ALOX15 - ALOX15
ALOX15 (også betegnet arachidonat 15-lipoxygenase, 15-lipoxygenase-1, 15-LO-1, 15-LOX-1) er, ligesom andre lipoxygenaser , et sæd enzym i metabolismen af flerumættede fedtsyrer til en bred vifte af fysiologisk og patologisk vigtige produkter. ▼ Genfunktion
Kelavkar og Badr (1999) erklærede, at ALOX15 -genproduktet er impliceret i antiinflammation, membranombygning og kræftudvikling/metastase. Kelavkar og Badr (1999) beskrev eksperimenter, der gav data, der understøttede hypotesen om, at tab af TP53-genet eller funktionsforøgelsesaktiviteter som følge af ekspressionen af dets mutante former regulerer ALOX15-promotoraktivitet hos mennesker og mus, omend i retning modsatte manerer. Disse undersøgelser definerede en direkte forbindelse mellem ALOX15 genaktivitet og et etableret tumorundertrykkende gen placeret i tæt kromosomal nærhed. Kelavkar og Badr (1999) omtalte dette som bevis på, at 15-lipoxygenase er et mutatorgen. ▼ Kortlægning
Ved PCR-analyse af et somatisk-hamster somatisk hybrid-DNA-panel, Funk et al. (1992) viste, at gener for 12-lipoxygenase og 15-lipoxygenase er placeret på humant kromosom 17, hvorimod den mest ikke-relaterede lipoxygenase (5-lipoxygenase) blev kortlagt til kromosom 10.
Kelavkar og Badr (1999) erklærede, at ALOX15-genet kortlægger til 17p13.3 i umiddelbar nærhed af tumor-suppressorgenet TP53 (191170). Hos mennesker er det kodet af ALOX15 genet placeret på kromosom 17p 13.3. Denne 11 kilo basepar gen består af 14 exons og 13 introns , der koder for en 75 kiloDalton protein sammensat af 662 aminosyrer. 15-LO skal skelnes fra et andet humant 15-lipoxygenaseenzym, ALOX15B (også betegnet 15-lipoxygenase-2). Ortologer af ALOX15, betegnet Alox15, er vidt udbredt i dyre- og plantearter, men har normalt forskellige enzymaktiviteter og laver noget andre produkter end ALOX15.
Nomenklatur
Human ALOX15 blev oprindeligt navngivet arachidonat 15-lipoxygenase eller 15-lipoxygenase, men efterfølgende undersøgelser afdækkede et andet humant enzym med 15-lipoxygenaseaktivitet samt forskellige ikke-humane pattedyr-Alox15-enzymer, der er nært beslægtet med og derfor ortologer af human ALOX15. Mange af de sidstnævnte Alox15-enzymer besidder ikke desto mindre overvejende eller udelukkende 12-lipoxygenase snarere end 15-lipoxygenase-aktivitet. Følgelig omtales human ALOX15 nu som arachidonat-15-lipoxygenase-1, 15-lipoxygenase-1, 15-LOX-1, 15-LO-1, human 12/15-lipoxygenase, leukocyt-type arachidonat 12-lipoxygenase, eller arachidonat omega-6 lipoxygenase. Den anden opdagede humane 15-lipoxygenase, et produkt af ALOX15B- genet, betegnes ALOX15B, arachidonat 15-lipoxygenase 2, 15-lipoxygenase-2, 15-LOX-2, 15-LO-2, arachidonat 15-lipoxygenase type II, arachidonat 15-lipoxygenase, anden type og arachidonat 15-lipoxygenase; og mus-, rotte- og kanin-gnavereortologer af human ALOX15, der deler 74-81% aminosyreidentitet med det humane enzym, betegnes almindeligvis Alox15, 12/15-lipoxygenase, 12/15-LOX eller 12/15-LO ).
Både humane ALOX15- og ALOX15B -gener er placeret på kromosom 17; deres produktproteiner har en aminosyresekvensidentitet på kun ~ 38%; de adskiller sig også i de flerumættede fedtsyrer, som de foretrækker som substrater og udviser forskellige produktprofiler, når de virker på de samme substrater.
