forankringsorganer strukturer, de basale organer , eller ciliefunktionen. Primære cilia er vigtige for at styre udviklingsprocessen, så unormal ciliær funktion, mens et embryo udvikler sig, kan føre til et sæt misdannelser, der kan opstå uanset det særlige genetiske problem. Ligheden mellem de kliniske træk ved disse udviklingsforstyrrelser betyder, at de danner en genkendelig klynge af syndromer, der løst tilskrives unormal ciliær funktion og derfor kaldes ciliopatier. Uanset den faktiske genetiske årsag er det en samling af et sæt karakteristiske fysiologiske træk, der definerer, om et syndrom er en ciliopati.

Selvom ciliopatier normalt anses for at involvere proteiner, der lokaliserer sig til bevægelige og/eller immotile (primære) cilia eller centrosomer , er det muligt for ciliopatier at blive forbundet med uventede proteiner som XPNPEP3 , som lokaliserer sig til mitokondrier, men menes at påvirke ciliær funktion gennem proteolytisk spaltning af ciliære proteiner.

Betydelige fremskridt med at forstå vigtigheden af ​​cilia blev gjort i midten af ​​1990'erne. Den fysiologiske rolle, som denne organel spiller i de fleste væv, er imidlertid fortsat undvigende. Yderligere undersøgelser af, hvordan ciliær dysfunktion kan føre til sådanne alvorlige sygdomme og udviklingspatologier er stadig et emne for aktuel forskning.

tegn og symptomer

En lang række symptomer er potentielle kliniske træk ved ciliopati. De mest eksklusive tegn på en ciliopati i faldende eksklusivitet er:

• Dandy -Walker misdannelse ( cerebellar vermis hypoplasia , normalt med hydrocephalus )
• Agenese af corpus callosum
• Situs inversus
• Posterior encephalocele
• Polycystiske nyrer
• Postaksial polydactyly
• Lever sygdom
• Retinitis pigmentosa
• Intellektuel handicap

Et tilfælde med polycystisk ovariesyndrom , flere subkutane cyster, nedsat nyrefunktion, Caroli sygdom og levercirrhose på grund af ciliopati er blevet beskrevet.

Fænotyper, der undertiden er forbundet med ciliopatier, kan omfatte:

• Anencefali
• Vejrtrækningsabnormiteter
• Cerebellar vermis hypoplasi
• Diabetes
• Exencephaly
• Øjenbevægelser abnormiteter
• Hydrocephalus
• Hypoplasi af corpus callosum
• Hypotoni
• Infertilitet
• Kognitiv svækkelse/defekter
• Fedme
• Andet polydactly
• Respiratorisk dysfunktion
• Nyre cystisk sygdom
• Retinal degeneration
• Sensorineural døvhed
• Spina bifida

Patofysiologi

"I virkeligheden er [motil cilium] en nanomaskin sammensat af måske over 600 proteiner i molekylære komplekser, hvoraf mange også fungerer uafhængigt som nanomaskiner." Cilia "fungerer som mechano- eller kemosensorer og som et cellulært globalt positioneringssystem til at detektere ændringer i det omgivende miljø." For eksempel spiller ciliær signalering en rolle i initieringen af ​​cellulær udskiftning efter celleskade.

Ud over denne sensoriske rolle, der medierer specifikke signaler, spiller cilia "en sekretorisk rolle, hvor et opløseligt protein frigives for at have en effekt nedstrøms for væskestrømmen" i epitelceller, og kan naturligvis formidle væskestrøm direkte i tilfælde af motil cilia. Primære cilia i nethinden spiller en rolle i overførsel af næring til de ikke-vaskulariserede stang- og kegleceller fra de vaskulariserede celler flere mikrometer bag overfladen af ​​nethinden.

Signaltransduktionsveje involveret omfatter Hedgehog -signalvejen og Wnt -signalvejen .

