Heterozygote fordel - Heterozygote advantage
En heterozygot -fordel beskriver det tilfælde, hvor den heterozygote genotype har en højere relativ egnethed end enten den homozygote dominante eller homozygote recessive genotype. Det specifikke tilfælde af heterozygote fordel på grund af et enkelt locus er kendt som overdominans . Overdominans er en tilstand inden for genetik, hvor heterozygotens fænotype ligger uden for fænotypiske områder for begge homozygote -forældre, og heterozygote individer har en højere kondition end homozygote individer.
Polymorfisme kan opretholdes ved selektion, der favoriserer heterozygoten, og denne mekanisme bruges til at forklare forekomsten af nogle former for genetisk variabilitet . Et almindeligt eksempel er det tilfælde, hvor heterozygoten formidler både fordele og ulemper, mens begge homozygoter formidler en ulempe. Et veletableret tilfælde med heterozygot-fordel er genet for det involverede i seglcelleanæmi .
Ofte er de formidlede fordele og ulemper ret komplicerede, fordi mere end et gen kan påvirke en given egenskab eller morf . Store gener har næsten altid flere effekter ( pleiotropisme ), som samtidigt kan overføre separate fordelagtige træk og ugunstige træk på den samme organisme. I dette tilfælde vil tilstanden af organismens miljø give selektion , med en nettoeffekt, der enten favoriserer eller virker i modsætning til genet, indtil en miljømæssigt bestemt ligevægt er nået.
Heterozygote -fordel er en væsentlig underliggende mekanisme for heterose eller "hybrid vigor", som er den forbedrede eller øgede funktion af enhver biologisk kvalitet i et hybrid afkom. Tidligere forskning, der sammenlignede mål for dominans, overdominans og epistase (for det meste i planter), fandt ud af, at de fleste tilfælde af heterozygotfordele skyldtes komplementering (eller dominans), maskering af skadelige recessive alleler af vildtype-alleler, som diskuteret i artiklerne Heterose og komplementering (genetik) , men der var også fund af overdominans, især i ris. Nyere forskning har imidlertid fastslået, at der også er et epigenetisk bidrag til heterozygote -fordel, primært som bestemt i planter, men også rapporteret hos mus.
I teorien
Når to populationer af enhver seksuel organisme adskilles og holdes isoleret fra hinanden, vil hyppigheden af skadelige mutationer i de to populationer variere over tid ved genetisk drift . Det er imidlertid meget usandsynligt, at de samme skadelige mutationer vil være almindelige i begge populationer efter en lang periode med adskillelse. Da funktionstabsmutationer har en tendens til at være recessive (da dominerende mutationer af denne type generelt forhindrer organismen i at reproducere og derved videregive genet til den næste generation), vil resultatet af enhver krydsning mellem de to populationer være fitere end forælderen.
Denne artikel omhandler det specifikke tilfælde af fitness -overdominans , hvor konditionens fitnessfordel skyldes, at det er heterozygot på et bestemt sted alene.
Eksperimentel bekræftelse
Tilfælde af heterozygot -fordel er blevet påvist i flere organismer, herunder mennesker. Den første eksperimentelle bekræftelse af heterozygote -fordel var med Drosophila melanogaster , en frugtflue, der har været en modelorganisme for genetisk forskning. I en klassisk undersøgelse af ibenholtmutationen demonstrerede Kalmus, hvordan polymorfisme kan vedvare i en befolkning gennem heterozygote -fordel.
Hvis svaghed var den eneste effekt af den mutante allel, så den kun havde ulemper, ville naturlig selektion luge denne version af genet ud, indtil den blev uddød fra befolkningen. Den samme mutation gav imidlertid også fordele, hvilket gav forbedret levedygtighed for heterozygote individer. Heterozygoten udtrykte ingen af ulemperne ved homozygoter, men opnåede alligevel forbedret levedygtighed. Homozygot -vildtypen var helt sund, men besad ikke den forbedrede levedygtighed af heterozygoten og var således en ulempe sammenlignet med heterozygoten ved overlevelse og reproduktion.
Denne mutation, som ved første øjekast syntes at være skadelig, gav heterozygoter en fordel nok til at gøre den gavnlig, så den forblev ved dynamisk ligevægt i genpuljen. Kalmus introducerede fluer med ibenholt-mutationen til en vildtypepopulation. Ebony -allelen vedvarede gennem mange generationer af fluer i undersøgelsen ved genotypefrekvenser, der varierede fra 8% til 30%. I forsøgspopulationer var den ibenholte allel mere udbredt og derfor fordelagtig, når fluer blev hævet ved lave, tørre temperaturer, men mindre i varme, fugtige miljøer.
