Somatisk mutation - Somatic mutation
En somatisk mutation er en ændring i DNA -sekvensen af en somatisk celle i en flercellet organisme med dedikerede reproduktive celler ; det vil sige enhver mutation, der forekommer i en anden celle end en kønscelle , kimcelle eller gametocyt . I modsætning til kimlinemutationer , som kan overføres til efterkommere af en organisme, overføres somatiske mutationer normalt ikke til efterkommere. Denne skelnen er sløret i planter, som mangler en dedikeret kimcellelinje , og i de dyr, der kan formere sig ukønnet gennem mekanismer som spirende , som i medlemmer af Cnidarianen slægten Hydra .
Selvom somatiske mutationer ikke overføres til en organismes afkom, vil somatiske mutationer være til stede i alle efterkommere af en celle inden for den samme organisme. Mange kræftformer er resultatet af akkumulerede somatiske mutationer.
Fraktion af celler påvirket
Udtrykket somatisk refererer generelt til kroppens celler i modsætning til de reproduktive ( kønsceller ) celler, der giver anledning til ægget eller sædcellen . For eksempel udgør somatiske celler hos pattedyr alle de indre organer, hud, knogler, blod og bindevæv. Der er cirka 220 typer somatiske celler i menneskekroppen.
Hos de fleste dyr sker adskillelse af kønsceller fra somatiske celler ( kimlinjeudvikling ) i de tidlige udviklingsstadier . Når denne adskillelse er sket i embryoet, kan enhver mutation uden for kønscellerne ikke overføres til en organismes afkom. Somatiske mutationer overføres imidlertid til alle afkom fra en muteret celle inden for den samme organisme. En større del af en organisme kan derfor bære den samme mutation, især hvis den mutation forekommer på tidligere udviklingsstadier. Somatiske mutationer, der opstår senere i en organisme, kan være svære at opdage, da de kun kan påvirke en enkelt celle - f.eks. En post -mitotisk neuron; forbedringer i enkeltcellesekventering er derfor et vigtigt redskab til undersøgelse af somatisk mutation. Både det nukleare DNA og mitokondrielle DNA i en celle kan akkumulere mutationer; somatiske mitokondrielle mutationer har været impliceret i udviklingen af nogle neurodegenerative sygdomme.
Undtagelser fra arv
Definitionen af en somatisk mutation som enhver mutation, der ikke kan overføres til afkom, er nyttig hos dyr, der har en dedikeret kimlinje til at producere reproduktive celler. Det er imidlertid af ringe værdi at forstå arv af somatisk mutation i flercellede organismer, der ikke betegner kønsceller i tidlig udvikling. Planter og basale dyr, såsom svampe og koraller, har ikke en kimlinje; i stedet genererer de kønsceller fra pluripotente stamceller i voksne somatiske væv. I blomstrende planter, for eksempel, kan kønsceller opstå fra voksne somatiske celler i blomstret meristem . Andre dyr uden en udpeget kimlinje inkluderer sækdyr og fladorm .
Denne sondring er også sløret i organismer, der kan reproducere aseksuelt uden produktion af kønsceller. For eksempel dyr i Cnidarianen slægten Hydra kan formere sig ukønnet via mekanismen for spirende (de kan også reproducere seksuelt). I hydra udvikler en ny knop sig direkte fra somatiske celler i forældrehydra. En mutation, der er til stede i vævet, der giver anledning til datterorganismen, ville blive overført til dette afkom.
Mange planter formerer sig naturligt gennem vegetativ reproduktion - vækst af en ny plante fra et fragment af moderplanten - formerer somatiske mutationer uden trin i frøproduktion. Mennesker fremkalder kunstigt vegetativ reproduktion via podning og stilkekaks.
Årsager
Som med kimlinemutationer kan mutationer i somatiske celler opstå på grund af endogene faktorer, herunder fejl under DNA -replikation og reparation, og udsættelse for reaktive iltarter, der produceres ved normale cellulære processer. Mutationer kan også induceres ved kontakt med mutagener , hvilket kan øge mutationshastigheden.
De fleste mutagener virker ved at forårsage DNA -beskadigelse - ændringer i DNA -strukturen såsom pyrimidin -dimerer eller brud på en eller begge DNA -tråde. DNA -reparationsprocesser kan fjerne DNA -skader, der ellers ville forårsage mutation ved DNA -replikation. Mutation skyldes skader, når fejl i mekanismen til DNA -reparation forårsager en ændring i nukleotidsekvensen, eller hvis replikation sker, inden reparationen er fuldført.
