Ergoline - Ergoline

Ergoline
Ergoline Strukturformler V.1.svg
3D ergolin molekyle animation.gif
Kliniske data
ATC -kode
Identifikatorer
  • (6a R ) -4,6,6a, 7,8,9,10,10a-Octahydroindolo [4,3- fg ] quinolin
CAS -nummer
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEBI
CompTox Dashboard ( EPA )
Kemiske og fysiske data
Formel C 14 H 16 N 2
Molar masse 212,296  g · mol −1
3D -model ( JSmol )
  • [H] [C @@] 34Cc1c [nH] c2cccc (c12) [C @@] 3 ([H]) CCCN4
  • InChI = 1S/C14H16N2/c1-3-11-10-4-2-6-15-13 (10) 7-9-8-16-12 (5-1) 14 (9) 11/h1,3, 5,8,10,13,15-16H, 2,4,6-7H2/t10-, 13-/m1/s1 kontrollereY
  • Nøgle: RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N kontrollereY
  (verificere)

Ergolin er en kemisk forbindelse, hvis strukturelle skelet er indeholdt i en række alkaloider , benævnt ergolinderivater eller ergolinalkaloider. Ergolinalkaloider, den ene er ergin , blev oprindeligt karakteriseret ved ergot . Nogle af disse er impliceret i tilstanden ergotisme , som kan antage en krampagtig form eller en gangrenøs form. Alligevel har mange ergolinalkaloider vist sig at være klinisk nyttige. Den årlige verdensproduktion af ergotalkaloider er blevet anslået til 5.000–8.000 kg af alle ergopeptiner og 10.000–15.000 kg lyserginsyre , der primært anvendes til fremstilling af semisyntetiske derivater.

Andre, såsom lyserginsyre -diethylamid , bedre kendt som LSD, et fuldt syntetisk derivat og ergine , et naturligt derivat, der findes i Argyreia nervosa , Ipomoea tricolor og beslægtede arter, er kendte psykedeliske stoffer.

Naturlig forekomst

Ergolinalkaloider findes i lavere svampe og nogle arter af blomstrende planter : den mexicanske art Turbina corymbosa og Ipomoea tricolor af familien Convolvulaceae (morning glory), hvis frø blev identificeret som de psykedeliske plantemedicin kendt som "ololiuhqui" og "tlitliltzin ", henholdsvis. De vigtigste alkaloider i frøene er ergin og dets optiske isomer isoergin, med flere andre lyserginsyrederivater og claviner til stede i mindre mængder. Den hawaiianske art Argyreia nervosa omfatter lignende alkaloider. Det er muligt, men ikke bevist, at ergine eller isoergin er ansvarlige for de psykedeliske virkninger. Der kan også være svampeoprindelse af ergolinalkaloiderne i Convolvulaceae. Ligesom ergotalkaloiderne i nogle monokotplanter produceres ergolinalkaloiderne, der findes i planten Ipomoea asarifolia (Convolvulaceae) af en frøoverført endofytisk clavicipitøs svamp .

Historie

Ergoline alkaloider blev først isoleret fra meldrøje , en svamp, der inficerer rug og forårsager ergotisme eller St. Anthony ild. Rapporter om de toksiske virkninger på grund af ergolinalkaloider går tilbage til det 12. århundrede. Ergot har også en lang historie med medicinsk brug, hvilket førte til forsøg på at karakterisere dets aktivitet kemisk. De første rapporter om brugen stammer fra 1582, hvor præparater af ergot blev brugt i små doser af jordemødre for at fremkalde stærke livmoderkontraktioner. Den første brug af ergolinalkaloider i moderne medicin blev beskrevet i 1808 af John Stearns, en amerikansk læge, der havde rapporteret om livmoderens kontraktile handlinger ved et præparat af ergot som et middel mod "hurtigere fødsel".

