DSCR1 - DSCR1
Downs syndrom kritisk region gen 1 , også kendt som DSCR1 , er et protein, der hos mennesker er kodet af DSCR1 genet .
RCAN1 er et gen, der hos mennesker koder for proteinet DSCR1.
Gen placering og organisation
DSCR1 hos mennesker er placeret ved den centromere grænse af DSCR og koder for en hæmmer af calcineurin/ NFAT (nuklear faktor aktiveret T -celler) signalering.
DSCR1 genomisk sekvens på i alt 45 kb indeholder 7 exoner og 6 introner , forskellige cDNA -analyser giver de første fire exoner alternative og koder for to isoformer på 197 aminosyrer og en isoformkode for 171 aminosyrer, der adskiller sig i deres N -terminal. Mens resten af de 168 rester er almindelige. Der er også en alternativ promotorregion med ca. 900 bp mellem exon 3 og 4, hvilket tyder på, at den fjerde isoform kan blive penetreret fra en anden promotor.
Fungere
Det protein , der kodes af dette gen samvirker med calcineurin A og inhiberer calcineurin-afhængige signalveje til genetisk transskription, eventuelt påvirker centralnervesystemet udvikling. Tre transkriptvarianter , der koder for tre forskellige isoformer, er fundet for dette gen. I endotheliale celler, VEGF stimulerer RCAN1.4 ekspression som regulerer genekspression, cellemigrering og rørformet morfogenese.
Struktur
DSCR1 Består af formodede funktionelle motiver og calcineurinbindingsdomæne. DSCR1 indeholder to prolinrige SH3-bindingsdomæner, normalt kaldet prolin-rige domæne (PRD), som definerer proteinfamilien. SH3-domæner eller PRD er meget vigtige for at tillade binding af proteinet til endocytose-relaterede proteiner såsom ITSN1 og amphiphysin 1 og 2.
Klinisk betydning
Dette gen er placeret i den minimale kandidatregion for Downs syndrom -fænotypen og er overudtrykt i hjernen hos Downs syndrom -fostre. Kronisk overekspression af dette gen kan føre til neurofibrillære sammenfiltringer, såsom dem, der er forbundet med Alzheimers sygdom .
Tilhørende sygdomme
Centralnervesystemet
Alle Downs syndrom (DS) patienter udvikler neuropatologiske ændringer, der er identiske med patogenesen ved Alzheimers sygdom (AD) i middelalderen, såsom neuritiske plaketter og neurontab. Derfor er DS -patienter perfekte modeller til at studere AD -patogenese. Kronisk DSCR1 -overekspression er relateret til DS og AD, mens dens mangel er rapporteret ved Huntingtons sygdom . DSCR1 udtrykkes overdrevent i det centrale nervesystem af embryoner, og proteinet er senere overudtrykt i hjernen hos DS -patienter. Neurotrofisk peptid PACAP (eller hypofyse-adenylat-cyclase-aktiverende peptid), der er ansvarlig for udvikling, differentiering og overlevelse, og forskellige dele af hukommelse og læring, målretter imidlertid mod RCAN1, et Down syndrom-relateret gen, ekspression af regulator for calcineurin 1, gennem aktivering af PKA-CREB-vejen, og dette er vigtigt for at forstå mekanismerne for neuraldifferentiering og sigte mod korrekt ekspression af RCAN1.
Kræft
Det antydes, at grunden til, at patienter med Downs syndrom er mindre tilbøjelige til visse kræftformer, skyldes dette genet's indvirkning på at reducere blodtilførslen til tumorceller. Det foreslås også ved epidemiologiske undersøgelser, at DS -patienter har større risiko for leukæmi , på den anden side har de en lavere risiko for kræft og andre angiogenese -relaterede sygdomme som diabetesretinopati og åreforkalkning , hvilket indikerer, at et eller flere trisomiske gener på kromosom 21 er ansvarlig for at beskytte DS -patienter mod kræft, og dette kræftforsvar kan være et resultat af angiogeneseundertrykkelse.
Interaktioner
DSCR1 har vist sig at interagere med Calcineurin .
Hydrogenperoxid (H2O2) øger overekspressionen af protein RCAN1. Antioxidanter og hæmmere af mitogenaktiverede proteinkinaser (MAPK) behandling blokerer imidlertid den øgede ekspression af RCAN1 med H2O2. Påviser, at det øgede udtryk er et resultat af generering af reaktive iltarter og aktivering af MAPK. Endvidere er phosphorylering vigtig for regulering af RCAN1 -proteinekspression. Fordi phosphorylering af RCAN1-ekspression ved H2O2 øger proteinets halveringstid.
Se også
Referencer
Yderligere læsning
- Harris CD, Ermak G, Davies KJ (november 2005). "Flere roller af DSCR1 (Adapt78 eller RCAN1) genet og dets proteinprodukt calcipressin 1 (eller RCAN1) ved sygdom". Cellular og Molecular Life Sciences . 62 (21): 2477–86. doi : 10.1007/s00018-005-5085-4 . PMID 16231093 . S2CID 7184948 .
- Keating DJ, Chen C, Pritchard MA (november 2006). "Alzheimers sygdom og endocytisk dysfunktion: spor fra Downs syndrom-relaterede proteiner, DSCR1 og ITSN1". Aldersforskningsanmeldelser . 5 (4): 388–401. doi : 10.1016/j.arr.2005.11.001 . PMID 16442855 . S2CID 12867672 .
