Epoxyeicosatrienonsyre - Epoxyeicosatrienoic acid

Kemisk struktur af 14,15-epoxyeicosatrienonsyre.

De epoxyeicosatrienoic syrer eller EET'er er signalmolekyler dannet inden for forskellige typer af celler ved metabolismen af arachidonsyre ved en specifik undergruppe af cytochrom P450 -enzymer betegnet cytochrom P450 epoxygenaser . Disse ikke-klassiske eicosanoider er generelt kortvarige og omdannes hurtigt fra epoxider til mindre aktive eller inaktive dihydroxy-eicosatrieninsyrer (diHETrE'er) af et vidt distribueret cellulært enzym, Opløseligt epoxidhydrolase (sEH), også betegnet Epoxidhydrolase 2. EET'erne fungerer derfor som forbigående virkende, korttrækkende hormoner ; det vil sige, at de arbejder lokalt for at regulere funktionen af ​​de celler, der producerer dem (dvs. de er autokrine agenter) eller af nærliggende celler (dvs. de er parakrinmidler ). EET'erne er blevet mest undersøgt i dyremodeller, hvor de viser evnen til at sænke blodtrykket muligvis ved a) at stimulere arteriel vasorelaksation og b) hæmme nyrens tilbageholdelse af salte og vand for at reducere intravaskulært blodvolumen. I disse modeller forhindrer EET'er arterielle okklusive sygdomme såsom hjerteanfald og hjerneslag ikke kun ved deres antihypertension, men muligvis også ved deres antiinflammatoriske virkninger på blodkar, deres hæmning af blodpladeaktivering og derved blodpropper og/eller deres fremme af pro-fibrinolytisk fjernelse af blodpropper. Med hensyn til deres virkninger på hjertet betegnes EET'er ofte som kardiobeskyttende. Ud over disse kardiovaskulære handlinger, der kan forhindre forskellige hjerte -kar -sygdomme , har undersøgelser impliceret EET'erne i den patologiske vækst af visse former for kræft og i den fysiologiske og muligvis patologiske opfattelse af neuropatisk smerte . Selvom undersøgelser til dato indebærer, at EET'er, EET-dannende epoxygenaser og EET-inaktiverende sEH kan manipuleres til at kontrollere en lang række menneskelige sygdomme, har kliniske undersøgelser endnu ikke bevist dette. Bestemmelse af EETS 'rolle i menneskelige sygdomme er særlig vanskelig på grund af det store antal EET-dannende epoxygenaser, et stort antal andre epoxygenasesubstrater end arachidonsyre og det store antal aktiviteter, hvoraf nogle kan være patologiske eller skadelige , som EET'erne besidder.

Struktur

EETS er epoxide eicosatrienonsyre metabolitter af arachidonsyre (en lige kæde Eicosatetraensyre , omega-6 fedtsyre ). Arachidonsyre har 4 cis- dobbeltbindinger (se Cis-trans-isomerisme, som forkortes med betegnelsen Z i IUPAC Chemical nomenclature, der bruges her. Disse dobbeltbindinger er placeret mellem carbonatomer 5-6, 8-9, 11-12 og 14- 15; arachidonsyre er derfor 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -eicosatetraensyre. Cytochrom P450 epoxygenaser angriber disse dobbeltbindinger for at danne deres respektive eicosatrieninsyreepoxid regioisomerer (se Strukturisomer , afsnit om positionsisomerisme (regioisomerisme)) dvs. ., 5,6-EET (dvs. 5,6-epoxy-8 Z , 11 Z , 14 Z -eicosatrienoic syre), 8,9-EET (dvs. 8,9-epoxy-5 Z , 11 Z , 14 Z - eicosatrienonsyre), 11,12-EET (dvs. 11,12-epoxy-5 Z , 8 Z , 14 Z- eicosatrieninsyre) eller, som tegnet i den vedlagte figur, 14,15-EET (dvs. 14,15- epoxy -5 Z , 8 Z , 11 Z -eicosatrienonsyre). Enzymerne danner generelt både R / S -enantiomerer ved hver tidligere dobbeltbindingsposition; for eksempel metaboliserer cytochrom P450 -epoxidaser arachidonsyre til en blanding af 14 R , 15 S - EET og 14 S , 15 R -EET.

