Essentielle fedtsyreinteraktioner - Essential fatty acid interactions

Virkningerne på mennesker af ω-3 (omega-3) og ω-6 (omega-6) essentielle fedtsyrer (EFA'er) er bedst karakteriseret ved deres interaktioner .

Arachidonsyre (AA) er en 20-carbon ω-6 betinget essentiel fedtsyre. Det sidder i spidsen for "arachidonsyre -kaskaden" - mere end 20 forskellige signalveje, der styrer en lang række kropsfunktioner, men især de funktioner, der involverer betændelse , cellevækst og centralnervesystemet . De fleste AA i menneskekroppen stammer fra kosten linolsyre (en anden essentiel fedtsyre, 18: 2 ω-6), som stammer fra nødder , frø , vegetabilske olier og animalsk fedt .

I den inflammatoriske respons danner to andre grupper af essentielle fedtsyrer i kosten kaskader, der parallellerer og konkurrerer med arachidonsyre -kaskaden. EPA (20: 5 ω-3) giver den vigtigste konkurrerende kaskade. Det indtages fra fed fisk og algeolie eller ineffektivt afledt af alfa-linolensyre i kosten , der findes i for eksempel valnødder , hampolie og hørolie . DGLA (20: 3 ω-6) giver en tredje, mindre fremtrædende kaskade. Det stammer fra diæt- GLA (18: 3 ω-6) fundet i f.eks. Borageolie . Disse to parallelle kaskader blødgør de inflammatorisk fremmende virkninger af visse eicosanoider fremstillet af AA.

I dag indeholder den sædvanlige kost i industrilande meget mindre ω-3 fedtsyrer end kosten for et århundrede siden og en meget større mængde luftforurening på daglig basis, der fremkalder den inflammatoriske reaktion. Kosten fra et århundrede siden havde meget mindre ω-3 end kosten for tidlige jæger-samlere, men også meget mindre forurening end i dag. Vi kan også se på forholdet mellem ω-3 og ω-6 i sammenligninger af deres kost. Disse ændringer er blevet ledsaget af øgede forekomster af mange sygdomme-de såkaldte civilisationssygdomme -der involverer inflammatoriske processer. Der er nu meget stærkt bevis på, at flere af disse sygdomme forbedres ved at øge kosten ω-3 og gode beviser for mange andre. Der er også mere foreløbige beviser, der viser, at diæt ω-3 kan lette symptomer ved flere psykiatriske lidelser.

Eicosanoid serie nomenklatur

Eicosanoider er signalmolekyler afledt af de essentielle fedtsyrer (EFA); de er en vigtig vej, hvormed EFA'erne virker i kroppen. Der er fire klasser af eicosanoid og to eller tre serier inden for hver klasse. Inden vi diskuterer eicosanoid handling, vil vi forklare seriens nomenklatur.

De plasmamembraner af celler indeholder phospholipider , som er sammensat af en hydrofil phosphat hoved og to hydrofobe fedtsyre- haler. Nogle af disse fedtsyrer er 20-carbon flerumættede essentielle fedtsyrer-AA, EPA eller DGLA. Som reaktion på en række forskellige inflammatoriske signaler spaltes disse EFA'er ud af phospholipidet og frigives som frie fedtsyrer. Derefter iltes EFA (af en af ​​to veje), derefter modificeres yderligere, hvilket giver eicosanoiderne.   Cyclooxygenase (COX) oxidation fjerner to C = C dobbeltbindinger , hvilket fører til TX- , PG- og PGI -serien. Lipoxygenase -oxidation fjerner ingen C = C dobbeltbindinger og fører til LK .

Efter oxidation modificeres eicosanoiderne yderligere og danner en serie . Medlemmer af en serie differentieres med et ABC ... bogstav og er nummereret med antallet af dobbeltbindinger, som ikke ændres inden for en serie. For eksempel fører cyclooxygenase-virkning på AA (med 4 dobbeltbindinger) til serie-2-thromboxaner (TXA ₂ , TXB ₂ ...) hver med to dobbeltbindinger. Cyclooxygenase-virkning på EPA (med 5 dobbeltbindinger) fører til serie-3-thromboxaner (TXA ₃ , TXB ₃ ...) hver med tre dobbeltbindinger. Der er undtagelser fra dette mønster, hvoraf nogle angiver stereokemi (PGF _2α ).

Tabel (1) viser disse sekvenser for AA (20: 4 ω-6). Sekvenserne for EPA (20: 5 ω-3) og DGLA (20: 3 ω-6) er analoge.

Alle prostenoider er substituerede prostansyrer . Cyberlipid Centers Prostenoid -side illustrerer den overordnede forbindelse og ringene, der er knyttet til hver serie -bogstav.

Den IUPAC og IUBMB bruge tilsvarende udtryk Icosanoid .