Vævsfordeling
Humant ALOX15-protein udtrykkes stærkt i eosinofiler og retikulocytter i cirkulerende blod , celler, epitelceller i bronchiale luftveje, brystepitelceller, Reed-Sternberg-celler i Hodgkins lymfom , hornhindeepitelceller og dendritiske celler ; det udtrykkes mindre stærkt i alveolære makrofager , vævsmastceller , vævsfibroblaster , cirkulerende blodneutrofiler , vaskulære endotelceller , led -synovialmembranceller , sædvæske , prostataepitelceller og brystkanalepitelceller.
Fordelingen af Alox15 i sub-humane primater og især gnavere adskiller sig væsentligt fra den hos humane ALOX15; dette sammen med deres forskellige primære produktdannelse (f.eks. 12-HETE frem for 15-HETE) har gjort det svært at ekstrapolere resultaterne af Alox15-funktioner i rotte-, mus- eller kaninmodeller til funktionen af ALOX15 hos mennesker.
Enzymaktiviteter
Lipoxygenaseaktivitet
ALOX15 og Alox15 enzymer er ikke-hæm, jernholdige dioxygenaser . De katalyserer sædvanligvis vedhæftningen af molekylært oxygen O
2som en peroxirest til flerumættede fedtsyrer (PUFA), der indeholder to carbon-carbon- dobbeltbindinger, der for den humane ALOX15 er placeret mellem carbonatomer 10 og 9 og 7 og 6 som nummererede tæller baglæns fra det sidste eller omega (dvs. ω) carbon ved methylenden af PUFA (disse carbonatomer betegnes også ω-10 og ω-9 og ω-7 og ω-6). I PUFA'er, der ikke har en tredje carbon-carbon-dobbeltbinding mellem deres ω-13 og ω-12 carbonatomer, danner humane ALOX15 ω-6 peroxy-mellemprodukter; i PUFA'er, der har denne tredje dobbeltbundne, gør human ALOX15 ω-6 peroxy-mellemproduktet, men også små mængder af ω-9 peroxy-mellemproduktet. Gnavere Alox15-enzymer producerer derimod næsten udelukkende ω-9 peroxy-mellemprodukter. Samtidig ALOX15 og gnaver Alox15 enzymer omarrangere carbon-carbon-dobbeltbindinger at bringe dem ind i 1 S -hydroxy-2 E , 4 Z - dien konfiguration. ALOX15 og Alox15 enzymer virker med en høj grad af stereospecificitet for at danne produkter, der placerer hydroperoxy -resten i S -stereoisomerkonfigurationen .
Lipohydroperoxidase aktivitet
Human ALOX15 kan også omdanne peroxy-PUFA-mellemproduktet til en cyklisk ether med en tre-atomring, dvs. et epoxid- mellemprodukt, der angribes af et vandmolekyle til dannelse af epoxy-hydrpoxy-PUFA-produkter. Eoxiner stimulerer vaskulær permeabilitet i et ex vivo humant vaskulært endotelmodelsystem.
Leukotriensyntaseaktivitet
PUFA -epoxidet af arachidonsyre fremstillet af ALOX15 - eoxin A4 kan også konjugeres med glutathion til dannelse af eoxin B4, hvilket produkt yderligere kan metaboliseres til eoxin C4 og eoxin D4.
Substrater, substratmetabolitter og metabolitaktiviteter
Blandt deres fysiologiske substrater virker AlOX15-enzymer fra mennesker og gnavere på linolsyre , alfa-linolensyre , gamma-linolensyre , arachidonsyre, eicosapentaensyre og docosahexaensyre, når de ikke kun præsenteres som frie syrer, men også når de inkorporeres som estere i phospholipider , glycerider eller cholesterylestere . Det humane enzym er særlig aktivt på linolsyre og foretrækker det frem for arachidonsyre. Det er mindre aktivt på PUFA, der er estere inden for de citerede lipider.
