Biologisk terapi til inflammatorisk tarmsygdom - Biological therapy for inflammatory bowel disease
Biologisk terapi, brugen af medicin kaldet biofarmaceutiske produkter eller biologiske stoffer, der er skræddersyet til specifikt at målrette mod en immun eller genetisk formidler af sygdom, spiller en vigtig rolle i behandlingen af inflammatorisk tarmsygdom. Selv for sygdomme af ukendt årsag er molekyler, der er involveret i sygdomsprocessen, blevet identificeret og kan målrettes til biologisk terapi. Mange af disse molekyler, der hovedsagelig er cytokiner , er direkte involverede i immunsystemet . Biologisk terapi har fundet en niche i styringen af kræft , autoimmune sygdomme og sygdomme af ukendt årsag, der resulterer i symptomer på grund af immunrelaterede mekanismer.
Inflammatorisk tarmsygdom (IBD), en samling af systemiske sygdomme, der involverer betændelse i mave-tarmkanalen , inkluderer to (eller tre) sygdomme med ukendt årsag: colitis ulcerosa , som kun påvirker tyktarmen ; Crohns sygdom , som kan påvirke hele mave-tarmkanalen ; og ubestemt colitis , som består af tarmbetændelse, der viser elementer af både Crohns sygdom og ulcerøs colitis.
Selvom årsagerne til disse sygdomme er ukendte, er genetiske, miljømæssige, immune og andre mekanismer blevet foreslået. Af disse spiller immunsystemet en stor rolle i udviklingen af symptomer. I betragtning af dette er der udviklet en række biologiske terapier (såsom TNF-hæmmere og interleukin-antagonister) til behandling af disse sygdomme. Selvom brugen af antistoffer til behandling af sygdomme kan dateres tilbage til 1800-tallet, er biologisk terapi, som vi kender det i dag, et relativt nyt koncept til behandling af inflammatorisk tarmsygdom. De tidligere behandlingsmuligheder havde mange mangler, og indførelsen af biologisk terapi ændrede den måde, hvorpå læger behandler Crohns sygdom og colitis ulcerosa. Alligevel har biologisk terapi stadig sine fejl såsom høje omkostninger og risiko for bivirkninger. Der forskes meget på områder som biosimilars og oral levering for at imødegå disse bekymringer.
Historie
Anvendelsen af antistoffer til behandling af sygdomme kan spores helt tilbage til slutningen af 1800-tallet med fremkomsten af difteri-antitoxin til behandling af difteri . Det var først i 1900'erne, at den nyligt voksende klasse af naturligt afledte lægemidler såsom sera , vacciner og antitoksiner begyndte at blive omtalt som biologiske stoffer . Definitionen for biologiske og biologiske terapier har ændret sig meget siden. Udviklingen af rekombinant DNA-teknologi i 1970'erne formede den moderne forståelse af, hvad der udgør biologisk terapi, som ofte ikke inkluderer traditionelle biologiske stoffer som vacciner. I dag henviser biologisk terapi oftest til brugen af proteiner , såsom monoklonale antistoffer , til regulering af immunsystemet i behandlingen af sygdomme.
I 1975 genererede Georges JF Köhler og César Milstein de første monoklonale antistoffer ved hjælp af deres egen hybridomteknologi . De startede inden for udvikling af monoklonal antistof og vandt Nobelprisen for medicin i 1984 for deres arbejde. Kort efter blev muromonab-CD3 det første fuldt licenserede monoklonale antistof i 1986 til dets anvendelse til behandling af afstødning af nyretransplantation. Siden da er over 70 monoklonale antistoffer blevet godkendt af FDA .
Fremskridtene inden for biologisk terapi ændrede meget, hvordan IBD behandles. Patienter med Crohns sygdom og ulcerøs colitis viser en stigning i proinflammatoriske cytokiner såsom IL-1 , IL-6 , IL-8 , IL-23 og TNF . I 1988 blev et monoklonalt antistof kaldet infliximab opdaget på New York University's School of Medicine. Infliximab virker ved at binde til TNF og stoppe dets inflammatoriske virkninger. Det blev oprindeligt brugt til behandling af Crohns sygdom, og det blev den første FDA-godkendte TNF-hæmmer i 1998. Infliximab såvel som andre TNF-hæmmere som adalimumab , certolizumab og golimumab er i øjeblikket de mest almindelige biologiske stoffer, der anvendes til behandling af begge Crohns sygdom. og ulcerøs colitis. De andre hovedkategorier af biologiske stoffer, der behandler IBD, er integrinreceptorantagonister såsom vedolizumab og natalizumab og interleukinantagonister som ustekinumab .