Produktion

Den Cytochrom P450 (CYP) superfamilie af enzymer er fordelt bredt i hele bakterier, archaea , svampe, planter, dyr og endda vira. Superfamilien omfatter mere end 11.000 gener kategoriseret i 1.000 familier. Mennesker har 57 formodentlig aktive CYP -gener og 58 CYP -pseudogener ; kun relativt få af de aktive CYP-gener koder for EET-dannende epoxygenaser, det vil sige proteinenzymer med kapacitet til at vedhæfte atomært oxygen (se Allotropes of oxygen#Atomic oxygen ) til carbon-carbon dobbeltbindinger af umættede langkædede fedtsyrer som f.eks. arachidonsyre. CYP -epoxygenaserne falder ind i flere underfamilier, herunder CYP1A, CYP2B, CYP2C, CYP2E, CYP2J og inden for CYP3A -underfamilien, CYP3A4 ; hos mennesker er CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2J2 og muligvis CYP2S1 isoformer hovedproducenterne af EET'er , selvom CYP2C9 , CYP2C18 , CYP3A4 , CYP4A11 , CYP4F8 og CYP4F12 kan producere , og CYP4F12 så kan producere , og CYP4F12 så kan producere og kan producere. CYP-epoxygenaserne kan epoxidere enhver af de dobbelte grænser i arachidonsyre, men de fleste af dem er relativt selektive, idet de udgør betydelige mængder på kun en eller to EET'er med 11,12-EET og 14,15-EET, der tegner sig for 67-80% af produktet fremstillet af de citerede CYP -epoxidaser samt de vigtigste EET'er fremstillet af pattedyrsvæv. CYP2C9, CYP2J9 og muligvis den nyere karakteriserede CYP2S1 ser ud til at være hovedproduktionen af ​​EET'er hos mennesker, hvor CYP2C9 er den vigtigste EET -producent i vaskulære endotelceller og CYP2J9 er stærkt udtrykt (selvom det er mindre katalytisk aktivt end CYP2C) i hjertemusklen, nyrer, bugspytkirtel, lunge og hjerne. CYP2S1 kommer til udtryk i makrofager , lever, lunge, tarm og milt og er rigeligt på aterosklerose hos mennesker og mus (dvs. Atheroma ) samt betændte mandler.

ETE produceres almindeligvis ved stimulering af specifikke celletyper. Stimuleringen bevirker, at arachidonsyre frigives fra sn -2 -positionen af ​​cellulære phospholipider gennem virkningen af Phospholipase A2 -type enzymer og efterfølgende angreb af den frigivne arachidonsyre af en CYP -epoxidase. I et typisk eksempel på denne mekanisme stimulerer bradykinin eller acetylcholin, der virker gennem deres respektive Bradykinin -receptor B2 og muscarinacetylcholinreceptor M1 eller muscarinacetylcholinreceptor M3, vaskulære endotelceller til at danne og frigive EET'er.

CYP -epoxygenaserne ligner stort set alle CYP450 -enzymer og er involveret i metabolismen af ​​forskellige xenobiotika og naturlige forbindelser. Da mange af de samme forbindelser også fremkalder stigninger i epoxygenasernes niveauer, varierer CYP -oxygenasekoncentrationer og følgelig EET -niveauer hos mennesker meget og er stærkt afhængige af deres seneste forbrugshistorie.