Arachidonsyre kaskade i betændelse

Figur (1) Arachidonsyre -kaskaden, der viser biosyntese af AA's eicosanoidprodukter. EPA og DGLA konkurrerer om de samme veje og modererer handlingerne fra AA og dets produkter.

I arachidonsyre-kaskaden er dietslinolsyre (18: 2 ω-6) desatureret og forlænget til dannelse af arachidonsyre (og også anden omega 6), esterificeret til et phospholipid i cellemembranen . Dernæst som reaktion på mange inflammatoriske stimuli , såsom luftforurening , rygning , brugt røg , hydrogenerede vegetabilske olier og andre eksogene toksiner; phospholipase genereres og spalter dette phospholipid og frigiver AA som en fri fedtsyre . AA kan derefter iltes og derefter modificeres yderligere for at danne eicosanoider - autokrine og paracrine midler, der binder receptorer på cellen eller dens naboer for at advare immunsystemet om celleskader. Alternativt kan AA diffundere ind i cellekernen og interagere med transkriptionsfaktorer for at kontrollere DNA -transkription for cytokiner eller andre hormoner.

Mekanismer for e-3 eicosanoid virkning

Figur (2) Essentiel fedtsyreproduktion og metabolisme til dannelse af eicosanoider

Eicosanoiderne fra AA fremmer generelt betændelse. Dem fra GLA ( via DGLA) og fra EPA er generelt mindre inflammatoriske eller inaktive eller endda antiinflammatoriske. (Denne generalisering er kvalificeret: en eicosanoid kan være pro-inflammatorisk i et væv og anti-inflammatorisk i et andet. Se diskussion af PGE ₂ på Calder eller Tilley.)

Figur (2) viser syntesekæderne 3 -3 og -6 sammen med de store eicosanoider fra AA, EPA og DGLA.

Kost ω-3 og GLA modvirker de inflammatoriske virkninger af AA's eicosanoider på tre måder-forskydning, konkurrencedygtig hæmning og direkte modvirkning.

Forskydning

Kost ω-3 reducerer vævskoncentrationer af AA. Dyrestudier viser, at øget ω-3 i kosten resulterer i nedsat AA i hjernen og andet væv. Linolensyre (18: 3 ω-3) bidrager til dette ved at fortrænge linolsyre (18: 2 ω-6) fra elongase- og desaturaseenzymerne, der producerer AA. EPA hæmmer phospholipase A2's frigivelse af AA fra cellemembranen. Andre mekanismer, der involverer transport af EFA'er, kan også spille en rolle.

Det omvendte er også sandt-linolsyre med høj diæt reducerer kroppens omdannelse af α-linolensyre til EPA. Effekten er dog ikke så stærk; desaturasen har en højere affinitet for α-linolensyre end den har for linolsyre.

Konkurrencedygtig hæmning

DGLA og EPA konkurrerer med AA om adgang til cyclooxygenase- og lipoxygenase -enzymerne. Så tilstedeværelsen af ​​DGLA og EPA i væv sænker produktionen af ​​AA's eicosanoider . For eksempel øger diæt -GLA vævs -DGLA og sænker TXB ₂ . På samme måde hæmmer EPA produktionen af ​​serie-2 PG og TX. Selvom DGLA ikke danner LT'er, blokerer et DGLA -derivat transformationen af ​​AA til LT'er.

Modvirkning

Nogle DGLA- og EPA -afledte eicosanoider modvirker deres AA -afledte modstykker. For eksempel giver DGLA PGE ₁ , hvilket kraftigt modvirker PGE ₂ . EPA giver det antiaggregatoriske prostacyclin PGI ₃ Det giver også leuokotrien LTB _5, som påvirker virkningen af ​​AA-afledt LTB ₄ .

Paradokset i kosten GLA

Kosten oxiderede linolsyre (LA, 18: 2 ω-6) er inflammatoriske. I kroppen er LA desatureret til at danne GLA (18: 3 ω-6), men alligevel er diæt-GLA antiinflammatorisk. Nogle observationer forklarer delvist dette paradoks: LA konkurrerer med α-linolensyre (ALA, 18: 3 ω-3) om Δ6-desaturase og hæmmer derved til sidst dannelsen af ​​antiinflammatorisk EPA (20: 5 ω-3). Derimod konkurrerer GLA ikke om Δ6-desaturase. GLAs forlængelsesprodukt DGLA (20: 3 ω-6) konkurrerer med 20: 4 ω-3 om Δ5-desaturase, og det kan forventes, at dette ville gøre GLA inflammatorisk, men det er det ikke, måske fordi dette trin ikke er satsbestemmende . Δ6-desaturase ser ud til at være det hastighedsbegrænsende trin; 20: 4 ω-3 ophobes ikke signifikant i kropslipider.