Forsøg på at karakterisere aktiviteten af ​​ergolinalkaloider begyndte i 1907 med isolering af ergotoksin af G. Barger og FH Carrin. Imidlertid begyndte den industrielle produktion af ergotalkaloider først i 1918, hvor Arthur Stoll patenterede isoleringen af ergotamintartrat , som blev markedsført af Sandoz i 1921. Efter bestemmelsen af ​​den kemiske grundlæggende kemiske struktur af ergotalkaloiderne i 1930, en æra med intensiv efterforskning af syntetiske derivater begyndte, og industriel produktion af ergolinalkaloider eksploderede, hvor Sandoz fortsat var det førende selskab i deres produktion verden over, indtil 1950, da andre konkurrenter opstod. Virksomheden, der nu omdøbes til Novartis , bevarer dog stadig sit lederskab inden for produktet af ergotalkaloider. I 1943 rapporterede Arthur Stoll og Albert Hofmann den første totale syntese af et ergotalkaloid, ergometrin. Selvom syntesen ikke fandt nogen industriel anvendelse, var dette et stort spring fremad i branchen.

Anvendelser

Der findes en række klinisk nyttige ergolinderivater med henblik på vasokonstriktion , behandling af migræne og behandling af Parkinsons sygdom . Ergolinalkaloider fandt deres plads i farmakologi længe før moderne medicin, da præparater af ergot ofte blev brugt af jordemødre i det 12. århundrede til at stimulere fødslen. Efter Arthur Stolls isolering af ergometrin blev den terapeutiske anvendelse af ergolinderivater godt undersøgt.

Induktion af livmoderkontraktioner via forberedelse af ergot blev tilskrevet ergonovin , et ergolinderivat fundet i ergot, som er et kraftigt oxytocic . Ud fra dette blev methergin , et syntetisk derivat, belyst. Mens det bruges til at lette barnets fødsel, kan ergolinderivater passere i modermælk og bør ikke bruges under amning. De er livmoderentreprenører, der kan øge risikoen for abort under graviditeten.

Et andet eksempel på medicinsk relevante ergolinalkaloider er ergotamin , et alkaloid, der også findes i ergot. Det fungerer som en vasokonstriktor og er blevet rapporteret til at kontrollere migræne . Fra ergotamin, de anti-migræne medicin dihydroergotamin og methysergid blev udviklet af Albert Hofmann.

Ergolin -derivater, såsom hydergin , en blanding af dihydroergotoxin -mesylater eller ergolin -mesylater, er også blevet anvendt til behandling af demens. Brugen af ​​disse alkaloider til behandling af Parkinsons sygdom har også været fremtrædende. Lægemidler såsom bromocriptin virker som en dopaminreceptor -agonist , stimulerer nerver, der kontrollerer bevægelse. Nyere syntetiske ergolinderivater, der er blevet syntetiseret til behandling af Parkinsons sygdom, omfatter pergolid og lisurid , som også fungerer som dopaminagonister.

Et berømt ergolinderivat er det psykedeliske stof LSD , et helt syntetisk ergolinalkaloid, der blev opdaget af Albert Hofmann. LSD betragtes som et skema I -kontrolleret stof . Ergometrin og ergotamin er inkluderet som tidsplan I -forløbere i FN's konvention mod ulovlig trafik med narkotika og psykotrope stoffer .

Handlingsmekanisme

Mekanismen for ergolinalkaloider varierer for hvert derivat. Der kan foretages en række ændringer af ergolineskelettet for at producere medicinsk relevante derivater. Typer af potentielle ergolinbaserede lægemidler omfatter dopaminerge , antidopaminerge , serotonerge og antiserotonergiske midler . Ergolinalkaloider forstyrrer ofte flere receptorsteder, hvilket fører til negative bivirkninger og øger udfordringen med lægemiddeludvikling.