Arachidonsyre
Arachidonsyre (AA) har dobbeltbindinger mellem carbonerne 5-6, 8-9, 11-12 og 14-15; disse dobbeltbindinger er i cis (se Cis-trans-isomerisme eller Z i modsætning til trans- eller E- konfigurationen. ALOX15 tilføjer en hydroperoxy-rest til AA ved carbonatomer 15 og i mindre grad 12 til dannelse af 15 ( S ) -hydroperoxy-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E -eicosatetraensyre (15 ( S ) -HpETE) og 12 ( S ) -hydroperoxy-5 Z , 8 Z , 10 E , 14Z-eicosatetraensyre (12 ( S ) -HpETE) ; det oprensede enzym gør 15 ( S ) -HpETE og 12 ( S ) -HpETE i et produktforhold på ~ 4-9 til 1. Begge produkter kan hurtigt reduceres med allestedsnærværende cellulære Glutathionperoxidase- enzymer til deres tilsvarende hydroxyanaloger, 15 ( S ) -HETE (se 15-hydroxyeicosatetraensyre ) og 12 ( S ) -HETE (se 12-Hydroxyeicosatetraensyre ). 15 ( S ) -HpETE og 15 ( S ) -HETE binder til og aktiverer Leukotrien B4-receptor 2 , aktiver den peroxisom proliferator-aktiverede receptor gamma , og ved høje koncentrationer får celler til at generere toksiske reaktive iltarter ; en eller flere af disse effekter kan i det mindste delvist være ansvarlige for deres abil for at fremme inflammatoriske reaktioner, ændre væksten på forskellige tidspunkter af humane kræftcellelinjer, sammentrække forskellige typer blodkar og stimulere patologisk fibrose i lungearterier og lever (se 15-Hydroxyicosatetraensyre#15 (S) -HpETE og 15 ( S) -HETE ). 15 ( S ) -HPETE og 15 ( S ) -HETE er esterificerede i membran- phospholipider , hvor de kan opbevares og efterfølgende frigives under cellestimulering. Som et aspekt af denne behandling esterificeres de to produkter gradvist i mitokondri -membranphospholipider under modning af røde blodlegemer (se erythropoiesis ) og kan derved tjene til signal for nedbrydning af mitokondrier og modning af disse forstadier til røde blodlegemer hos mus. Denne vej fungerer sammen med to andre mitokondrier-fjernende veje og fremstår derfor ikke afgørende for modning af røde blodlegemer fra mus.
15- ( S ) -HpETE og 15 ( S ) -HETE kan yderligere metaboliseres til forskellige bioaktive produkter, herunder:
- lipoxin (LX) A4, LXB4, AT-LXA4 og AT-LXB4; disse metabolitter er medlemmer af den specialiserede proløsende mediator-klasse af antiinflammatoriske midler, der bidrager til opløsningen af inflammatoriske reaktioner og inflammationsbaserede sygdomme i dyremodeller og muligvis mennesker (se specialiserede proløsende mediatorer og lipoxiner ).
- Hepoxilin-isomerer (f.eks. 1S-hydroxy-14S, 15S-epoxy-5Z, 8Z, 12E-eicosatrienoesyre [14,15-HXA3] og 13R-hydroxy-14S, 15S-epoxy-5Z, 8Z, 11Z-eicosatrienoesyre [14 , 15-HXB3]), som kan bidrage til regulering af inflammationsresponser og insulinsekretion (se hepoxiliner ).
- Eoxiner (f.eks. Eoxin C4, 14,15-eoxin D4 og eoxin E4), der har pro-inflammatoriske virkninger og bidrager til alvorlig astma , aspirin-inducerede astmaanfald og andre allergiereaktioner ; de kan også være involveret i patologien ved Hodgkins sygdom (se Eoxins ).
- 8 ( S ), 15 ( S ) -dihydroxy-5 Z , 9 E , ll Z , 13 E -eicosatetraensyre (8 ( S ), 15 ( S ) -diHETE), en hæmmer af human blodpladeaggregering (se Dihydroxy- E, Z, E-PUFA ).
- 5 ( S ), 15 ( S ) -dihydroxy-6 Z , 8 E , ll E , 13 Z -eicosatetraensyre (5 ( S ), 15 ( S ) -DIHETE) og dens 5- keton analog, 5-oxo- 15 ( S ) -hydroxy-ETE. Disse er svage og potent henholdsvis stimulatorer af human eosinofil , neutrofil og monocyt- kemotaksi og derved mulige bidragydere til human allergisk og ikke-allergisk inflammation responser (se 5-Hydroxyicosatetraenoic syre # Inflammation og 5-Hydroxyicosatetraenoic syre # Allergy ).