I menneskelig genetik
Seglcelleanæmi
Seglcelleanæmi (SCA) er en genetisk lidelse forårsaget af tilstedeværelsen af to ufuldstændigt recessive alleler. Når en patients røde blodlegemer udsættes for iltfattige forhold, mister cellerne deres sunde runde form og bliver seglformede. Denne deformation af cellerne kan få dem til at sidde fast i kapillærer og fratage andre dele af kroppen tilstrækkelig ilt. Ubehandlet kan en person med SCA lide af smertefulde periodiske anfald, der ofte forårsager skade på indre organer , slagtilfælde eller anæmi . Typisk resulterer sygdommen i for tidlig død.
Fordi den genetiske lidelse er ufuldstændig recessiv, vil en person med kun en SCA -allel og en upåvirket allel have en "blandet" fænotype : Den syge vil ikke opleve sygdommens dårlige virkninger, men alligevel have en seglcelleegenskab , hvorved nogle af de røde blodlegemer undergår godartede virkninger af SCA, men ikke noget alvorligt nok til at være skadeligt. Dem, der er ramt af seglcelleegenskaber, er også kendt som bærere: Hvis to bærere får et barn, er der en 25% chance for, at deres barn får SCA, 50% chance for, at deres barn vil være bærer og 25% chance for, at barn vil hverken have SCA eller være transportør. Hvis tilstedeværelsen af SCA -allelen kun gav negative egenskaber, forventes dens allelfrekvens at falde generation efter generation, indtil dens tilstedeværelse blev fuldstændig elimineret ved selektion og tilfældigt.
Men overbevisende beviser indikerer, i områder med vedvarende malaria udbrud, personer med den heterozygote tilstand har en klar fordel (og dette er grunden til personer med heterozygote alleler er langt mere almindelig i disse områder). Dem med det godartede seglstræk har en modstand mod malariainfektion. Patogenet, der forårsager sygdommen, tilbringer en del af sin cyklus i de røde blodlegemer og udløser et unormalt fald i iltniveauet i cellen. I bærere er denne dråbe tilstrækkelig til at udløse den fulde seglcellereaktion, hvilket fører til, at inficerede celler hurtigt fjernes fra cirkulation og stærkt begrænser infektionens fremskridt. Disse personer har en stor modstandsdygtighed over for infektion og har en større chance for at overleve udbrud. Dem med to alleler til SCA kan dog overleve malaria, men vil typisk dø af deres genetiske sygdom, medmindre de har adgang til avanceret lægehjælp. De i den homozygote "normale" eller vildtype-sag vil have større chance for at videregive deres gener med succes, idet der ikke er nogen chance for, at deres afkom lider af SCA; alligevel er de mere modtagelige for at dø af malaria -infektion, før de har en chance for at videregive deres gener.
Denne resistens over for infektion er hovedårsagen til, at SCA -allelen og SCA -sygdommen stadig eksisterer. Det findes mest hyppigt i befolkninger, hvor malaria var og ofte stadig er et alvorligt problem. Cirka en ud af 10 afroamerikanere er transportør, da deres nylige herkomst stammer fra malaria-ramte regioner. Andre befolkninger i Afrika, Indien, Middelhavet og Mellemøsten har også højere allelfrekvenser. Efterhånden som effektiv malariabehandling i stigende grad bliver tilgængelig for malaria-ramte befolkninger, forventes allelfrekvensen for SCA at falde, så længe SCA-behandlinger ikke er tilgængelige eller kun delvist effektive. Hvis effektive sigdcelleanæmi-behandlinger bliver tilgængelige i samme grad, bør allelfrekvenser forblive på deres nuværende niveau i disse populationer. I denne sammenhæng refererer 'behandlingseffektivitet' til den reproduktive form, den giver, snarere end graden af lindring.
Cystisk fibrose
Cystisk fibrose (CF) er en autosomal recessiv arvelig monogen sygdom i lungerne , svedkirtlerne og fordøjelsessystemet . Lidelsen er forårsaget af funktionsfejl i CFTR -proteinet, som kontrollerer intermembran transport af chloridioner , hvilket er afgørende for at opretholde ligevægten af vand i kroppen. Det funktionsdygtige protein får viskøst slim til at dannes i lungerne og tarmkanalen. Før moderne tid ville børn født med CF kun have et forventet levetid på et par år, men moderne medicin har gjort det muligt for disse mennesker at leve ind i voksenalderen. Men selv hos disse individer forårsager CF typisk mandlig infertilitet . Det er den mest almindelige genetiske sygdom blandt mennesker af europæisk afstamning.