Metabolisme af EET'er

I celler tilvejebringes EET'er metaboliseres hurtigt ved en cytosolisk opløselig epoxidhydrolase (sEH) som tilføjer vand (H 2 O) på tværs af epoxidet til dannelse af deres tilsvarende Vicinal (kemi) diol dihydroxyeicosatrienoic syrer (diHETrEs eller DHETs), dvs. sEH omdanner 14, 15-ETE til 14,15-dihydroxy-eicosatrienoesyre (14,15-diHETrE), 11,12-ETE til 11,12-diHETrE, 8,9-ETE til 8,9-diHETrE og 5,6-ETE til 5,6-diHETrE. ProduktdiHETRE er ligesom deres epoxyforstadier enantiomerblandinger ; for eksempel konverterer sEH 14,15-ETE til en blanding af 14 ( S ), 15 ( R ) -diHETrE og 14 ( R ), 15 ( S ) -diHETrE. 5,6-EET er imidlertid et relativt dårligt substrat for sEH og i celler metaboliseres hurtigere af cyclooxygenase-2 til dannelse af 5,6-epoxy-prostaglandin F1α. Da diHETrE-produkterne som regel generelt er langt mindre aktive end deres epoxidforstadier, betragtes sEH-vejen for EET-metabolisme som en kritisk EET-inaktiverende vej. I nogle tilfælde har det imidlertid vist sig, at diHETrE'erne besidder mærkbar aktivitet som angivet i afsnittet Biologiske aktiviteter nedenfor.

Membranbundet mikrosomalt epoxidhydrolase (mEH eller Epoxide hydrolase 1 [EC 3.2.2.9.]) Kan metabolisere EET'er til deres dihydroxyprodukter, men anses for ikke at bidrage væsentligt til EET-inaktivering in vivo undtagen måske i hjernevæv, hvor mEH-aktivitetsniveauer langt overgår dem fra sEH. Endvidere er to andre humane sEH, epoxidhydrolaser 3 og 4 (se epoxidhydrolase ) blevet defineret, men deres rolle i at angribe EET'er (og andre epoxider) in vivo er endnu ikke blevet bestemt. Udover disse fire epoxidhydrolaseveje kan EET'er acyleres til phospholipider i en acyleringslignende reaktion. Denne vej kan tjene til at begrænse virkningen af ​​EET'er eller gemme dem til fremtidig frigivelse. EET'er inaktiveres også ved at blive metaboliseret yderligere gennem tre andre veje: Beta -oxidation , Omega -oxidation og forlængelse af enzymer, der er involveret i fedtsyresyntese . Disse veksler til sEH -veje for EET -metabolisme sikrer, at blokade af sEH med lægemidler kun kan øge EET -niveauerne moderat in vivo.

Biologiske virkninger

Generelt forårsager EET'er:

Andre effekter er specifikke for bestemte celler eller placeringer; EET'er:

Diolmetabolitter af EET'erne, dvs. diHETrE'erne (også betegnet DHET'er), har relativt lille eller ingen aktivitet sammenlignet med EET'erne i de fleste systemer. Imidlertid:

  • Den kemotaxi respons af humane monocytter til monocyt kemotaktisk protein 1) in vivo og in vitro afhænger tilsyneladende dannelsen af EET'er og omdannelse af disse EET'er til diHETrEs.
  • Visse diHETrer udvider menneskelige kranspulsårer med effektivitet, der nærmer sig EET'ernes.
  • 11,12-diHETrE men ikke 11,12-EET ser ud til at understøtte modning af myelocytcellelinjen (dvs. understøtte Myelopoiesis ) hos mus og fremme visse typer angiogenese hos mus og zebrafisk .
  • I modsætning til de antiinflammatoriske virkninger af EET'er kan diHETrE'er have nogle proinflammatoriske virkninger.