DGLA hæmmer betændelse gennem både konkurrencedygtig hæmning og direkte modvirkning (se ovenfor .) Diæt -GLA fører til kraftigt øget DGLA i de hvide blodlegemers membraner, hvor LA ikke gør det. Dette kan afspejle hvide blodlegemers mangel på desaturase. Supplerende diæt -GLA øger serum -DGLA uden at øge serum -AA.

Det er sandsynligt, at noget diæt -GLA til sidst danner AA og bidrager til betændelse. Dyrestudier viser, at effekten er lille. Den empiriske observation af GLAs virkelige virkninger hævder, at DGLAs antiinflammatoriske virkninger dominerer.

Kompleksitet af veje

Eicosanoid signalveje er komplekse. Det er derfor svært at karakterisere virkningen af ​​en bestemt eicosanoid. For eksempel binder PGE ₂ fire receptorer, kaldet EP _1-4 . Hver er kodet af et separat gen, og nogle findes i flere isoformer . Hver EP -receptor kobler igen til et G -protein . EP ₂ , EP ₄ og en isoform af EP ₃ -receptorerne kobles til G _s . Dette øger intracellulært cAMP og er antiinflammatorisk. EP ₁ og andre EP ₃ isoformer kobles til G _q . Dette fører til øget intracellulært calcium og er pro-inflammatorisk. Endelig endnu en EP ₃ isoform kobler til G _i , som både formindsker cAMP og øger calcium. Mange immunsystemceller udtrykker flere receptorer, der kobler disse tilsyneladende modsatrettede veje. Formentlig har EPA-afledt PGE ₃ en noget anden effekt på dette system, men det er ikke velkarakteriseret.

Arachidonsyre kaskade i centralnervesystemet (CNS)

Arachidonsyre -kaskaden forløber noget anderledes i hjernen. Neurohormoner , neuromodulatorer eller neurotransmittere fungerer som første budbringere. De aktiverer phospholipidase for at frigive AA fra neuroncellemembraner som en fri fedtsyre. I løbet af sin korte levetid kan gratis AA påvirke aktiviteten af ​​neuronets ionkanaler og proteinkinaser . Eller det kan metaboliseres til dannelse af eicosanoider, epoxyeicosatrieninsyrer (EET'er), neuroprotectin D eller forskellige endocannabinoider ( anandamid og dets analoger.)

Eicosanoids handlinger i hjernen er ikke så godt karakteriseret som ved betændelse. Det er teoretiseret, at de handler inden neuron som sekundære budbringere kontrollerer præsynaptiske inhibering og aktiveringen af proteinkinase C . De fungerer også som parakrinmæglere, der virker på tværs af synapser til celler i nærheden. Selvom detaljerne om virkningerne af disse signaler er knappe, kommenterer (Piomelli, 2000)

Neuroner i CNS er organiseret som indbyrdes forbundne grupper af funktionelt relaterede celler (f.eks. I sensoriske systemer). En diffuserbar faktor frigivet fra en neuron til den interstitielle væske og i stand til at interagere med membranreceptorer på tilstødende celler, ville ideelt blive brugt til at "synkronisere" aktiviteten af ​​et ensemble af sammenkoblede neurale celler. Under udvikling og i visse former for læring kan postsynaptiske celler desuden udskille regulatoriske faktorer, der diffunderer tilbage til den presynaptiske komponent, bestemme dens overlevelse som en aktiv terminal, amplituden af ​​dens spiring og dens effektivitet ved udskillelse af neurotransmittere - et fænomen kendt som retrograd regulering. Deltagelse af arachidonsyremetabolitter i retrograd signalering og i andre former for lokal modulering af neuronal aktivitet er blevet foreslået.

EPA og DGLA kaskader er også til stede i hjernen, og deres eicosanoid metabolitter er blevet påvist. De måder, hvorpå disse forskelligt påvirker mentale og neurale processer, er ikke nær så godt karakteriseret som virkningerne ved betændelse.

Yderligere diskussion

Figur (2) viser to veje fra EPA til DHA , herunder den usædvanlige Sprechers shunt .

5-LO virker ved det femte carbon fra carboxylgruppen . Andre lipoxygenaser-8-LO, 12-LO og 15-LO-laver andre eicosanoidlignende produkter. At handle, 5-LO anvender den nukleare membran enzym 5-lipoxygenase-aktiverende protein ( FLAP ), første til en hydroperoxyeicosatetraensyre ( HPETE ), derefter til den første leuokotriene, LTA.

Se også

• Essentiel fedtsyre
• Omega-3 fedtsyre
• Omega-6 fedtsyre
• Forhold mellem Omega 3 og Omega 6 i forskellige fødevarer
• Eicosanoid
• Docosanoid

Referencer