- 15-Oxo-ETE, som hæmmer væksten af dyrkede humane navlestrengsvenotelceller og forskellige humane kræftcellelinjer; det har også aktiviteter på THP1-cellelinjeceller , hvilket tyder på, at det kan virke som en hæmmer af inflammatoriske og oxidative stressreaktioner (se 15-Hydroxyicosatetraensyre#15-oxo-ETE ).
De mindre produkter fra ALOX15, 12- ( S ) -HpETE og 12 ( S ) -HETE har en bred vifte af aktiviteter. En eller begge af disse forbindelser stimulerer celler ved at binde til og aktivere to G-proteinkoblede receptorer , GPR31 og Leukotrien B4-receptoren 2 ; 12 S -HETE fungerer også som en receptorantagonist ved at binde til, men ikke stimulere, Thromboxan -receptoren og derved hæmme virkningerne af Thromboxane A2 og Prostaglandin H2 (se 12 -Hydroxyeicosatetraensyre#Receptormål og virkningsmekanismer ). Som i det mindste en delvis konsekvens af disse receptorstyrede handlinger udviser et eller begge de to ALOX15 produkter pro-inflammation, diabetesfremkaldende og vasodilaterende aktiviteter i dyremodeller; kræftfremmende aktivitet på dyrkede humane kræftceller; og andre handlinger (se 12-Hydroxyeicosatetraensyre#Aktiviteter og mulig klinisk betydning ). De to produkter metaboliseres også yderligere til forskellige bioaktive produkter, herunder:
- Hepoxilin A3 og Hepoxilin B3 sammen med deres respektive tri-hydroxylmetabolitter, trioxilin A3 og trioxilin B3. Disse metabolitter er rapporteret at have antiinflammatorisk aktivitet, have vasodilatationsaktivitet , fremme smerteopfattelse, vende oxidativ stress i celler og fremme insulinsekretion i dyremodelsystemer (se Hepoxilin .
- 12-Oxo-ETE, der sammen med 12 S -HETE aktiverer Leukotrien B4- receptoren, Leukotrien B4-receptor 2 (BLT2), men ikke dens Leukotrien B4-receptor 1 (BLT1). Dette giver mulighed for, at 12-oxo-ETE bidrager til de proinflammatoriske og andre aktiviteter, som BLT2 regulerer (se 12-HETE#Inflammation og inflammatoriske sygdomme og Leukotrien B4-receptor 2 .
Docosahexaensyre
Human ALOX15 metaboliserer docosahexaensyre (DHA) til 17 S -Hydroperoxy -4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -docosahexaensyre (17 S -HpDHA) og 17 S -hydroxy -4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -docosahexaensyre (17 S -HDHA). Et eller begge af disse produkter stimulerer humane bryst- og prostatacellelinjer til at formere sig i kultur, og 17 S -HDHA besidder kraftfuld specialiseret proløsende mediatoraktivitet (se specialiserede proløsende mediatorer#DHA -afledte Resolvins ). Et eller begge af disse produkter kan metaboliseres yderligere enzymatisk til:
- Resolvin Ds (RVDs), dvs. RVD-1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, og RvD6 (se Resolvin og specialiserede proresolving mediatorer # DHA-afledte Resolvins ) og protectin Ds (PDS), dvs. PD1, PDX, 20-hydroxy- PD1, 17-epi-PD1 og 10-epi-PD1 (se neuroprotectin D1 og specialiserede præ-opløsende mediatorer#DHA-afledte protektiner/neuroprotektiner ). Disse produkter er medlemmer af, og har en bred vifte af aktiviteter, der er fælles for, den specialiserede forløsende mediatorer -klasse af metabolitter.
Eicosapentaensyre
Human ALOX15 metaboliserer eicosapentaensyre til 15 S -hydroperoxy -5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E , 17 E -eicosapentaensyre (15 S -HpEPA) og 15 S -hydroxy -5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E , 17 E -eicosapentaensyre (15 S -HEPA); 15 S -HEPA hæmmer ALOX5 -afhængig produktion af den pro -inflammatoriske mediator, LTB4 , i celler og kan derved tjene en antiinflammatorisk funktion. Disse produkter kan yderligere metaboliseres til:
- Resolvin E3, en specialiseret proresolvin-mediator med antiinflammatorisk aktivitet (se Specialiserede foropløsende mediatorer#EPA-afledte resolviner (dvs. RvE) ).