Mutagener kan være fysiske, såsom stråling fra UV -stråler og røntgenstråler eller kemiske - molekyler, der interagerer direkte med DNA - såsom metabolitter af benzo [ a ] pyren , et stærkt kræftfremkaldende stof, der findes i tobaksrøg . Mutagener forbundet med kræft undersøges ofte for at lære om kræft og dens forebyggelse.
Mutationsfrekvens
Forskning tyder på, at hyppigheden af mutationer generelt er højere i somatiske celler end i celler i kimlinjen; endvidere er der forskelle i de typer mutationer, der ses i kimen og i somaen. Der er variation i mutationsfrekvens mellem forskellige somatiske væv inden for den samme organisme og mellem arter.
Milholland et al. (2017) undersøgte mutationshastigheden for dermale fibroblaster (en type somatiske celler) og kønsceller hos mennesker og hos mus. De målte frekvensen af enkeltnukleotidvarianter (SNV'er), hvoraf de fleste er en konsekvens af replikationsfejl. Både hvad angår mutationsbelastning (totale mutationer til stede i en celle) og mutationshastighed pr. Celledeling (nye mutationer med hver mitose ) var somatiske mutationshastigheder mere end ti gange kimlinjen, hos mennesker og mus.
Hos mennesker var mutationsbelastningen i fibroblaster over tyve gange større end kimlinje (2,8 × 10 −7 sammenlignet med 1,2 × 10 −8 mutationer pr. Basepar). Justeret for forskelle i det estimerede antal celledelinger var fibroblastmutationshastigheden cirka 80 gange større end kimen (henholdsvis 2,66 × 10 −9 vs. 3,3 × 10 −11 mutationer pr. Basepar pr. Mitose).
Forskellen i mutationshastighed mellem kimlinjen og somatiske væv afspejler sandsynligvis den større betydning af genetisk integritet i kimlinjen end i somaen. Variation i mutationsfrekvens kan skyldes forskelle i frekvenser af DNA -skader eller forskelle i DNA -reparationsprocessen som følge af forhøjede niveauer af DNA -reparationsenzymer.
Somatisk hypermutation
Som en del af det adaptive immunrespons oplever antistofproducerende B-celler en mutationshastighed mange gange højere end den normale mutationshastighed. Mutationshastigheden i antigenbindende kodende sekvenser af immunglobulingenerne er op til 1.000.000 gange højere end i cellelinjer uden for lymfoidsystemet. Somatisk trin i affinitetsmodning , somatisk hypermutation hjælper B -celler med at producere antistoffer med større antigenaffinitet .
Sygdom
Somatiske mutationer akkumuleres i en organismes celler, når den ældes og med hver runde af celledeling; somatiske mutations rolle i udviklingen af kræft er veletableret og er impliceret i ældningens biologi.
Mutationer i neuronale stamceller (især under neurogenese ) og i post -mitotiske neuroner fører til genomisk heterogenitet af neuroner - omtalt som "somatisk hjernemosaicisme". Akkumuleringen af aldersrelaterede mutationer i neuroner kan være knyttet til neurodegenerative sygdomme , herunder Alzheimers sygdom , men foreningen er ikke bevist. Størstedelen af centralnervesystemets celler hos den voksne er post-mitotiske, og voksne mutationer påvirker muligvis kun en enkelt neuron. I modsætning til kræft, hvor mutationer resulterer i klonal spredning, kan skadelige somatiske mutationer bidrage til neurodegenerativ sygdom ved celledød. Nøjagtig vurdering af somatisk mutationsbyrde i neuroner er derfor stadig vanskelig at vurdere.
Rolle i kræftfremkaldelse
Hvis der opstår en mutation i en somatisk celle i en organisme, vil den være til stede i alle efterkommere af denne celle inden for den samme organisme. Akkumulering af visse mutationer gennem generationer af somatiske celler er en del af processen med ondartet transformation , fra normal celle til kræftcelle.
Celler med heterozygote tab af funktionsmutationer (en god kopi af et gen og en muteret kopi) kan fungere normalt med den umuterede kopi, indtil den gode kopi er blevet spontant somatisk muteret. Denne form for mutation sker ofte i levende organismer, men det er svært at måle hastigheden. Måling af denne hastighed er vigtig for at forudsige den hastighed, hvormed mennesker kan udvikle kræft.