Muscimol - Muscimol
|
|
|
|
| Navne | |
|---|---|
|
IUPAC navn
5- (Aminomethyl) -1,2-oxazol-3 (2H) -on
|
|
| Identifikatorer | |
|
3D -model ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard |
100.018.574 
|
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Ejendomme | |
| C 4 H 6 N 2 O 2 | |
| Molar masse | 114,104 g · mol −1 |
| Smeltepunkt | 184 til 185 ° C (363 til 365 ° F; 457 til 458 K) |
| meget opløseligt | |
| Opløselighed i ethanol | let opløseligt |
| Opløselighed i methanol | meget opløseligt |
| Farmakologi | |
| Lovlig status | |
|
Medmindre andet er angivet, angives data for materialer i deres standardtilstand (ved 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
|
 kontrollere ( hvad er ?)
  |
|
| Infobox referencer | |
Muscimol (også kendt som agarin eller pantherine ) er en af de vigtigste psykoaktive bestanddele i Amanita muscaria og beslægtede svampearter. Muscimol er en potent, selektiv agonist for GABA A- receptorer og udviser sedativ-hypnotisk , depressiv og hallucinogen psykoaktivitet . Dette farveløse eller hvide faste stof er klassificeret som en isoxazol .
Muscimol gennemgik klinisk forsøg fase I for epilepsi, men forsøget blev afbrudt.
Biokemi
Muscimol er en af de psykoaktive forbindelser, der er ansvarlige for virkningerne af Amanita muscaria -forgiftning. Ibotensyre , en neurotoksisk sekundær metabolit af Amanita muscaria , fungerer som et prodrug til muscimol, når svampen indtages eller tørres, og omdannes til muscimol via decarboxylering .
Muscimol produceres i svampene Amanita muscaria (fly agaric) og Amanita pantherina sammen med muscarin (som er til stede i spormængder og ikke er aktiv), muscazon og ibotensyre . A. muscaria og A. pantherina skal spises med forsigtighed og tilberedes korrekt for at mindske virkningerne af kvalme. I A. muscaria indeholder laget lige under huden på hætten den højeste mængde muscimol og er derfor den mest psykoaktive portion.
Farmakologi
Muscimol er en potent GABA A -agonist , der aktiverer receptoren for hjernens vigtigste hæmmende neurotransmitter , GABA . Muscimol binder til det samme sted på GABA A -receptorkomplekset som GABA selv, i modsætning til andre GABAergiske lægemidler, såsom barbiturater og benzodiazepiner, som binder til separate reguleringssteder. GABA A -receptorer er vidt udbredt i hjernen, og når muscimol administreres, ændrer det neuronal aktivitet i flere regioner, herunder hjernebarken , hippocampus og lillehjernen . Selvom muscimol normalt betragtes som en selektiv GABA A -agonist med usædvanligt høj affinitet til GABA A -delta -receptorer, er den også en delvis agonist ved GABA A -rho -receptoren, og dens effektomfang skyldes derfor en kombineret virkning på flere end én GABA A -receptorsubtype.
Den psykoaktive dosis muscimol er omkring 10-15 mg for en normal person. A Guide to British Psilocybin Mushrooms af Richard Cooper udgivet i 1977 anbefaler en mindre dosis, 8,5 mg, og tyder på, at det er muligt for denne mængde at være til stede i så lidt som 1 g tørret A. muscaria, men dette er ikke i overensstemmelse med de fleste andre rapporter, der foreslår 5-10 g er nødvendige. En korrekt dosis kan være vanskelig at bestemme, fordi styrken varierer dramatisk fra den ene svamp til den næste.
Ved indtagelse metaboliseres en betydelig procentdel af muscimol og udskilles dermed i urinen, et fænomen, som praktiseres af den traditionelle entheogene brug af Amanita muscaria .
Hos patienter med Huntingtons sygdom og kronisk skizofreni har orale doser af muscimol vist sig at forårsage en stigning i både prolactin og væksthormon.
Under en test, der involverede kaniner forbundet til et EEG , præsenterede muscimol en tydeligt synkroniseret EEG -sporing. Dette adskiller sig væsentligt fra serotonerge psykedelika , hvormed hjernebølgemønstre generelt viser en desynkronisering. I højere doser (2 mg/kg via IV ) viser EEG karakteristiske pigge.
Effekter
Virkningerne af muscimol begynder 30-120 minutter efter indtagelse og varer i 5-10 timer. Disse omfatter eufori , drømmelignende ( klar ) sindstilstand, oplevelser uden for kroppen og synestesi . Negative virkninger omfatter mild til moderat kvalme , ubehag i maven, øget savlen og muskeltrækninger eller rysten. I store doser kan stærk dissociation eller delirium mærkes.
Mange af muscimol virkninger er i overensstemmelse med dets farmakologi som GABAA En receptor -agonist , der præsenterer mange depressivt eller beroligende - hypnotiske virkninger. Atypisk for effektprofilen for beroligende lægemidler generelt kan muscimol imidlertid, ligesom Z-lægemidler , forårsage hallucinogene ændringer i opfattelsen. Den hallucinogene virkning produceret af muscimol er nærmest sammenlignelig med de hallucinogene bivirkninger, der produceres af nogle andre GABAergiske lægemidler, såsom zolpidem .
