ALOXE3 - ALOXE3
Epoxy-type lipoxygenase 3 ( ALOXE3 eller eLOX3 ) er medlem af lipoxygenasefamilien af enzymer ; hos mennesker er det kodet af ALOXE3 -genet . Dette gen er placeret på kromosom 17 i position 13.1, hvor det danner en klynge med to andre lipoxygenaser, ALOX12B og ALOX15B . Blandt de humane lipoxygenaser er ALOXE3 tættest relateret (54% identitet) i aminosyresekvens til ALOX12B. ALOXE3, ALOX12B og ALOX15B klassificeres ofte som epidermale lipoxygenaser, skelnet fra de tre andre humane lipoxygenaser ( ALOX5 , ALOX12 og ALOX15 ), fordi de oprindeligt blev defineret som værende meget eller endda udelukkende udtrykt og fungerende i huden. Epidermis-type lipoxygenaser betragtes nu som en særskilt underklasse inden for multigenfamilien af lipoxygenaser fra pattedyr, hvor mus Aloxe3 (også betegnet e-Lox-3) er ortolog til human ALOXE3, mus Alox12b er ortolog til human ALOX12B (MIM 603741) og mus Alox8 er ortolog til human ALOX15B (MIM 603697) [leveret af OMIM]. ALOX12B og ALOXE3 hos mennesker, Alox12b og Aloxe3 hos mus og sammenlignelige ortologer i andre i andre arter foreslås at virke sekventielt i en metabolisk vej i flere trin, der danner produkter, der er strukturelt kritiske til at skabe og vedligeholde hudens vandbarrierefunktion.
Vævsfordeling
Immunologisk detekteret ALOXE3 og ALOX12B hos mennesker og Aloxe3 og Alox12b hos mus har en lignende vævsfordeling ved at være stærkt udtrykt i de ydre, differentierede lag af epidermis; de samlokaliseres på overfladen af keratinocytter i musehudens stratum granulosum og under musens embryogenese forekommer samtidigt ved begyndelsen af hududvikling på dag 15.5. ALOXE3 mRNA hos mennesker blev også påvist ved lave niveauer i bugspytkirtlen, æggestokkene, hjernen, testikler, placenta og noget sekretorisk epitel. Aloxe3 og Alox12b mRNA blev detekteret i tungen, skovhinden , luftrøret, hjernen, testikler og fedtvæv fra mus og i rygmarven hos rotter.
Aktivitet
ALOXE3 er en atypisk lipoxygenase, idet den under de fleste, men ikke alle forsøgsbetingelser, mangler dioxygenaseaktiviteten, der omdanner flerumættede fedtsyrer (PUFA'er) til hydroperoxidmetabolitter; den besidder snarere hepoxilinsyntase (dvs. hydroperoxy isomerase) aktivitet-det vil sige, den omdanner hydroperoxyholdige PUFA'er til hepoxilinlignende epoxyalkoholprodukter. Disse produkter er, i modsætning til dem, der dannes ved ikke-enzymatiske transformationer, specifikke isomerer med kun en form for de chirale hydroxy- og epoxyrester. ALOX3E metaboliserer 12 R -HPETE til 8 R -hydroxy-11 R , 12 R epoxy-eicosatriensyre og metabolizes 9 R -HPODE til produkter, der indeholder enten en epoxyalkohol eller en keton rest. Den udviser forholdsvis svag aktivitet i at gennemføre denne omdannelse på fri 9 R -HODE men stærkere aktivitet, når 9 R -HPODE præsenteres som dens methylester . ALOXE3s primære funktion i epidermalt væv ser ud til at være at metabolisere 9 R -HpODE -delen, der ikke er fri, men snarere forestret til visse ceramidlipider .
Linolsyre er den mest rigelige fedtsyre i huden epidermis , er til stede hovedsagelig esterificeret til omega- hydroxyl rest af amid -bundet omega-hydroxyleret meget langkædede fedtsyrer (VLCFA'er) i en enestående klasse af ceramider betegnet esterificerede omega-hydroxyacyl- sphingosin (EOS). EOS er en mellemkomponent i en foreslået flertrins metabolisk vej, der leverer meget langkædede fedtsyrer (VLCFA'er) til den cornificerede lipidhylster i hudens stratum corneum ; tilstedeværelsen af disse vokslignende , hydrofobe VLCFA'er er nødvendig for at opretholde hudens integritet og funktionalitet som en vandbarriere (se Lungemikrobiom#Epithelbarrierens rolle ). ALOX12B metaboliserer LA i EOS til dets 9 R -hydroperoxy -derivat, som ALOXE3 derefter konverterer til tre ceramidesteresterede produkter: a) 9 R , 10 R -trans -epoxid , 13 R -hydroxy -10 E -octadecensyre, b) 9 -keto-10 E , 12 Z -octadecadienoinsyre og c) 9 R , 10 R- trans-epoxy-13-keto-11 E -octadecensyre. De foreslåede ALOX12B/ALOE3-produkter signalerer deres hydrolyse (dvs. fjernelse) fra EOS; dette gør det muligt for multi-trins metaboliske vej at fortsætte med at levere VLCFA'erne til den cornificerede lipidhylster i hudens Stratum corneum.