n-3 Docosaexaensyre
Humane celler og musevæv metaboliserer n -3 docosapentaensyre (dvs. 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -docosapentaensyre, se clupanodonsyre ) til en række produkter, der er blevet klassificeret som specialiserede proresolvin -mediatorer. Baseret på analogien til metabolisme af docosahexaensyre til opløsning af D'er, formodes det, at en 15-lipoxygenase, sandsynligvis ALOX15 hos mennesker, bidrager til dette stofskifte. Disse produkter, betegnet n-3 Resolven D's (RvD n- 3'er ), er:
- RvD1 n-3 , RvD2 n-3 og RvD3 n-3 ; hvert af disse produkter besidder kraftig antiinflammatorisk aktivitet (se Specialiserede proløsende mediatorer#n-3 DPA-afledte resolviner ).
Linolsyre
Human 15-LOX-1 foretrækker linolsyre frem for arachidonsyre som sit primære substrat, oxygenerer det ved carbon 13 for at danne 13 ( S ) -hydroperoxy-9 Z , 11 E -octadecaensyre (13-HpODE eller 13 ( S ) -HpODE ), som derefter kan reduceres til det tilsvarende hydroxidderivat, 13 ( S ) -HODE eller 13-HODE (se 13-Hydroxyoctadecadienoic acid ). Ud over 13 ( S ) -HpODE metaboliserer ikke-humane 15-LOX1-ortologer, såsom mus 12/15-LOX og sojabønne 15-LOX linolsyre til 9-hydroperoxy-10 E , 12 Z -octadecaensyre (9-HpODE eller 9 ( S ) -HpODE), som hurtigt omdannes til 9 ( S ) -HODE (9-HODE) (se 9-Hydroxyoctadecadienoic acid )). 13 ( S ) -HODE virker gennem peroxisomproliferatoraktiverede receptorer og TRPV1 og humane GPR132 receptorer til at stimulere en række reaktioner relateret til monocyt modning, lipidmetabolisme, og neuron-aktivering (se 13-Hydroxyoctadecadienoic sure ## Aktiviteter af 13-Hodes ); 9 ( S ) -HODE er en markør for sygdomme, der involverer oxidativ stress og kan bidrage til denne sygdom samt til smerteopfattelse og åreforkalkning (se 9-Hydroxyoctadecadienoic acid ## Biologisk og klinisk relevans af 9-HODE'er ). De to HODE'er kan yderligere metaboliseres til deres ketoner , 13-oxo-9 Z , 11 E -octadecaensyre og 9-oxo-10 E , 12 Z- octadecaensyre; disse ketoner er blevet impliceret som biomarkører for og mulige bidragydere til den inflammatoriske komponent ved åreforkalkning, Alzheimers sygdom , Steatohepatitis og andre patologiske tilstande.
Dihomo-y-linolensyre
Menneskelige neutrofiler, formentlig ved hjælp af deres ALOX 15, metaboliserer Dihomo -γ -linolensyre (8 Z , 11 Z , 14 Z -eicosatrienoesyre) til 15 S -hydroperoxy -8 Z , 11 Z , 13 E -eicosatrieninsyre og 15 S - hydroxy -8 Z , 11 Z , 13 E -eicosatrienoesyre (15 S -HETrE). 15 S -HETrE besidder antiinflammatorisk aktivitet.
Genmanipulation undersøgelser
Mus, der blev mangelfuld i deres 12/15-lipoxygenase-gen (Alox15) udviser en forlænget inflammatorisk respons sammen med forskellige andre aspekter af en patologisk forbedret inflammatorisk reaktion i eksperimentelle modeller af hornhindeskade , luftvejsbetændelse og peritonitis . Disse mus viser også en accelereret progression af aterosklerose, hvorimod mus, der er lavet til at overudtrykke 12/15-lipoxygenase, udviser en forsinket udvikling af aterosklerose. Alox15 overudtrykkende kaniner udviste reduceret vævsdestruktion og knogletab i en model af periodontitis . Endelig reagerede kontrolmus, men ikke 12/15-lipoxygense-mangelfulde mus på administration af eicospentaensyre ved at reducere antallet af læsioner i en model for endometriose . Disse undersøgelser indikerer, at undertrykkelse af betændelse er en vigtig funktion af 12/15-lipoxygenase og de specialiserede forløselige mediatorer, det producerer hos gnavere; Selvom gnavere 12/15-lipoxygenase adskiller sig fra human ALOX15 i profilen af PUFA-metabolitterne, som den producerer såvel som forskellige andre parametre (f.eks. vævsfordeling), tillader disse genetiske undersøgelser, at human ALOX15 og de specialiserede foropløsende mediatorer, den producerer, kan spille en lignende stor antiinflammatorisk funktion hos mennesker.