Klinisk betydning

Regulering af blodtryk

Med hensyn til regulering af blodtryk samt nyrernes regulering af salt- og vandabsorption (hvilket bidrager til blodtryksregulering) er EETS modsætninger til en anden CYP-afledt arachidonsyremetabolit, 20-Hydroxyeicosatetraensyre (20-HETE) . Hos mennesker de store CYP'er gør 20-HETE er CYP4A11 , CYP4F2 , og CYP4F3 . I dyremodeller øger 20-HETE blodtrykket ved at trække arterier sammen og stimulere nyren til at absorbere salt og vand for at øge det intravaskulære volumen (se 20-Hydroxyeicosatetraensyre ). EET'er har de modsatte virkninger. De er en type endotel-afledt hyperpolariserende faktor , dvs. et stof og/eller elektrisk signal syntetiseret eller genereret i og frigivet fra det vaskulære endotel, der hyperpolariserer nærliggende vaskulære glatte muskelceller. Dette får disse celler til at slappe af og derved sænke blodtrykket. I dyremodeller (primært gnavere) udvider EET'er modstandsarterier af mindre størrelse, der er involveret i at forårsage hypertension såvel som hjerte- og nyrearterier. De forårsager hyperpolarisering af glatte muskler ved at åbne vaskulære glatte muskler med stor konduktans kalciumaktiverede kaliumkanaler , åbne visse vaskulære glatte muskel transiente receptorpotentiale kanaler eller lette bevægelsen af ​​excitatoriske signaler gennem spalteforbindelser mellem endotel og glatte muskler eller mellem glatte muskler. Den eller de faktiske mekanismer, der er involveret i disse EET -inducerede effekter, er ikke fuldstændigt belyst, selvom nogle undersøgelser implicerer EET -binding til en uidentificeret celleoverfladereceptor og/eller Gs -protein -linket G -proteinkoblet receptor for at starte signalvejen (e) fører til ændringer i den nævnte kanal og mellemrum. Med hensyn til nyrerne finder undersøgelser hos gnavere, at 20-HETE øger natrium- og vandreabsorptionen, mens EET'erne, der er fremstillet i de proksimale tubuli og kortikale opsamlingskanaler, reducerer natriumion og vandtransport på begge steder ved at hæmme nyren Natrium-hydrogen antiporter (dvs. Na+/H+ veksler) og/eller epiteliale natriumkanaler . Mus, der mangler en af ​​de EET-producerende Cyp2c44- eller Cyp4ac44-gener (ved gen-knockout ) udvikler hypertension, når de fodres med højt natrium- eller højt kaliumindhold. Disse og mange andre undersøgelser, der er inkluderet i de citerede referencer, implicerer EET'erne i kontrollen med i det mindste visse former for hypertension hos gnavere.

Hos mennesker involverer vaskulær endotelproduktion af EET'er hovedsageligt CYP2C9 og adskillige indirekte undersøgelser har impliceret CYP -epoxygenase, muligvis CYP2C9, i fremstilling af et produkt, der forårsager vasodilatation. Disse undersøgelser viser, at selektive (men ikke helt specifikke) CYP-epoxygenasehæmmende lægemidler reducerer menneskelige vasodilatationsresponser fremkaldt af vasodilatorer bradykinin , acetylcholin og methacholin ; dette tyder på, at disse vasodilatorer virker ved at stimulere produktionen af ​​EET'er. Menneskelige undersøgelser finder også, at kaukasiske, men ikke afroamerikanske personer, der har Lys55Arg- enkeltnukleotidpolymorfisme- varianten i det flerumættede fedtepoxidinaktiverende enzym, sEH, udtrykker hyperaktivt sEH og viser reducerede vasodilatationsresponser på bradykinin. Andre undersøgelser viser, at kvinder med graviditetsinduceret hypertension og personer med Renovaskulær hypertension udviser lave plasma-ETE-niveauer. Endelig har 11,12-EET vist sig at slappe af den indre brystarterie hos kvinder, hvilket indikerer, at i det mindste denne EET har direkte vasodilaterende handlinger hos mennesker. På den anden side har flere undersøgelser hos mennesker med enkelt nukleotidpolymorfisme i CYP epxoygenase -gener givet negative eller forvirrende resultater. Den mest almindelige variant af CYP2J2, rs890293, tilsvarende modstridende eller negative resultater er rapporteret i undersøgelser af rs11572082 (Arg1391Lys) varianten af ​​CYP2C8 og rs1799853 (Arg144Cys) og rs1057910 (Ile359Leu) varianter af CYP2C9 med alle reducerede arachidonsyre-metaboliserende og EET-dannende aktiviteter.

