Epoxygenase - Epoxygenase
Epoxygenaser er et sæt membranbundne, hæm -indeholdende cytokrom P450 (CYP P450 eller bare CYP) enzymer, der metaboliserer flerumættede fedtsyrer til epoxidprodukter , der har en række biologiske aktiviteter. Det mest grundigt studerede substrat for CYP -epoxylgenaserne er arachidonsyre . Denne flerumættede fedtsyre metaboliseres af cyclooxygenaser til forskellige prostaglandin- , thromboxan- og prostacyclin -metabolitter i det, der er blevet betegnet som den første vej til produktion af eicosanoid ; det metaboliseres også af forskellige lipoxygenaser til hydroxyeicosatetraensyre (f.eks. 5-Hydroxyeicosatetraensyre , 12-Hydroxyeicosatetraensyre , 15-hydroxyicosatetraensyre ) og leukotriener (f.eks. leukotrien B4 , leukotrien C4 ) i hvad der er blevet betegnet som den anden vej. Metabolismen af arachidonsyre til epoxyeicosatrienonsyrer af CYP -epoxygenaser er blevet betegnet den tredje vej for eicosanoid metabolisme. Ligesom de to første veje for eicosanoidproduktion, denne tredje vej virker som en signalvej, hvor et sæt af enzymer (de epoxygenaser) metaboliserer arachidonsyre til et sæt af produkter (de eicosatriensyre epoxider , forkortet som EET'er, der er klassificeret som ikke-klassiske eicosanoider ), der fungerer som sekundære signaler til at arbejde med at aktivere deres forældre eller nærliggende celler og derved orkestrere funktionelle svar. Ingen af disse tre veje er imidlertid begrænset til metabolisering af arachidonsyre til eicosanoider. De metaboliserer snarere også andre flerumættede fedtsyrer til produkter, der strukturelt er analoge med eicosanoiderne, men ofte har forskellige bioaktivitetsprofiler. Dette gælder især for CYP -epoxygenaserne, der generelt virker på et bredere spektrum af flerumættede fedtsyrer for at danne et bredere spektrum af metabolitter end de første og anden veje til eicosanoidproduktion. Endvidere danner sidstnævnte veje metabolitter, hvoraf mange virker på celler ved at binde med og derved aktivere specifikke og velkarakteriserede receptorproteiner ; ingen sådanne receptorer er fuldt ud blevet karakteriseret for epoxidmetabolitterne. Endelig er der relativt få metabolitdannende lipoxygenaser og cyclooxygenaser i den første og anden vej, og disse oxygenaseenzymer deler lighed mellem mennesker og andre pattedyrsdyremodeller. Den tredje vej består af et stort antal metabolitdannende CYP-epoxygenaser, og de humane epoxygenaser har vigtige forskelle fra dyremodeller. Dels på grund af disse forskelle har det været svært at definere klare roller for epoxygenase-epoxidvejene i menneskelig fysiologi og patologi.
CYP -epoxygenaser
Cytokrom P450 (CYP) superfamilien af membranbundne (typisk endoplasmatiske retikulumbundne ) enzymer indeholder en hæm -cofaktor og er derfor hæmoproteiner . Superfamilien omfatter mere end 11.000 gener kategoriseret i 1.000 familier, der er bredt fordelt gennem bakterier, archaea , svampe, planter, dyr og endda vira (se Cytochrome P450 ). CYP -enzymerne metaboliserer et enormt stort udvalg af små og store molekyler, herunder fremmede kemiske stoffer, dvs. xenobiotika og lægemidler, samt en mangfoldighed af endogent dannede stoffer, såsom forskellige steroider , D -vitamin , bilirubin , kolesterol og fedtsyrer. Mennesker har 57 formodentlig aktive CYP-gener og 58 CYP- pseudogener, hvoraf kun få er flerumættede fedtsyre (PUFA) epoxygenaser, dvs. enzymer med kapacitet til at vedhæfte atomært oxygen (se Allotropes af oxygen#Atomisk oxygen ) til carbon-carbon-dobbeltbindinger af langkædet PUFA for at danne deres tilsvarende epoxider. Disse CYP -epoxygenaser repræsenterer en familie af enzymer, der består af flere medlemmer af CYP1- og CYP2 -underfamilierne. Metabolismen af den 20-carbon flerumættede fedt- eicosatetraensyre , arachidonsyre , med lige kæde af visse CYP-epoxygenaser er et godt eksempel på deres virkning. Arachidonsyre har 4 cis-konfigurerede dobbeltbindinger (se Cis-trans-isomerisme ) placeret mellem carbonatomer 5-6, 8-9, 11-12 og 14-15 Dobbeltbindinger . (Cis -konfigurationen betegnes Z i den kemiske IUPAC -nomenklatur, der bruges her.). Det er derfor 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -eicosatetraensyre. Visse CYP -epoxygenaser angriber disse dobbeltgrænser for at danne deres respektive