Klinisk betydning
Inflammatoriske sygdomme
À Et stort og voksende antal undersøgelser af dyremodeller tyder på, at 15-LOX-1 og dets lipoxin-, resolvin- og protektinmetabolitter (se Specialiserede proløsende mediatorer ) for at hæmme, begrænse og løse forskellige inflammatoriske sygdomme, herunder periodontitis , peritonitis , sepsis og andre patogeninducerede inflammatoriske reaktioner; ved eksem , gigt , astma , cystisk fibrose , åreforkalkning og fedtvævsbetændelse ; i insulinresistensen, der opstår ved fedme, der er forbundet med diabetes og det metaboliske syndrom ; og ved Alzheimers sygdom . Selvom disse undersøgelser endnu ikke har vist sig at oversætte til menneskelige sygdomme, er første og anden generations syntetiske resolviner og lipoxiner, der i modsætning til deres naturlige analoger er relativt resistente over for metabolisk inaktivering, blevet fremstillet og testet som inflammationshæmmere i dyremodeller. Disse syntetiske analoger kan vise sig at være klinisk nyttige til behandling af de citerede humane inflammatoriske sygdomme.
Ved at metabolisere ω-3 flerumættede fedtsyrer, eicosapentaensyre og docosahexaensyre i 17-HpDHA, 17-HDHA og resolvinerne og protektinerne, menes 15-LOX-1's metaboliske virkning at være en mekanisme, hvormed diæt ω-3 flerumættede fedtsyrer, især fiskeolie , virker til at forbedre inflammation, betændelsesrelaterede sygdomme og visse kræftformer.
Astma
15-LOX-1 og dets 5-oxo-15-hydroxy- ETE- og eoxin- metabolitter er blevet foreslået som potentielle bidragydere til og derfor mål for den fremtidige undersøgelse og behandling af human allergeninduceret astma , aspirininduceret astma og måske andre allergiske sygdomme.
Kræft
Ved kolorektal-, bryst- og nyrekræft er 15-LOX-1-niveauer lave eller fraværende sammenlignet med kræftformenes normale vævspartnere, og/eller disse niveauer falder kraftigt, efterhånden som kræftfremkaldelserne skrider frem. Disse resultater samt en 15-LOX-1 transgenundersøgelse af tyktarmskræft hos mus tyder på, men beviser ikke, at 15-LOX-1 er en tumorsuppressor .
Ved at metabolisere ω-3 flerumættede fedtsyrer, eicosapentaensyre og docosahexaensyre i lipoxiner og resolviner, menes 15-LOX-1 at være en mekanisme, ved hvilken ω-3 flerumættede fedtsyrer, især fiskeolie, kan virke til at reducere forekomst og/eller progression af visse kræftformer. Faktisk er docosahexaensyres evne til at hæmme væksten af dyrkede humane prostatacancerceller helt afhængig af ekspressionen af 15-LOX-1 fra disse celler og fremkommer på grund af dette enzyms produktion af docosahexaensyre metabolitter såsom 17 (S)- HpETE, 17 (S) -HETE og/eller og muligvis en isomer af protectin DX (10S, 17S-dihydroxy-4Z, 7Z, 11E, 13Z, 15E, 19Z-docosahexaensyre)
Kelavkar et.al har vist, at afvigende overekspression af 15-LO-1 forekommer i human PCa, især PCa af høj kvalitet, og ved prostata intraepitelial neoplasi (HGPIN) af høj kvalitet, og at den murine ortolog øges i SV40-baseret genetisk konstruerede musemodeller (GEM) af PCa, såsom LADY og TRansgenic Adenocarcinoma of Mouse Prostate. Målrettet overekspression af h15-LO-1 (et gen, der er overudtrykt i human PCa og HGPIN) til musprostata, er tilstrækkeligt til at fremme epitelproliferation og mPIN-udvikling. Disse resultater understøtter 15-LO-1 som en rolle i initiering af prostatatumor og som et tidligt mål for diæt eller andre forebyggelsesstrategier. FLiMP -musemodellen bør også være nyttig i krydsninger med andre GEM -modeller for yderligere at definere kombinationerne af molekylære ændringer, der er nødvendige for PCa -progression.