Selvom mange af de citerede undersøgelser tyder på, at en eller flere af EET'erne frigivet af vaskulære endotelceller er ansvarlige for vasodilatatorernes handlinger, og at mangler i EET -produktion eller overdreven EET -inaktivering af sEH ligger til grund for visse typer hypertension hos mennesker, er de ikke afgørende. De udelukker ikke en mulighed for, at andre flerumættede fedtsyreepoxider, såsom dem, der stammer fra eicosatetraenoic, docosatetraenoic, eller linolsyre fremstillet af CYP2C9 eller andre CYP epoxygenaser (se epoxygenase ) bidrager i lille eller stor del til vasodilatationsresponser og ved denne handling fremmer blod strømme til væv og funktion til at sænke højt blodtryk. Desuden giver de hidtil udførte genetiske undersøgelser af SNP-varianter ikke stærk støtte til en antihypertensiv rolle for EET'er eller EET-dannende epoxygenaser hos mennesker. Nyligt udviklede lægemidler, der er metabolisk stabile analoger af EET'erne og derved efterligner EET'er-handlingerne eller alternativt af lægemidler, der hæmmer sEH og derved øger EET-niveauerne, er i det prækliniske udviklingsstadium til behandling af human hypertension. Test af deres anvendelighed til behandling af human hypertension er vanskeliggjort på grund af: 1) det store antal CYP -epoxygenaser sammen med deres forskellige vævsfordelinger og følsomhed over for lægemiddelhæmmere; 2) mangfoldigheden af ​​EET'er fremstillet af CYP -epoxygenaserne, hvoraf nogle er forskellige i aktiviteter; 3) mangfoldigheden af ​​fedtsyresubstrater, der metaboliseres af CYP -epoxygenaserne, hvoraf nogle omdannes til epoxider (f.eks. Epoxidmetabolitterne af linolsyre, docosahexaenoinsyre, eicosapentaensyre) med har andre aktiviteter end EET'erne eller kan endda være åbenlyst toksiske for mennesker (se Coronarsyre ); 4) de sEH-afledte dihydroxy-metabolitter i EET'er, hvoraf nogle har kraftige vasodilaterende virkninger i visse vaskulære netværk hos gnavere og derfor potentielt hos mennesker; og 5) den ikke-specificitet og bivirkninger af sidstnævnte lægemidler.

Som angivet på ClinicalTrials.gov -webstedet er et National Institutes of Health -sponsoreret klinisk forsøg med titlen "Evaluering af opløselig epoxidhydrolase (s -EH) hæmmer hos patienter med let til moderat hypertension og nedsat glukosetolerance" ikke blevet afsluttet eller rapporteret på selvom det startede i 2009.

Hjerte sygdom

Som angivet andre steder på denne side hæmmer EET'er betændelse, hæmmer dannelse af blodpropper , hæmmer blodpladeaktivering , udvider blodkar inklusive kranspulsårerne , reducerer visse typer hypertension , stimulerer overlevelsen af ​​vaskulære endotel- og hjertemuskelceller ved at hæmme apoptose , fremme blod karvækst (dvs. angiogenese ) og stimulere migration af glatte muskelceller; disse aktiviteter kan beskytte hjertet. Undersøgelser om in vivo dyr og in vitro dyr og humane cellemodelsystemer viser faktisk, at ETE'erne reducerer infarktstørrelsen (dvs. skadet væv), reducerer hjertearytmier og forbedrer styrken af ​​venstre ventrikelkontraktion umiddelbart efter blokering af koronararteriens blodgennemstrømning i dyremodeller for iskæmi- reperfusionsskade ; EET'er reducerer også størrelsen af ​​hjerteforstørrelse, der opstår længe efter disse eksperiment-inducerede skader.