Dopaminerge/antidopaminerge

Ergoliner, såsom ergotoksin, er rapporteret at hæmme deciduoma -reaktionen, som vendes ved injektion af progesteron. Således blev det konkluderet, at ergotoksin og beslægtede ergoliner virker via hypothalamus og hypofysen for at hæmme udskillelsen af prolactin . Lægemidler såsom bromocriptin interagerer med dopaminerge receptorsteder som agonister med selektivitet for D 2 receptorer, hvilket gør dem effektive til behandling af Parkinsons sygdom. Mens den del af ergolinalkaloidstrukturen, der er ansvarlig for dopaminerge egenskaber, endnu ikke er identificeret, er der en eller anden grund til, at det skyldes pyroleethylamindelen, mens andre hævder, at det skyldes indoleethylamin -delstrukturen.

Antidopaminerge ergoliner har fundet anvendelse i antiemetika og til behandling af skizofreni . Disse stoffer er neuroleptisk og er enten en antagonist af dopamin ved den postsynaptiske niveau ved D 2 receptorsted eller en agonist af dopamin på den præsynaptiske niveau ved D 1 receptorstedet. Ergolinernes antagonist- eller agonistadfærd er substratafhængig, og blandet agonist/antagonistadfærd for ergolinderivater er blevet rapporteret.

Serotonerg/antiserotonerg

De primære udfordringer ved at udvikle serotnergiske/antiserotonergiske ergoliner tilskrives serotonin eller 5-HT, der virker på forskellige forskellige receptorsteder. Tilsvarende har ergolinalkaloider vist sig at udvise både 5-HT-agonist- og antagonistadfærd for flere receptorer, såsom metergolin , en 5-HT 1A- agonist/5-HT 2A- antagonist og mesulergin , en 5-HT 2A/2C- antagonist. Ergoliners selektivitet og affinitet for visse 5-HT-receptorer kan forbedres ved at indføre en omfangsrig gruppe på phenylringen i ergolineskelet, hvilket ville forhindre interaktion mellem ergolinderivater og receptorer. Denne metode er blevet brugt til at udvikle selektive 5-HT 1A og 5-HT 2A ergoliner i særdeleshed.

Ergolinderivater

Der er 3 hovedklasser af ergolinderivater, de vandopløselige amider af lyserginsyre , de vanduopløselige ergopeptiner (dvs. ergo- peptider ) og clavinegruppen .

Lyserginsyreamider

Hovedartikel: Lysergamider
  • Ergine (LSA, D -lyserginsyreamid, LAA, LA -111)
  • Ergonovine (ergobasine)
    • INN : ergometrin
    • IUPAC navn: (8beta (S))-9,10-didehydro-N- (2-hydroxy-1-methylethyl) -6-methyl-ergolin-8-carboxamid
    • CAS-nummer: 60-79-7
  • Methergine (ME-277)
    • INN: methylergometrin
    • IUPAC navn: (8beta (S))-9,10-didehydro-N- (1- (hydroxymethyl) propyl) -6-methyl-ergolin-8-carboxamid
    • CAS-nummer: 113-42-8
  • Methysergid (UML-491)
    • INN: methysergid
    • IUPAC navn: (8 beta ) -9,10-didehydro- N- (1- (hydroxymethyl) propyl) -1,6-dimethyl-ergolin-8-carboxamid
    • CAS-nummer: 361-37-5
  • LSD ( D -lyserginsyre diethylamid, LSD -25)
    • INN: lysergid
    • IUPAC-navn: (8beta) -9,10-didehydro-N, N-diethyl-6-methyl-ergolin-8-carboxamid
    • CAS-nummer: 50-37-3
  • LSH ( D -lyserginsyre α -hydroxyethylamid)
    • IUPAC-navn: 9,10-didehydro-N- (1-hydroxyethyl) -6-methylergolin-8-carboxamid
    • CAS-nummer: 3343-15-5

Forholdet mellem disse forbindelser er opsummeret i den følgende strukturformel og tabel over substitutioner.