Dysfunktionelle cilia kan føre til:

• Kemosensationsabnormiteter , typisk via cilieret epitelial cellulær dysfunktion.
• Defekt termosensation eller mekanosensation , ofte via cilieret epitelial cellulær dysfunktion.
• Cellulær motilitet dysfunktion
• Problemer med forskydning af ekstracellulær væske
• Parakrin signaltransduktion abnormiteter

Hos organismer med normal sundhed er cilia kritiske for:

• udvikling
• homøostase
• reproduktion

Genetik

"Ligesom forskellige gener kan bidrage til lignende sygdomme, kan de samme gener og familier af gener spille en rolle i en række forskellige sygdomme." For eksempel har patienter, der bærer mutationer i gener forbundet med begge sygdomme, for eksempel i unikke symptomer, der ikke ses i begge tilstand alene , i bare to af de sygdomme, der forårsages af funktionsdygtige cilia, Meckel – Gruber syndrom og Bardet -Biedl syndrom . Generne knyttet til de to forskellige tilstande "interagerer med hinanden under udvikling." Systembiologer bestræber sig på at definere funktionelle moduler, der indeholder flere gener, og derefter se på lidelser, hvis fænotyper passer ind i sådanne moduler.

En særlig fænotype kan overlappe "betragteligt med flere tilstande (ciliopatier), hvor primære cilia også er impliceret i patogenicitet . Et fremvoksende aspekt er det brede spektrum af ciliopati -genmutationer, der findes inden for forskellige sygdomme."

Liste over ciliopatier

"De fænotypiske parametre, der definerer en ciliopati, kan bruges til både at genkende cellulær basis for en række genetiske lidelser og til at lette diagnosen og behandlingen af ​​nogle sygdomme af ukendt" årsag.

Kendte ciliopatier

Sandsynligvis ciliopatier

Mulige ciliopatier

Historie

Selvom ikke-bevægelige eller primære cilia først blev beskrevet i 1898, blev de stort set ignoreret af biologer. Imidlertid fortsatte mikroskoperne med at dokumentere deres tilstedeværelse i cellerne i de fleste hvirveldyrsorganismer. Det primære cilium blev længe anset - med få undtagelser - for at være en stort set ubrugelig evolutionær rest, en vestigial organel . Nyere forskning har afsløret, at cilia er afgørende for mange af kroppens organer. Disse primære cilia spiller vigtige roller i kemosensation , mekanosensation og termosensation . Cilia kan således "ses som sensoriske cellulære antenner, der koordinerer et stort antal cellulære signalveje og undertiden kobler signaleringen til ciliær motilitet eller alternativt til celledeling og differentiering."

Nylige fremskridt inden for genetisk forskning i pattedyr har gjort det muligt at forstå et molekylært grundlag for en række dysfunktionelle mekanismer i både motile og primære cilia strukturer i cellen . En række kritiske udviklingsmæssige signalveje, der er afgørende for cellulær udvikling, er blevet opdaget. Disse findes hovedsageligt men ikke udelukkende i de ikke-motile eller primære cilia. En række almindelige observerbare egenskaber ved genetiske lidelser og sygdomme hos pattedyr er forårsaget af ciliær dysgenese og dysfunktion. Når de er identificeret, beskriver disse egenskaber således et sæt kendetegn ved en ciliopati.

Cilia er for nylig blevet impliceret i en lang række menneskelige genetiske sygdomme ved "opdagelsen af, at mange proteiner, der er involveret i pattedyrssygdomme, lokaliserer sig til basallegemerne og cilierne." For eksempel har cystisk nyresygdom , cilia-relaterede gener og proteiner på bare et enkelt område af menneskelig sygdomsfysiologi været identificeret til at have kausal virkning ved polycystisk nyresygdom , nefronophthisis , Senior – Løken syndrom type 5, orofaciodigital syndrom type 1 og Bardet –Biedl syndrom .

Referencer

eksterne links

• Ciliary Proteome -websiden på Johns Hopkins