Mennesker med etableret koronararteriesygdom har højere niveauer af plasma-EET'er og højere forhold på 14,15-EET til 14,15-diHETrE (14,15-diHETrE er den mindre aktive eller inaktive metabolit 14,15-EET). Dette tyder på, at EET'erne tjener en beskyttende rolle i denne indstilling, og at disse plasmaændringer var et resultat af en reduktion i hjertets sEH -aktivitet. Desuden udviste patienter med koronararteriesygdom, der havde lavere niveauer af EET'er/14,15-di-ETE-forhold, tegn på en dårligere prognose baseret på tilstedeværelsen af ​​dårlige prognostiske indikatorer, cigaretrygning, fedme, alderdom og forhøjelse af betændelsesmarkører.

Slagtilfælde og anfald

Indirekte undersøgelser af dyremodeller tyder på, at EET'er har beskyttende virkninger ved slagtilfælde (dvs. cerbrovasulære ulykker). Således har sEH-hæmmere og sEH- Gene knockout vist sig at reducere den skade på hjernen, der opstår i flere forskellige modeller af iskæmisk slagtilfælde ; denne beskyttende effekt opstår på grund af en reduktion i systemisk blodtryk og opretholdelse af blodgennemstrømning til iskæmiske områder i hjernen ved arterioldilatation som en formodet konsekvens af hæmning af nedbrydning af EET'er (og/eller andre fedtsyreepoxider). sEH-gen knockout-mus var også beskyttet mod den hjerneskade, der fulgte induceret subaraknoid blødning ; denne beskyttende virkning viste sig på grund af en reduktion i cerebralt ødem, hvilket også var formodentlig på grund af forlængelsen af ​​EET-halveringstider. 14,15-EET-niveauer har vist sig at være forhøjede i cerebrospinalvæsken hos mennesker, der lider af subarachnoid blødning.

sEH -hæmmere og gen -knockout reducerer også antallet og sværhedsgraden af epileptiske anfald i flere dyremodeller; denne effekt formodes at skyldes EET's (og andre epoxidfedtsyrers) handlinger for at reducere ændringer i cerebral blodgennemstrømning og reducere neuronproduktion af neuroaktive steroider , reducere neuroinflammation,

Portal hypertension

Portal hypertension eller hypertension i det venøse leverportalsystem med blodgennemstrømning er defineret som en stigning i portaltryk over normale værdier på 10 millimeter kviksølv . Det er en alvorlig, til tider livstruende komplikation af forskellige sygdomme såsom levercirrhose , leverfibrose , massiv fedtlever , portalvenetrombose , leverskistosomiasis , massiv leverinvolvering i miliertuberkulose eller sarkoidose og obstruktion af venekredsløbet på ethvert niveau mellem lever og højre hjerte (se portal hypertension ). Vaskulær kontraktion i portalsystemet medieres af flere midler: nitrogenoxid , carbonmonoxid , prostacyclin I 2 og endothelium-afledte hyperpolariserende faktorer (EDHF'er). EDHF'er omfatter endothelin , angiotensin II , thromboxan A2 , visse leukotriener og EET'erne. Ved portalhypertension synes portalvenens endotel at være dysfunktionel, idet den overproducerer EDHF'er. EET'erne, især 11,12-EET, har en helt anden effekt på leverens sinusformede vener end på arterierne i den systemiske cirkulation : de indsnævrer sinusoiderne. EET -niveauer i plasma og lever hos patienter med cirrose og portalhypertension er angiveligt forhøjede sammenlignet med normale personer. Disse og andre fund har ført til forslaget om, at portal endotel-afledte EET'er, måske handler i samarbejde med en anden EDHF, endothelin, bidrager til portalhypertension.