Noter
Se også
Referencer
- Kelavkar UP, Badr KF (1999). "Virkninger af mutant p53-ekspression på human 15-lipoxygenase-promotoraktivitet og murin 12/15-lipoxygenase-genekspression: tegn på, at 15-lipoxygenase er et mutatorgen" . Procedurer fra National Academy of Sciences i Amerikas Forenede Stater . 96 (8): 4378–83. Bibcode : 1999PNAS ... 96.4378K . doi : 10.1073/pnas.96.8.4378 . PMC 16340 . PMID 10200270 .
Yderligere læsning
- Kelavkar UP, Badr KF (1999). "Virkninger af mutant p53-ekspression på human 15-lipoxygenase-promotoraktivitet og murin 12/15-lipoxygenase-genekspression: tegn på, at 15-lipoxygenase er et mutatorgen" . Procedurer fra National Academy of Sciences i Amerikas Forenede Stater . 96 (8): 4378–83. Bibcode : 1999PNAS ... 96.4378K . doi : 10.1073/pnas.96.8.4378 . PMC 16340 . PMID 10200270 .
- Kelavkar U, Glasgow W, Eling TE (juni 2002). "Virkningen af 15-lipoxygenase-1-ekspression på kræftceller". Aktuelle urologirapporter . 3 (3): 207–14. doi : 10.1007/s11934-002-0066-8 . PMID 12084190 . S2CID 21497252 .
- Sigal E, Dicharry S, Highland E, Finkbeiner WE (april 1992). "Kloning af menneskelig luftvej 15-lipoxygenase: identitet med reticulocytenzymet og ekspression i epitel". American Journal of Physiology . 262 (4 Pt 1): L392–8. doi : 10.1152/ajplung.1992.262.4.L392 . PMID 1566855 .
- Izumi T, Rådmark O, Jörnvall H, Samuelsson B (december 1991). "Oprensning af to former for arachidonat 15-lipoxygenase fra humane leukocytter" . European Journal of Biochemistry / FEBS . 202 (3): 1231–8. doi : 10.1111/j.1432-1033.1991.tb16495.x . PMID 1662607 .
- Conrad DJ, Kuhn H, Mulkins M, Highland E, Sigal E (januar 1992). "Specifikke inflammatoriske cytokiner regulerer ekspressionen af human monocyt 15-lipoxygenase" . Procedurer fra National Academy of Sciences i Amerikas Forenede Stater . 89 (1): 217–21. Bibcode : 1992PNAS ... 89..217C . doi : 10.1073/pnas.89.1.217 . PMC 48207 . PMID 1729692 .
- Lei ZM, Rao CV (februar 1992). "Ekspressionen af 15-lipoxygenase-genet og tilstedeværelsen af funktionelt enzym i cytoplasma og kerner af graviditetshuman myometri". Endokrinologi . 130 (2): 861–70. doi : 10.1210/da.130.2.861 . PMID 1733732 .
- Izumi T, Rådmark O, Samuelsson B (1991). "Oprensning af 15-lipoxygenase fra humane leukocytter, bevis for tilstedeværelsen af isozymer". Fremskridt inden for Prostaglandin, Thromboxane og Leukotriene Research . 21A : 101–4. PMID 1825526 .
- Sloane DL, Leung R, Craik CS, Sigal E (november 1991). "En primær determinant for lipoxygenase positionel specificitet". Natur . 354 (6349): 149–52. Bibcode : 1991Natur.354..149S . doi : 10.1038/354149a0 . PMID 1944593 . S2CID 4352315 .
- Nadel JA, Conrad DJ, Ueki IF, Schuster A, Sigal E (april 1991). "Immunocytokemisk lokalisering af arachidonat 15-lipoxygenase i erythrocytter, leukocytter og luftvejsceller" . Journal of Clinical Investigation . 87 (4): 1139–45. doi : 10.1172/JCI115110 . PMC 295116 . PMID 2010530 .
