Musemodeller af Downs syndrom - Mouse models of Down syndrome
Musemodeller er ofte blevet brugt til at studere Downs syndrom på grund af den tætte lighed i genomer hos mus og mennesker og forekomsten af musbrug i laboratorieforskning.
Baggrund
Trisomi 21, en ekstra kopi af det 21. kromosom , er ansvarlig for at forårsage Downs syndrom, og musen kromosom 16 ligner det humane kromosom 21. I 1979, trisomi af musen kromosom 16 (TS16) oprindeligt viste potentiale til at blive en model organisme til menneskeligt Downs syndrom. Imidlertid overlever Ts16 -embryoner sjældent før fødslen, hvilket gør dem ude af stand til at tjene som model for adfærd og postnatal udvikling. Denne forskel i overlevelse mellem arter stammer fra tilstedeværelsen af gener på musekromosom 16, der ikke er til stede på humant kromosom 21, hvilket indfører yderligere gendoseringsubalancer . På grund af denne ulempe er der blevet brugt mere specifikke musemodeller.
Ts65Dn
Model
Ts65Dn -musemodellen blev først introduceret i 1993 og minder mere specifikt om menneskelig trisomi 21 end Ts16 -modellen. I Ts65Dn besidder celler en ekstra kopi af et segment af gener på kromosom 16 samt et segment af gener på kromosom 17. Fra denne model produceres forskellige Downs syndrom -fænotyper , herunder adfærdsmæssige abnormiteter og kognitive defekter.
DNA -skader
Ts65Dn mus muskel stamceller akkumulerer DNA-beskadigelse . Disse celler over-udtrykker også et histon- deubiquitinerende enzym , Usp16 , som regulerer DNA-beskadigelsesresponsen. Disse dysfunktioner i muskelstamceller kan forringe muskelregenerering og bidrage til Downs syndrom patologier.
T65Dn-mus har signifikant reduceret antallet af hæmatopoietiske stamceller (HSC'er) sammen med en stigning i HSC-produktionen af reaktive iltarter sammenlignet med euploide celler fra vildtype kuldkammerater. Spontane DNA dobbeltstrengede brud øges signifikant i HSC'er fra Ts65Dn-mus, og dette korrelerer med signifikant reduceret HSC-klonogen aktivitet sammenlignet med kontroller. HSC'er fra Ts65DN mus er også mindre dygtige til reparation af DNA dobbeltstrengede pauser end celler fra vildtype mus. Disse observationer tyder på, at en yderligere kopi af gener på kromosom 21 selektivt kan forringe HSC'ernes evne til at reparere dobbeltstrengede brud, og denne forringelse kan bidrage til Downs syndrom- associerede hæmatologiske abnormiteter og maligniteter.
Fund
Denne model blev undersøgt for at forstå det neurologiske grundlag for dets mentale svækkelse . Det blev fundet, at det udviste inhibering i dentate gyrus , og at GABA A -antagonister var i stand til at løse noget af denne svækkelse. Disse mus viste sig at opleve en forsinkelse i udviklingen, udviser usædvanlig adfærd, der ligner menneskelig retardering og til sidst støder på astrocytisk hypertrofi og andre former for neurodegeneration . De indeholdt også unormalt store neurale synapser og andre strukturelle ændringer.
Dp (16) 1Yu
Model
Dp (16) 1Yu -modellen (også omtalt som Dp (16) 1Yey) indeholder en delvis kopiering af musekromosom 16 (MMU16). I modsætning til Ts65Dn -modellen indeholder Dp (16) 1Yu en kopiering af kun de dele af kromosom 16, der er homologe med humant kromosom 21. Dette gør Dp (16) 1Yu -modellen til en mere genetisk præcis fremstilling af Downs syndrom. Denne model præsenterer en række symptomer, herunder en øget hastighed af hjertefejl og indlærings- og hukommelsesunderskud, der kan sammenlignes med symptomer set ved Downs syndrom. Disse mus viser også en øget forekomst af fødselsdefekter i bugspytkirtlen (se annulering bugspytkirtel ) og tarmmalrotation .
Fund
- Farmakoterapi til kognitiv svækkelse i en musemodel af Downs syndrom.
- Udviklingsmæssige abnormiteter og aldersrelateret neurodegeneration i en musemodel af Downs syndrom.
- Synaptiske strukturelle abnormiteter i Ts65Dn -musemodellen for downsyndrom.
Ts16Cje
Model
Ts16Cje -musemodellen for Downs syndrom blev udviklet ved University of California San Franciscco i 1997. Denne model har en delvis tredobling af MMU 16, der er mindre det tredoblede område i Ts65Dn -modellen. Ts1Cje -triplikation indeholder det, der er blevet identificeret som Down Syndrome Critical Region, en region involveret i alle former for DS. Ts1Cje -mus har tre kopier af den distale del af MMU16 fra generne Sod1 til Mx1 . Sod1 -genet har imidlertid ikke tre aktive kopier.
Fund
- Både hun- og hann Ts1Cje -mus er frugtbare.
- I modsætning til Ts65Dn-mus viser Ts1Cje-mus flere underskud i rumlig end ikke-rumlig indlæring.
- Ts1Cje -mus viser ikke den aldersrelaterede nedgang i BFCN -neuroner, der er typiske for Ts65Dn -mus.
- Ekspression af Jak-STAT-signalvejsgener er blevet karakteriseret under hele udviklingen i Ts1Cje-mus.