Kræft

Den tvungne overekspression af CYP2J2 i eller tilføjelsen af ​​en EET til dyrkede humane Tca-8113 orale pladecancerceller, lungekræft A549 celler og NCL-H446 celler, HepG2 levercancerceller, LS-174 tyktarmskræftceller, SiHa livmoderhals kræftceller, U251 glioblastom kræftceller, ScaBER urinblære kræftceller og K562 erythroleukæmi og HL-60 promyelocyt leukæmiske blodkræftceller forårsagede en stigning i deres overlevelse og spredning. Formodede hæmmere af CYP2J2 hæmmer væksten i kultur af flere humane kræftcellelinjer, der udtrykker relativt høje niveauer af CYP2J2, nemlig Tca-8113-celler, HeLa livmoderhalscellelinjer, A549- celler, MDA-MB-435 brystceller og HepG2- celler men de havde ingen signifikante hæmmende virkninger på to cellelinjer, der udtrykte ringe eller ingen CYP2J2. En formodet inhibitor af CYPJ2 hæmmede også væksten af ​​human K562 erythroleukæmi i en musemodel samt væksten af ​​mus el4 lymfomceller i mus, der blev tvunget til at overudtrykke CYP2J2 -celler i deres vaskulære epitel. Tvangsekspression af CYP2J2 blev også forbedret, mens tvungen inhibering af dets ekspression (ved hjælp af lille interfererende RNA ) reducerede overlevelse, vækst og metastase af MDA-MB-231 humane brystkarcinomceller i musemodellen og ligeledes forbedret eller reduceret hhv. overlevelse og vækst af disse celler i kultur. Yderligere undersøgelser viste, at ekspressionen af ​​CYP2J2 var øget i de maligne celler i forhold til de nærliggende normale celler i følgende prøver taget fra mennesker, der lider af pladecellecarcinom og adenocarcinom- typer af spiserørkræft og lungekræft , småcellet lungekræft , brystkræft , mavekræft , leverkræft og tyktarmsadenokarcinom ; denne CYP blev også stærkt udtrykt i de maligne celler hos patienter med akut leukæmi, kronisk leukæmi og lymfom. Som en gruppe udviste patienter med disse kræftformer øgede niveauer af EET i deres urin og blodprøver.

Undersøgelser af CYP -epoxygenaser har ikke været begrænset til CYP2J -underfamilien. Reduktion i ekspressionen af ​​CYP3A4 eller CYP2C ved anvendelse af lille interfererende RNA hæmmer væksten af ​​dyrkede MCF7 , T47D og MDA-MB-231 humane brystkræftceller; i disse undersøgelser stimulerede 14,15-EET proliferation af dyrkede MCF7- celler, reduktion af ekspressionen af ​​CYP3A4 ved små interferens-RNA-metoder, forhindrede disse celler i at proliferere, og 14,15-ETE vendte virkningen af ​​CYP3A4-interferens; i andre undersøgelser stimulerede den tvungne overekspression af CYP3A4 væksten af ​​human levercancer ( hepatom ) cellelinje, Hep3. Ved human brystkræft forekommer ikke kun CYP2J2 men også CYP2C8 og CYP2C9 niveauer forhøjede, mens sEH niveauer synes reduceret i maligne sammenlignet med nærliggende normale væv; associeret med dette fund var niveauerne af 14,15-EET samt niveauerne af 14,15-EET plus 14,15-dihydroxy-EET signifikant forhøjede i kræftsygdommen sammenlignet med ikke-cancerøse celler og niveauerne af CYP2C8 og CYP2C9 proteiner korrelerede positivt og sEH -niveauer korrelerede negativt med tumorcellernes proliferationshastighed, som deres Ki67 -niveauer fik adgang til, mens CYP2J2 -niveauer korrelerede positivt med dårligere prognose som forudsagt tumorhistologisk grad og tumorstørrelse.