Begrundelse for biologisk terapi
Før udviklingen af biologisk terapi som en modalitet til behandling af IBD blev andre lægemidler, der modulerer immunsystemet - inklusive 5-aminosalicylater , steroider , azathioprin og andre immunsuppressiva - primært brugt til behandling. Kortikosteroider er effektive til at inducere klinisk remission hos patienter med aktiv IBD, men de kan ikke bruges på lang sigt på grund af risikoen for steroidafhængighed og barske bivirkninger. De andre medikamenter som 5-aminosalicylater og azathioprin bruges ofte til at reducere steroidbrug, samtidig med at remission opretholdes, men deres faktiske virkning på sygdommens tilstand og behovet for operation forbliver ukendt. Patienter med Crohns sygdom, der udviklede komplikationer, herunder fistler (= unormale forbindelser til tarmen) blev behandlet med kirurgi. Patienter med colitis ulcerosa, som ikke reagerer på medicin, behandles stadig med colectomy (= fjernelse af tyktarmen ).
Grundlæggende videnskabelig forskning viste imidlertid, at mange cytokiner var forhøjede i både Crohns sygdom og colitis ulcerosa. Crohns sygdom cytokiner er af type 1 ( Th1 ) cytokiner, der inkluderer TNF-α , interleukin -2 og interferon γ. Ulcerøs colitis var mindre endeligt forbundet med produktionen af Th2- cytokiner.
TNF-hæmmende biologiske terapier blev oprindeligt brugt hos IBD-patienter, der ikke reagerede på konventionel terapi. De viste sig at være meget effektive hos nogle patienter og skiftede behandlingsmål fra blot at forbedre symptomerne til faktisk at ændre sygdomsforløbet ved at vende slimhindebetændelse og forhindre langvarige komplikationer og operation. Selvom der er stærke indledende reaktioner hos nogle patienter, har biologiske terapier også deres ulemper, og der er stadig en debat om, hvad den mest effektive behandlingsstrategi er.
TNF-hæmmere
TNF-hæmmere er ofte det første lægemiddel, der ordineres, når en patient begynder biologisk behandling. De har den mest omfattende historie med klinisk bevis, fordi de har været længst tilgængelige, er de mest tilgængelige og ofte er de billigste. Oprindeligt troede man, at TNF-hæmmere inaktiverer det proinflammatoriske cytokin ved direkte neutralisering, men TNF-signalering er en meget kompleks proces. Mange nylige undersøgelser antyder, at TNF-hæmmere kan virke med en mere kompleks mekanisme end simpel blokade. De administreres alle systemisk enten subkutant eller intravenøst .
Infliximab
Det monoklonale antistof infliximab er et mus-humant kimært antistof mod TNF-a. FDA godkendte det i 1998, hvilket gør det til den første godkendte TNF-hæmmer. Infliximab har vist betydelig succes med både Crohns sygdom og colitis ulcerosa, men det er også godkendt til behandling af reumatoid arthritis , ankyloserende spondylitis , psoriasisgigt og plaque psoriasis .
Adalimumab
Adalimumab blev godkendt af FDA i 2002 og blev det første fuldt humane monoklonale antistof, der blev godkendt. Det blev oprindeligt brugt til behandling af reumatoid arthritis, men det bruges nu også til patienter med moderat til svær Crohns sygdom og ulcerøs colitis, der ikke reagerer godt på konventionel behandling. Adalimumab viste effektivitet hos patienter med Crohns sygdom, men mindre end infliximab. Det var det bedst sælgende stof i 2017 med et salg på op til 18 milliarder dollars.