- Fuentes JJ, Pritchard MA, Planas AM, Bosch A, Ferrer I, Estivill X (oktober 1995). "Et nyt humant gen fra Downs syndrom-kritiske region koder for et prolin-rigt protein, der meget udtrykkes i føtal hjerne og hjerte". Menneskelig molekylær genetik . 4 (10): 1935–44. doi : 10.1093/hmg/4.10.1935 . PMID 8595418 .
- Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W, Gibbs RA (april 1996). "En" dobbelt adapter "metode til forbedret haglgeværbibliotekskonstruktion". Analytisk biokemi . 236 (1): 107–13. doi : 10.1006/abio.1996.0138 . PMID 8619474 .
- Yu W, Andersson B, Worley KC, Muzny DM, Ding Y, Liu W, et al. (April 1997). "Storskala sammenkædnings-cDNA-sekventering" . Genomforskning . 7 (4): 353–8. doi : 10.1101/gr.7.4.353 . PMC 139146 . PMID 9110174 .
- Fuentes JJ, Pritchard MA, Estivill X (september 1997). "Genomisk organisation, alternativ splejsning og ekspressionsmønstre for DSCR1 (Downs syndrom kandidatområde 1) -genet". Genomik . 44 (3): 358–61. doi : 10.1006/geno.1997.4866 . PMID 9325060 .
- Rothermel B, Vega RB, Yang J, Wu H, Bassel-Duby R, Williams RS (marts 2000). "Et protein, der er kodet inden for det kritiske område i Downs syndrom, er beriget med stribede muskler og hæmmer calcineurinsignalering" . Journal of Biological Chemistry . 275 (12): 8719–25. doi : 10.1074/jbc.275.12.8719 . PMID 10722714 .
- Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (juli 2000). "DSCR1, overudtrykt i Downs syndrom, er en hæmmer af calcineurin-medierede signalveje" . Menneskelig molekylær genetik . 9 (11): 1681–90. doi : 10.1093/hmg/9.11.1681 . PMID 10861295 .
- Ermak G, Morgan TE, Davies KJ (oktober 2001). "Kronisk overekspression af calcineurinhæmmende gen DSCR1 (Adapt78) er forbundet med Alzheimers sygdom" . Journal of Biological Chemistry . 276 (42): 38787–94. doi : 10.1074/jbc.M102829200 . PMID 11483593 .
- Vega RB, Yang J, Rothermel BA, Bassel-Duby R, Williams RS (august 2002). "Flere domæner af MCIP1 bidrager til inhibering af calcineurinaktivitet" . Journal of Biological Chemistry . 277 (33): 30401–7. doi : 10.1074/jbc.M200123200 . PMID 12063245 .
- Genescà L, Aubareda A, Fuentes JJ, Estivill X, De La Luna S, Pérez-Riba M (september 2003). "Fosforylering af calcipressin 1 øger dets evne til at hæmme calcineurin og reducerer calcipressins halveringstid" . Den biokemiske journal . 374 (Pt 2): 567–75. doi : 10.1042/BJ20030267 . PMC 1223619 . PMID 12809556 .
- Hesser BA, Liang XH, Camenisch G, Yang S, Lewin DA, Scheller R, et al. (Juli 2004). "Downs syndrom kritisk region protein 1 (DSCR1), et nyt VEGF -målgen, der regulerer ekspression af inflammatoriske markører på aktiverede endotelceller" . Blod . 104 (1): 149–58. doi : 10.1182/blood-2004-01-0273 . PMID 15016650 .
- Michtalik HJ, Narayan AV, Bhatt N, Lin HY, Mulligan MT, Zhang SL, Crawford DR (august 2004). "Flere oxidative stress-respons medlemmer af Adapt78-familien". Gratis radikal biologi og medicin . 37 (4): 454–62. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2004.05.014 . PMID 15256217 .
- Iizuka M, Abe M, Shiiba K, Sasaki I, Sato Y (2004). "Downs syndrom kandidatområde 1, et nedstrøms mål for VEGF, deltager i endotelcellemigration og angiogenese". Journal of Vascular Research . 41 (4): 334–44. doi : 10.1159/000079832 . PMID 15263820 . S2CID 36918295 .
- Yao YG, Duh EJ (august 2004). "VEGF inducerer selektivt Downs syndrom kritisk region 1 genekspression i endotelceller: en mekanisme til feedback -regulering af angiogenese?". Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation . 321 (3): 648–56. doi : 10.1016/j.bbrc.2004.06.176 . PMID 15358155 .
- Minami T, Horiuchi K, Miura M, Abid MR, Takabe W, Noguchi N, et al. (November 2004). "Vaskulær endotelvækstfaktor- og thrombininduceret termineringsfaktor, Downs syndrom kritisk region-1, dæmper endotelcelleproliferation og angiogenese" . Journal of Biological Chemistry . 279 (48): 50537–54. doi : 10.1074/jbc.M406454200 . PMID 15448146 .
- Baek KH, Zaslavsky A, Lynch RC, Britt C, Okada Y, Siarey RJ, et al. (Juni 2009). "Downs syndrom undertrykkelse af tumorvækst og rollen som calcineurinhæmmer DSCR1" . Natur . 459 (7250): 1126–30. Bibcode : 2009Natur.459.1126B . doi : 10.1038/nature08062 . PMC 2724004 . PMID 19458618 .