De citerede fund tyder på, at forskellige CYP -epoxygenaser sammen med epoxidmetabolitterne, som de fremmer, fremmer vækst og spredning af forskellige typer kræft hos dyr og mennesker. Deres virkninger kan afspejle epoxidmetaboliternes evne til at stimulere spredning og overlevelse af målcancercellerne, men måske også for at stimulere disse celler til at udløse ny kapillardannelse (se angiogenese#Tumorangiogenese ), invadere nyt væv og metastasere .

En række lægemidler afledt af Terfenadine har vist sig at hæmme CYP2J2 og undertrykke spredning og forårsage apoptose af forskellige typer humane kræftcellelinjer i kultur såvel som i dyremodeller. Imidlertid er der ikke rapporteret om kliniske undersøgelser, der er målrettet mod CYP -epoxygenaser og EET'er og med succes at undertrykke kræft hos mennesker.

Proangiogene og tumorfremmende virkninger af EET'er er blevet tilskrevet nedstrøms cyclooxygenase (COX) -afledte metabolitter. Doble sEH/COX-hæmmere eller sEH-hæmmere suppleret med en forbedret omega-3-fedtsyrediet og en forarmet omega-6-fedtsyrediet har vist sig at forårsage betydelige antiangiogene virkninger og stump tumorvækst.

Betændelse

In vitro- og dyremodelundersøgelser indikerer, at EET'erne besidder antiinflammatorisk aktivitet, der er rettet mod at reducere, løse og begrænse skaden forårsaget af betændelse. De fleste af disse undersøgelser har fokuseret på cirkulerende leukocytter , blodkarendotel og okklusion af blodkar på grund af patologisk blodkoagulation. EETs a) hæmmer vaskulære endotelceller fra at udtrykke celleadhæsionsmolekyler, såsom VCAM-1 , ICAM-1 og E-selectin, hvorved cirkulerende leukocytter begrænses fra at klæbe til blodkarendotel og migrere hen over dette endotel til væv; 2) inhiberer ekspression og aktivitet af cyclooxygenase-2 i blodmonocytter og reducerer derved deres produktion af proinflammatoriske metabolitter af arachidonsyre, såsom prostaglandin E2 ; 3) hæmmer blodpladeaggregering og reducerer derved trombosdannelse (dvs. blodprop); 4) fremme fibrinolyse og derved opløse blodpropper; og 5) hæmmer proliferation af vaskulære glatte muskelceller og derved reducerer blodkar hypertrofi og indsnævring.

Diabetes, alkoholfri fedtsygdom og nyresygdom

EET'er, farmakologisk hæmning af sEH og/eller inhibering af sEH -ekspression forbedrer insulinvirkninger på dyrevæv in vitro og har beskyttende virkninger i forbedring af insulinresistens samt mange af de neurologiske og nyrekomplikationer af diabetes i forskellige dyremodeller af diabetes; undersøgelserne tyder på, at EET'erne har gavnlige virkninger ved type I -diabetes samt type II -diabetes . Disse interventioner gav også gavnlige resultater i dyremodeller for ikke-alkoholisk fedtsygdom og visse typer betændelsesrelaterede nyresygdomme, herunder kronisk nyresygdom, nyreiskæmi-reperfusionsskade og polycystisk nyresygdom . EET'ernes beskyttende rolle i disse dyremodelsygdomme kan i det mindste delvist afspejle deres antiinflammatoriske virkninger.

Smerte

EET'er har vist sig at have anti-hyperalgesisk og smertelindrende aktivitet i flere dyremodeller af smerte, herunder Nociception som følge af vævsskade, betændelse og perifer neuropati (se også neuropatisk smerte ), herunder smerter sekundært til eksperimentelt induceret diabetes hos mus. Epoxiderne af omega-3 fedtsyrer fremstår langt stærkere og mere involveret i lindring af smerter end EET'erne (se epoxydocosapentaensyre ).

Referencer