Certolizumab pegol
Certolizumab pegol er et rekombinant antigenbindende fragmentantistof, der er bundet til en 40 kDa polyethylenglycol . Tilsætningen af polyethylenglycol eller PEGylering øger biotilgængeligheden , lægemiddelstabilitet og plasmahalveringstid. Det viste sig at have effekt over placebomedicin i 10 uger til behandling af moderat til svær Crohns sygdom i et stort forsøg. Det bruges ikke til behandling af ulcerøs colitis, men det bruges til behandling af reumatoid arthritis, aktiv psoriasisartropati og ankyloserende spondylitis.
Golimumab
Golimumab er et fuldt humant IgG1 monoklonalt antistof, der først blev godkendt af FDA i 2009 til behandling af reumatoid arthritis. Siden er det blevet godkendt til også at behandle psoriasisgigt, ankyloserende spondylitis og moderat til svær aktiv ulcerøs colitis.
Integrinreceptorantagonister
Integrinreceptorantagonister er forskellige fra TNF-hæmmere, fordi de blokerer transmembrane receptorer kaldet integriner i stedet for cytokiner som TNF. Integriner medierer adhæsion, signalering og migration i mange forskellige typer celler. Under aktive sygdomsperioder stiger celleadhæsionsmolekyler på det vaskulære endotel som reaktion på forskellige proinflammatoriske cytokiner. Alfa 4-integrinet på inflammatoriske celler interagerer med disse adhæsionsmolekyler for at muliggøre migration. Integrinreceptorantagonister blokerer interaktionen og forhindrer migrering af inflammatoriske celler til sygdomssteder.
Natalizumab
Natalizumab er et humaniseret IgG4 monoklonalt antistof, der hæmmer alfa 4 integrin. Det var den første integrinreceptorantagonist, der modtog FDA-godkendelse i 2004 til behandling af Crohns sygdom. Det blev også godkendt til behandling af multipel sklerose , men der har været bekymringer på grund af rapporter om progressiv multifokal leukoencefalopati.
Vedolizumab
Vedolizumab ligner meget natalizumab, da det er et humaniseret IgG monoklonalt antistof, men vedolizumab er et IgG1, der specifikt blokerer alfa 4 beta 7 integrin , der primært er placeret på celler i mave-tarmkanalen. Det fremmes som værende tarmspecifikt på grund af lokaliseringen af alfa 4 beta 7 integrin i mave-tarmkanalen og var det første biologiske stof, der blev fremstillet specifikt til inflammatorisk tarmsygdom.
Interleukin-antagonister
Interleukiner er et cytokin, der spiller en vigtig rolle i immunsystemet. IL-12 og IL-23 hjælper med aktivering og differentiering af naturlige dræberceller og CD4 + T-lymfocyt , som begge bidrager til betændelse. Interleukin-antagonister, den seneste klasse af biologiske stoffer, der er tilgængelige til brug i IBD, hæmmer virkningen af IL-12 og IL-23 ved at binde til p40 -proteinunderenheden , som findes på begge disse cytokiner.
Ustekinumab
Ustekinumab blev godkendt af FDA i 2009 til behandling af plaque psoriasis, hvilket gør det til den første og hidtil eneste godkendte interleukin-antagonist. Det bruges også til behandling af Crohns sygdom og psoriasisgigt. Undersøgelser antyder, at blokering af IL-23 snarere end IL-12 har den største effekt på de terapeutiske fordele ved ustekinumab.
Biosimilarer
Når patentperioden for et lægemiddel slutter, laves der normalt en generisk version. Med konventionelle småmolekylære lægemidler er det muligt at skabe et generisk stof, der er nøjagtigt det samme som originalen, fordi lægemidler med lille molekyle kan karakteriseres ned til et enkelt atom. Strukturen af biologiske stoffer er imidlertid langt mere kompleks og kan ikke karakteriseres fuldt ud med nuværende analytiske teknikker. Den cellebaserede fremstillingsproces af biologiske stoffer resulterer også i udefinerbare ændringer efter translation . Det er således umuligt at bevise, om to biologiske stoffer er nøjagtigt ens i alle aspekter. Der er ingen generiske versioner af biologiske stoffer. I stedet er der biosimilars . Biosimilars defineres af FDA som "et biologisk produkt, der ligner meget og ikke har nogen klinisk meningsfuld forskel fra et eksisterende FDA-godkendt referenceprodukt." I øjeblikket er de eneste to biologiske behandlinger for IBD, der har godkendt biosimilars, adalimumab og infliximab.