Kemi
Struktur
Muscimol blev først isoleret fra Amanita pantherina af Onda i 1964 og menes at være en aminosyre eller et peptid . Strukturen blev derefter belyst af Takemoto, Eugster og Bowden. Muscimol er en halvstiv isoxazol, der indeholder både alkohol og aminomethylsubstituenter . Muscimol almindeligvis fremstillet som en tautomer , når den udsteder en amid -lignende konfiguration. Det er også almindeligt vist som en zwitterion .
Isolation
Muscimol kan ekstraheres fra kødet fra Amanita muscaria ved behandling med kogende vand, efterfulgt af hurtig afkøling og yderligere behandling med en basisk harpiks . Dette vaskes med vand og elueres med eddikesyre ved anvendelse af søjlekromatografi . Den Eluatet frysetørres, opløst i vand og ledt ned gennem en kolonne af cellulosephosphat . En efterfølgende eluering med ammoniumhydroxid og omkrystallisation fra alkohol resulterer i ren muscimol.
I tilfælde, hvor ren muscimol ikke er påkrævet, såsom rekreativ eller åndelig brug, tilberedes ofte et råekstrakt ved at simre tørret Amanita muscaria i vand i tredive minutter.
Kemisk syntese
Muscimol blev syntetiseret i 1965 af Gagneux, der anvendte et bromo-isoxazol-udgangsmateriale i en totrinsreaktion. 3-brom-5-aminomethyl-isoxazol (1) blev tilbagesvalet i en blanding af methanol og kaliumhydroxid i 30 timer, hvilket resulterede i 3-methoxy-5-aminomethyl-isoxazol (2) med et udbytte på 60%.
(2) blev derefter tilbagesvalet i koncentreret saltsyre til hydrolysere den methoxygruppen , og zwitterionen krystalliseret fra en opløsning af methanol og tetrahydrofuran efter tilsætning af triethylamin , hvilket resulterer i et udbytte på 50%.
Kemikere rapporterer at have kæmpet for at gengive disse resultater. Mere pålidelige og skalerbare procedurer er blevet udviklet, to eksempler er synteserne af McCarry og Varasi.
McCarry sammenfattende er en tretrins syntese involverer en lithium acetylid fremstillet af propargylchlorid . Acetylidet (3) blev opløst i ether , afkølet til -40 ° C og behandlet med overskydende ethylchlorformiat til opnåelse af ethyl -4 -chlortetrolat (4) i et udbytte på 70%. (4) blev derefter tilsat til en opløsning af vand, methanol og hydroxylamin ved -35 ° C. Ved en pH -værdi på mellem 8,5 og 9 blev isoxazolen (5) udvundet i et udbytte på 41%. Muscimol blev dannet i et udbytte på 65%, da (5) blev opløst i en mættet opløsning af methanol og vandfri ammoniak og opvarmet fra 0 ° C til 50 ° C. Det samlede udbytte var 18,7%.
Varasis syntese er kendt for sine billige udgangsmaterialer og milde forhold. Det begynder med kombinationen af 2,3-Dichlor-1-propen (6), kaliumbicarbonat , vand og dibromformaldoxim (7), alt opløst i ethylacetat . 5-Chlormethyl-3-bromoisoxazol (8) blev ekstraheret med et eksperimentelt udbytte på 81%. 5-Aminomethyl-3-bromoisoxazol (9) blev dannet i 90% udbytte ved kombinationen af (8) og ammoniumhydroxid i dioxan .
(9) blev derefter tilbagesvalet med kaliumhydroxid i methanol til dannelse af 5-Aminomethyl-3-methoxyisoxazol (10) med et udbytte på 66%. Efterfølgende tilbagesvaling af (10) med brombrintesyre og eddikesyre genereret muscimol med et udbytte på 62%. Det samlede syntetiske udbytte var 30%.
Toksicitet
Den mediane letale dosis i mus er 3,8 mg / kg sc, 2,5 mg / kg ip LD 50 i rotter er 4,5 mg / kg iv, 45 mg / kg oralt.
Menneskelige dødsfald er sjældne, og forekommer hovedsageligt hos små børn, ældre eller personer med alvorlige kroniske sygdomme.
Lovlig status
Australien
Muscimol betragtes som et forbudt stof i skema 9 i Australien under Poisons Standard (oktober 2015). Et skema 9 -stof er et stof ", der kan misbruges eller misbruges, hvis fremstilling, besiddelse, salg eller brug af dette bør være forbudt ved lov, undtagen når det kræves til medicinsk eller videnskabelig forskning eller til analyse-, undervisnings- eller uddannelsesformål med godkendelse af Commonwealth og/eller stat eller territorium sundhedsmyndigheder. "
Forenede Stater
Hverken Amanita muscaria eller muscimol betragtes som et kontrolleret stof af den føderale regering i USA . Det betyder, at dyrkning, besiddelse og distribution er ureguleret af den amerikanske forbundsregering.
Muscimol kan reguleres på statligt plan. Louisiana State Act 159 forbød besiddelse og dyrkning af Amanita muscaria bortset fra dekorative eller æstetiske formål. Denne lov forbyder forberedelser af Amanita muscaria beregnet til konsum, herunder muscimol.