- Kroschwald P, Kroschwald A, Kühn H, Ludwig P, Thiele BJ, Höhne M, Schewe T, Rapoport SM (april 1989). "Forekomst af erythroidcelle-specifik arachidonat 15-lipoxygenase i humane reticulocytter". Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation . 160 (2): 954–60. doi : 10.1016/0006-291X (89) 92528-X . PMID 2719708 .
- Sigal E, Nadel JA (december 1988). "Arachidonsyre 15-lipoxygenase og luftvejsepitel. Biologiske virkninger og enzymrensning". The American Review of Respiratory Disease . 138 (6 Pt 2): S35–40. doi : 10.1164/ajrccm/138.6_pt_2.s35 . PMID 3202520 .
- Sigal E, Craik CS, Highland E, Grunberger D, Costello LL, Dixon RA, Nadel JA (december 1988). "Molekylær kloning og primær struktur af human 15-lipoxygenase". Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation . 157 (2): 457–64. doi : 10.1016/S0006-291X (88) 80271-7 . PMID 3202857 .
- Sigal E, Grunberger D, Craik CS, Caughey GH, Nadel JA (april 1988). "Arachidonat 15-lipoxygenase (omega-6 lipoxygenase) fra humane leukocytter. Oprensning og strukturel homologi til andre lipoxygenaser hos pattedyr" . Journal of Biological Chemistry . 263 (11): 5328–32. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 60719-7 . PMID 3356688 .
- Nassar GM, Morrow JD, Roberts LJ, Lakkis FG, Badr KF (november 1994). "Induktion af 15-lipoxygenase med interleukin-13 i humane blodmonocytter" . Journal of Biological Chemistry . 269 (44): 27631–4. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 47031-7 . PMID 7961680 .
- Kritzik MR, Ziober AF, Dicharry S, Conrad DJ, Sigal E (juni 1997). "Karakterisering og sekvens af et yderligere 15-lipoxygenase-transkript og af det humane gen". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Genstruktur og udtryk . 1352 (3): 267–81. doi : 10.1016/s0167-4781 (97) 00005-5 . PMID 9224951 .
- Brinckmann R, Schnurr K, Heydeck D, Rosenbach T, Kolde G, Kühn H (januar 1998). "Membran-translokation af 15-lipoxygenase i hæmatopoietiske celler er calciumafhængig og aktiverer oxygenaseaktiviteten af enzymet" . Blod . 91 (1): 64–74. doi : 10.1182/blod.V91.1.64 . PMID 9414270 .
- Kelavkar U, Wang S, Montero A, Murtagh J, Shah K, Badr K (juli 1998). "Human 15-lipoxygenase-genpromotor: analyse og identifikation af DNA-bindingssteder for IL-13-inducerede regulatoriske faktorer i monocytter". Molekylærbiologiske rapporter . 25 (3): 173–82. doi : 10.1023/A: 1006813009006 . PMID 9700053 . S2CID 13147031 .
- Roy B, Cathcart MK (november 1998). "Induktion af 15-lipoxygenase-ekspression med IL-13 kræver tyrosinphosphorylering af Jak2 og Tyk2 i humane monocytter" . Journal of Biological Chemistry . 273 (48): 32023–9. doi : 10.1074/jbc.273.48.32023 . PMID 9822675 .
- Kratky D, Lass A, Abuja PM, Esterbauer H, Kühn H (januar 1999). "En følsom kemiluminescensmetode til måling af lipoxygenasekatalyseret iltning af komplekse substrater". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekylær og cellebiologi af lipider . 1437 (1): 13–22. doi : 10.1016/s0005-2760 (98) 00176-3 . PMID 9931410 .
- Kelavkar UP, Badr KF (april 1999). "Virkninger af mutant p53-ekspression på human 15-lipoxygenase-promotoraktivitet og murin 12/15-lipoxygenase-genekspression: tegn på, at 15-lipoxygenase er et mutatorgen" . Procedurer fra National Academy of Sciences i Amerikas Forenede Stater . 96 (8): 4378–83. Bibcode : 1999PNAS ... 96.4378K . doi : 10.1073/pnas.96.8.4378 . PMC 16340 . PMID 10200270 .
eksterne links
- Menneskelig ALOX15 genomplacering og ALOX15 genoplysningsside i UCSC -genombrowseren .