AloxE3 ser ud til at være ansvarlig for dannelse af hepoxiliner A og/eller B fra 12 R -HpETE i rotationsvæsker fra rotter og ALOXE3 foreslås at være ansvarlig for dannelsen af disse hepoxiliner i forskellige humane væv, selv om tilstedeværelse og aktivitet af ALOXE3 i mange af disse hepoxilin-dannende væv er endnu ikke påvist.
Spinal Aloxe3 synes tilsyneladende gennem sin evne til at lave hepoxiliner at være ansvarlig for den hyperalgesi, der ledsager betændelse hos rotter.
Aloxe3 synes nødvendig og tilstrækkelig til differentiering af mus 3T3-L1 fibroblastceller til adipocytter (dvs. fedtceller); funktionen af Aloxe3 i denne differentiering ser ud til at være dens metabolisme 12R- HpETE til hepoxiliner A3 eller B3, som direkte aktiverer Peroxisome proliferator-aktiveret receptor gamma, som igen initierer ekspressionen af adipocyt-differentieringsgener.
Klinisk betydning
Medfødt ichthyosiform erythrodema
Sletninger af Alox12b- eller Aloxe3 -gener ved gen -knockout hos mus forårsager en medfødt skællende hudsygdom, der er kendetegnet ved en stærkt reduceret hudvandsbarrierefunktion og andre træk, der findes i den autosomale recessive ikke -bulløse Congenital ichthyosiform erythroderma (ARCI) sygdom hos mennesker .; homozygote recessive skadelige mutationer i ALOXE3 eller ALOX12B er ligeledes årsager, omend sjældne, til denne medfødte sygdom hos mennesker. ARCI refererer til usyndromisk (dvs. ikke forbundet med andre tegn eller symptomer) medfødt Ichthyosis, herunder ichthyosis af Harlequin-typen , Lamellar ichthyosis og medfødt ichthyosiform erythroderma . ARCI har en forekomst på ca. 1/200.000 i europæiske og nordamerikanske befolkninger; 40 forskellige mutationer i ALOX12B og 13 forskellige mutationer i ALOXE3 -gener udgør i alt ca. 10% af ARCI -tilfælde ; disse mutationer er homozygote recessive (se Dominans (genetik) ), forårsager et totalt tab af ALOX12B- eller ALOXE3 -funktion (se mutationer ) og kan være forbundet med en hvilken som helst af de tre citerede former for sygdommen.
Hepoxilinsyntase
Hos mus, der mangler Aloxe3 -aktivitet på grund af gen -knockout af Alox3 -genet, reduceres niveauet i huden af hepoxiliner A3 og B3 samt deres metabolitter, trioxiliner A3 og B3, kraftigt. Desuden har rotte Aloxe3 været impliceret i produktionen af hepoxilin B3 i undersøgelser, der transficerede dets gen til dyrkede HEK 293-celler og på samme måde impliceret i den inflammationsinducerede produktion af hepoxilin B3 i rotterne samt opfattelsen af smerter (dvs. allodyni ) af disse dyr ved hjælp af farmakologisk hæmmer og siRNA -baserede gen -knockdown -undersøgelser. Endelig omdanner humane hudceller, der er rige på ALOXE3, let arachidonsyre såvel som 12 S -hydroperoxy -eicosatetraensyre til Hepoxilin B3; denne produktion er i overensstemmelse med det højere indhold af ALOXE3 langt større i hudcellerne isoleret fra personer med psoriasis . Disse resultater tyder på, at ALOXE3 og dets ortologer i høj grad bidrager til eller er hepoxylinsyntaseaktiviteten ansvarlig for at producere bioaktive hepoxiliner (se hepoxilin ) i huden og andre ALOXE3/ortologrige væv hos pattedyr, muligvis også mennesker.