Bivirkninger og bekymringer
Biologik er kendt for undertiden at forårsage barske bivirkninger. I øjeblikket leveres biologiske stoffer kun systemisk. De kan ikke leveres oralt, fordi det barske miljø i mave-tarmkanalen ville nedbryde stoffet, før det kunne nå det syge væv. Fordi systemisk administration resulterer i blokering af den samme vej i både sundt og sygt væv, er farmakologien overdrevet, hvilket fører til mange bivirkninger såsom lymfom, infektioner, kongestiv hjertesvigt, demyeliniserende sygdom, et lupuslignende syndrom, reaktioner på injektionsstedet og yderligere systemisk bivirkninger.
Patienter venter ofte indtil andre behandlingsmuligheder har undladt at starte biologisk terapi, fordi biologiske stoffer er ekstremt dyre. En undersøgelse modellerede, at i USA var de gennemsnitlige årlige omkostninger ved biologisk behandling for inflammatorisk tarmsygdom omkring $ 36.000. Behandling af inflammatoriske tarmsygdomme med en anslået direkte pris på $ 5,9 milliarder årligt udgør en betydelig økonomisk byrde for sundhedssystemet. For nylig er de primære behandlingsomkostninger skiftet fra indlæggelse til medicin. Skiftet skyldes den stigende brug af disse dyre biologiske stoffer samt deres evne til at reducere behovet for indlæggelse. Den nylige introduktion af biosimilars kan potentielt sænke de høje omkostninger ved disse lægemidler.
Overarbejde, patienter kan miste respons på biologiske stoffer, selv efter en indledende positiv respons. Fordi biologiske stoffer er fremmede stoffer i kroppen, kan de bede om et immunologisk respons, der forårsager udvikling af antistoffer . Antistoffer mod lægemidler kan forårsage negative bivirkninger, fremskynde hastigheden af lægemiddelclearance og reducere de terapeutiske virkninger af det biologiske stof. I klinisk praksis var mindre end 50% af patienterne, der viste et indledende positivt svar på biologisk terapi, i remission efter et år. Udviklingen af antistoffer kan reduceres ved at begrænse ethvert tidspunkt, hvor der ikke er noget biologisk til stede i kroppen og ved at tage andre immunsuppressiva (såsom thiopuriner eller methotrexat ) i kombination.
Forskning
Nye biologiske terapier, der er målrettet mod både eksisterende cellulære mål (inklusive IL-12 og IL-23) og nye cellulære mål, udvikles. Brazikumab og risankizumab er begge IL-23-specifikke antagonister i modsætning til ustekinumab, der er målrettet mod både IL-12 og IL-23, som har vist effekt i fase 2-forsøg med Crohns sygdom. Etrolizumab er en integrinreceptorantagonist, der er målrettet mod beta 7-integriner. Etrolizumab har også vist effekt i fase 2-forsøg. Håbet er, at etrolizumab kan udvise lignende effekt som natalizumab, samtidig med at man undgår det specifikke cellulære mål, der menes at have forårsaget forekomster af progressiv multifokal leukoencefalopati.
Et andet forskningsområde fokuserer på personalisering af biologisk terapi. Ideen er at bruge en bestemt patients biokemiske eller genetiske profil til at forudsige, hvordan en patient vil reagere på en biologisk terapi. Oplysningerne kan hjælpe med at informere hvilken klasse biologer der skal bruges først. Personaliseret medicin bruges allerede i praksis inden for onkologi.
Der forskes meget på at udvikle et biologisk middel, der kan leveres oralt for at imødegå de mange ulemper, der er forbundet med systemisk administration. Den generelle konsensus i marken er, at oral tilførsel af biologiske stoffer direkte til det syge væv i høj grad kunne reducere bivirkninger, udviklingen af antilægemiddelantistoffer og omkostningerne ved behandling.