Erstattet ergine (strukturformel)
Navn R 1 R 2 R 3
Ergine H H H
Ergonovine H CH (CH 3 ) CH 2 OH H
Methergine H CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 OH H
Methysergid CH 3 CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 OH H
LSD H CH 2 CH 3 CH 2 CH 3

Peptidalkaloider

Peptid meldrøje alkaloider eller ergopeptines (også kendt som ergopeptides ) er ergolinderivater, der indeholder en tri peptid struktur bundet til grundlæggende ergolin ring på samme sted som den amid gruppen af lysergsyre-derivater. Denne struktur består af prolin og to andre α-aminosyrer, der er forbundet i en usædvanlig cycloldannelse > NC (OH) <med carboxylcarbon af prolin, ved krydset mellem de to lactamringe . Nogle af de vigtige ergopeptiner er opsummeret nedenfor. Udover de følgende ergopeptiner er et almindeligt begreb ergotoxin , der refererer til en blanding af lige store mængder ergocristine , ergocornine og ergocryptine, sidstnævnte er en 2: 1 blanding af alfa - og beta -ergocryptin .

  • Ergotoxine gruppe ( valin som aminosyren bundet til ergolin del, ved R 2 nedenfor)
    • Ergocristine
    • Ergocornine
      • IUPAC-navn: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hydroxy-2 ', 5'-bis (1-methylethyl)-, (5'-alfa)-
      • CAS-nummer: 564-36-3
    • alfa - Ergocryptine
      • IUPAC navn: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hydroxy-2 '-(1-methylethyl) -5'-(2-methylpropyl)-, (5'alpha)-
      • CAS-nummer: 511-09-1
    • beta -Ergocryptine
      • IUPAC-navn: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hydroxy-2 '-(1-methylethyl) -5'-(1-methylpropyl)-, (5'alpha ( S ))-
      • CAS-nummer: 20315-46-2
  • Ergotamin gruppe ( alanin ved R 2 )
    • Ergotamin
      • IUPAC navn: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hydroxy-2'-methyl-5 '-(phenylmethyl)-, (5'-alfa)-
      • CAS-nummer: 113-15-5
    • Ergovalin
      • IUPAC navn: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hydroxy-2'-methyl-5 '-(1-methylethyl)-, (5'alpha)-
      • CAS-nummer: 2873-38-3
    • alfa - Ergosine
      • IUPAC-navn: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hydroxy-2'-methyl-5 '-(2-methylpropyl)-, (5'-alfa)-
      • CAS-nummer: 561-94-4
    • beta -ergosin
      • IUPAC navn: Ergotaman-3 ', 6', 18-trion, 12'-hydroxy-2'-methyl-5 '-(1-methylpropyl)-, (5'-alpha ( S ))-
      • CAS-nummer: 60192-59-8
Ergopeptider (strukturformel)
Navn R 1 R 2 R 3 Aminosyre ved R 2 Aminosyre ved R 3
Ergocristine CH (CH 3 ) 2 benzyl Valine Phenylalanin
Ergocornine CH (CH 3 ) 2 CH (CH 3 ) 2 Valine Valine
alfa - Ergocryptine CH (CH 3 ) 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 Valine Leucine
beta -Ergocryptine CH (CH 3 ) 2 CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ( S ) Valine Isoleucin
Ergotamin CH 3 benzyl Alanine Phenylalanin
Ergovalin CH 3 CH (CH 3 ) 2 Alanine Valine
alfa - Ergosine CH 3 CH 2 CH (CH 3 ) 2 Alanine Leucine
beta -ergosin CH 3 CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ( S ) Alanine Isoleucin
Bromocriptin ( semisyntetisk ) Br CH (CH 3 ) 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 Valine Leucine

Klaviner

En række ændringer af den grundlæggende ergolin ses i naturen, for eksempel agroclavin , elymoclavin , lysergol . Dem, der stammer fra dimethylergolin , betegnes som klaviner. Eksempler på clavines, indbefatter festuclavine , fumigaclavine A , fumigaclavine B og fumigaclavine C .

Andre

Nogle syntetiske ergolinderivater falder ikke let ind i nogen af ​​de ovennævnte grupper. Nogle eksempler er:

Se også

Referencer

eksterne links