ALOXE3 kan være en vigtig effektor af det terapeutiske respons på faste. At udtrykke ALOXE3 specifikt i hepatocytter (leverparenkymceller) forsinker vægtøgning og hepatisk steatose (fedtlever) hos mus, der gør fede ved at fodre dem med en fedtholdig/sukkerrig diæt og i db/db-musen , som overspiser på grund af en mutation i leptinreceptoren . I disse mus stimulerer ALOXE3 -overekspression en højere basal termogenese og afbryder forbindelsen mellem fedme og insulinresistens . Nogle af disse effekter rekapituleres, når ALOXE3 aktiveres af sukkeralkohol- trehalosen og dens nedbrydningsresistente analoge lactotrehalose. Mekanismen ser ud til at være gennem ALOXE3s syntese af eicosanoid 12-KETE i hepatocytter, der fungerer som en ligand for den insulin-sensibiliserende nukleare receptorperoxisom- proliferator-aktiverede receptor gamma (PPAR-γ), målet for thiazolidinedion- klassen af diabeteslægemidler . En advarsel om den menneskelige relevans af disse fund er, at mennesker med forhøjet trehalose i deres serum viste sig at have en forhøjet risiko for indfaldende diabetes.
Andre mulige kliniske betydninger
Fordelingen af ALOXE3 tyder på, at denne lipoxygenase ikke kun kan fungere i huden, men også i andre væv. Aloxe3's smerteopfattelse og adipocytdifferentieringsaktiviteter hos gnavere kan også forekomme hos mennesker.
Toksicitet
Interuterin levering af eLox3 til mus på svangerskabsdag 14.5 resulterede i fostervækstbegrænsning og intrauterin død, tilsyneladende på grund af en stærkt negativ effekt på placentas udvikling.
Referencer
eksterne links
- Menneskelig ALOXE3 genomlokation og ALOXE3 -genoplysningsside i UCSC -genombrowseren .
Yderligere læsning
- Yu Z, Schneider C, Boeglin WE, Brash AR (juni 2007). "Epidermale lipoxygenaseprodukter fra hepoxilinvejen aktiverer selektivt den nukleare receptor PPARalpha". Lipider . 42 (6): 491–7. doi : 10.1007/s11745-007-3054-4 . PMID 17436029 . S2CID 4012229 .
- Lesueur F, Bouadjar B, Lefèvre C, Jobard F, Audebert S, Lakhdar H, Martin L, Tadini G, Karaduman A, Emre S, Saker S, Lathrop M, Fischer J (april 2007). "Nye mutationer i ALOX12B hos patienter med autosomal recessiv medfødt ichthyosis og tegn på genetisk heterogenitet på kromosom 17p13" . Journal of Investigative Dermatology . 127 (4): 829–34. doi : 10.1038/sj.jid.5700640 . PMID 17139268 .
- Yu Z, Schneider C, Boeglin WE, Brash AR (november 2006). "Human og mus eLOX3 har forskellige substratspecificiteter: konsekvenser for deres forbindelse med lipoxygenaser i huden" . Arkiver for biokemi og biofysik . 455 (2): 188–96. doi : 10.1016/j.abb.2006.09.002 . PMC 2636205 . PMID 17045234 .
- Yu Z, Schneider C, Boeglin WE, Brash AR (januar 2005). "Mutationer forbundet med en medfødt form for ichthyosis (NCIE) inaktiverer de epidermale lipoxygenaser 12R-LOX og eLOX3". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekylær og cellebiologi af lipider . 1686 (3): 238–47. doi : 10.1016/j.bbalip.2004.10.007 . PMID 15629692 .
- Jobard F, Lefèvre C, Karaduman A, Blanchet-Bardon C, Emre S, Weissenbach J, Ozgüc M, Lathrop M, Prud'homme JF, Fischer J (januar 2002). "Lipoxygenase-3 (ALOXE3) og 12 (R) -lipoxygenase (ALOX12B) er muteret i ikke-bullous medfødt ichthyosiform erythroderma (NCIE) knyttet til kromosom 17p13.1" . Menneskelig molekylær genetik . 11 (1): 107–13. doi : 10.1093/hmg/11.1.107 . PMID 11773004 .
- Krieg P, Marks F, Fürstenberger G (maj 2001). "En genklynge, der koder for lipoxygenaser af human epidermis-type ved kromosom 17p13.1: kloning, fysisk kortlægning og ekspression". Genomik . 73 (3): 323–30. doi : 10.1006/geno.2001.6519 . PMID 11350124 .