Tilstedeværelsen af en enkelt CF -mutation kan påvirke overlevelse af mennesker, der er ramt af sygdomme, der involverer tab af kropsvæske, typisk på grund af diarré. Den mest almindelige af disse sygdomme er kolera , som først begyndte at dræbe europæere i årtusinder, efter at CF -mutationsfrekvensen allerede var etableret i befolkningen. En anden sådan sygdom, som CF kan beskytte mod, er tyfus . Dem med kolera ville ofte dø af dehydrering på grund af tarmvandstab. En musemodel af CF blev brugt til at undersøge resistens over for kolera, og resultaterne blev offentliggjort i Science i 1994 (Gabriel, et al.). Heterozygote (bærer) musen havde mindre sekretorisk diarré end normale mus, der ikke var bærere. Således viste det sig for en tid, at resistens over for kolera forklarede den selektive fordel ved at være bærer for CF, og hvorfor bærerstaten var så hyppig.
Denne teori er blevet sat i tvivl. Hogenauer et al. har udfordret denne populære teori med et menneskeligt studie. Tidligere data var udelukkende baseret på museforsøg. Disse forfattere fandt, at heterozygot -tilstanden ikke kunne skelnes fra ikke -bærerstatus.
En anden teori om forekomsten af CF -mutationen er, at den giver resistens over for tuberkulose . Tuberkulose var ansvarlig for 20% af alle europæiske dødsfald mellem 1600 og 1900, så selv delvis beskyttelse mod sygdommen kunne tegne sig for den aktuelle genfrekvens.
Den seneste hypotese, der blev offentliggjort i Journal of Theoretical Biology, foreslog, at en enkelt CF -mutation gav respiratorisk fordel for tidlige europæere, der migrerede nordpå i det støvede ødemark, der blev efterladt af The Last Glacial Maximum .
Fra 2016 er det selektive pres for den høje genforekomst af CF -mutationer stadig usikkert og kan skyldes en upartisk genetisk drift snarere end en selektiv fordel. Cirka en ud af 25 personer af europæisk afstamning er bærer af sygdommen, og en ud af 2500 til 3000 børn født er ramt af cystisk fibrose.
Triosephosphat isomerase
Triosephosphat isomerase (TPI) er et centralt enzym for glykolyse , hovedvejen for celler til at opnå energi ved at metabolisere sukkerarter . Hos mennesker er visse mutationer inden for dette enzym , som påvirker dimeriseringen af dette protein, årsag til en sjælden sygdom, triosephosphat isomerase mangel . Andre mutationer, som inaktiverer enzymet (= nullalleler ) er dødelige, når de arves homozygot (to defekte kopier af TPI -genet), men har ingen tydelig effekt i heterozygoter (en defekt og en normal kopi). Frekvensen af heterozygote nullalleler er imidlertid meget højere end forventet, hvilket indikerer en heterozygot fordel for TPI -nullalleler. Årsagen er ukendt; nye videnskabelige resultater tyder imidlertid på, at celler med reduceret TPI -aktivitet er mere modstandsdygtige over for oxidativ stress . PlosOne, december 2006
Resistens mod hepatitis C -virusinfektion
Der er tegn på, at genetisk heterozygositet hos mennesker giver øget resistens over for visse virusinfektioner. Der er en signifikant lavere andel af HLA-DRB1 heterozygositet blandt HCV-inficerede tilfælde end ikke-inficerede tilfælde. Forskellene var mere udtalte med alleler repræsenteret som funktionelle supertyper (P = 1,05 × 10 −6 ) end dem repræsenteret som lavopløselige genotyper (P = 1,99 × 10 −3 ). Disse fund udgør bevis for, at heterozygositet giver en fordel blandt bærere af forskellige supertype HLA-DRB1-alleler mod progression af HCV-infektion til slutstadiet leversygdom i en storstilet, langsigtet undersøgelsespopulation.
MHC heterozygositet og præferencer for menneskelig duft
Flere undersøgelser har vist, i dobbeltblinde eksperimenter, at hunner foretrækker duften af mænd, der er heterozygote på alle tre MHC- loci. Begrundelserne for disse fund er spekulative; det er imidlertid blevet argumenteret for, at heterozygositet ved MHC -loci resulterer i flere alleler til at bekæmpe en bredere række sygdomme, muligvis øge overlevelsesraten mod et bredere spektrum af infektionssygdomme. Sidstnævnte påstand er blevet testet i et forsøg, der viste, at avlsmus for at udvise MHC-heterozygositet forbedrede deres helbred og overlevelsesrate mod infektioner med flere stammer.
BAFF og autoimmun sygdom
B-celleaktiverende faktor (BAFF) er et cytokin, der kodes af TNFSF13B-genet. En variant af genet, der indeholder en deletion (GCTGT—> A), gør et kortere mRNA-transkript, der undgår nedbrydning af mikroRNA , hvilket øger ekspressionen af BAFF, hvilket følgelig opregulerer det humorale immunrespons. Denne variant er forbundet med systemisk lupus erythematosus og multipel sklerose , men heterozygotbærere af varianten har nedsat modtagelighed for malariainfektion.