eicosatrienonsyreepoxidregionisomerer (se Strukturisomer , afsnit om positionsisomerisme [regioisomerisme]). Produkterne er derfor 5,6-EET (dvs. 5,6-epoxy-8 Z , 11 Z , 14 Z- eicosatetrienoesyre), 8,9-EET (dvs. 5,6-epoxy-8 Z , 11 Z , 14 Z- eicosatetrienoesyre), 11,12-EET (dvs. 11,12-epoxy-5 Z , 8 Z , 14 Z- eicosatetrienoesyre) og/eller 14,15-EET (dvs. 14,15-epoxy-5 Z , 8 Z , 11 Z -eicosatetrainsyre, hvis struktur er illustreret i den vedlagte figur). Bemærk, at eicosatetraenoatsubstratet mister en dobbeltbinding for at blive en eicosatrienoesyre med tre dobbeltbindinger, og at epoxygenaserne typisk danner en blanding af R / S -enantiomerer ved den angrebne dobbeltbundne position. CYP -epoxygenaserne, der angriber arachidonsyres dobbeltbinding mellem carbon 14 og 15, danner således en blanding af 14 R , 15 S -ETE og 14 S , 15 R -ETE. Imidlertid viser hver CYP -epoxygenase ofte præferencer i positionen for dobbeltbundet, som de virker på, delvis selektivitet i R / S -enantiomerforholdene, som de foretager ved hver dobbeltbundet position, og forskellige dobbeltbindingspositioner og R / S -selektivitetsforhold med forskellige PUFA -substrater. Endelig er produktepoxiderne kortvarige i celler, og eksisterer generelt kun i flere sekunder, før de omdannes af en opløselig epoxidhydrolase (også betegnet epoxidhydrolase 2 eller sEH) til deres tilsvarende dihydroxy-eicosatetraensyre (diHETE) produkter, f.eks. 14, 15-HETE bliver hurtigt en blanding af 14 ( S ), 15 ( R ) -diHETE og 14 ( R ), 15 ( S ) -diHETE. Selvom der er undtagelser, er diHETE -produkterne generelt langt mindre aktive end deres epoxidforstadier; sEH -vejen betragtes derfor som en inaktiverende vej, der fungerer til at begrænse epoxidaktivitet.
Den katalytiske aktivitet af endoplasmatiske reticulum-bundne cytochrom P450-enzymer, herunder epoxygenaserne, afhænger af Cytochrome P450-reduktase (POR); den overfører elektroner til og derved regenererer aktiviteten af CYP'erne. Det humane gen, der udtrykker POR, er stærkt polymorf (se genpolymorfisme ); mange af den polymorfe variant POR'er forårsager signifikant fald eller stigninger i CYP'ernes aktivitet, herunder epoxygenaserne.
Narkotikaundersøgelser har vist sig at enten hæmme eller fremkalde en eller flere af CYP -epoxygenaserne;
CYP epoxygenase substrater og produkter
Det mest studerede substrat for CYP-epoxygenaserne er omega-6 fedtsyren , arachidonsyre. CYP-epoxygenaserne metaboliserer imidlertid også andre omega-6 fedtsyrer, såsom linolsyre og omega-3 fedtsyrer , eicosapentaensyre og docosahexaensyre . Skelnen mellem omega-6 og omega-3 fedtsyresubstrater er vigtig, fordi omega-3 fedtsyremetabolitter kan have mindre eller forskellige aktiviteter end omega-6 fedtsyremetabolitter; desuden konkurrerer de med omega-6 fedtsyrerne om CYP-epoxygenaser og reducerer derved produktionen af omega-6 fedtsyremetabolitter. Det humane CYP P450-enzymer identificeres at have epoxygenase aktivitet på en eller flere PUFA'er indbefatter CYP1A1 , CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2E1 , CYP2J2 , CYP2S1 , CYP3A4 , CYP4F2 , CYP4F3 A, CYP4F3 B, CYP4A11 , CYP4F8 , og CYP4F12 . CYP2C8 og CYP2C9 danner særligt store mængder superoxidanion (kemisk formel O-
2) under deres metabolisme af flerumættede fedtsyrer; denne reaktive iltart er giftig for celler og kan være ansvarlig for nogle af de aktiviteter, der tilskrives epoxiderne fra de to CYP'er.
Omega-6 fedtsyrer
Arachidonsyre
I mennesker, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 , og CYP2S1 isoformer metaboliserer arachidonsyre til Epoxyeicosatrienoic syrer (dvs. Eets) som defineret under anvendelse af rekombinante CYP'er i en in vitro mikrosom assay. CYP2C9 og CYP2J2 ser ud til at være hovedproducenterne af EET'er hos mennesker, hvor CYPP2C9 er den vigtigste umættede fedtsyreepoxidproducent i vaskulære endotelceller og CYP2J2 udtrykkes stærkt (selvom det er mindre katalytisk aktivt end CYP2C9) især i hjertemuskulatur men også i nyrer , bugspytkirtel, lunge og hjerne; CYP2C8, CYP2C19, CYP2J2 er også impliceret i omdannelse af arachidonsyre til epoxider hos mennesker. De fleste af disse CYP'er danner fortrinsvis 14,15-ETE, noget lavere niveauer på 11,12-EET og langt lavere, sporbare eller uopdagelige niveauer på 8,9-ETE og 4,5-ETE. Der er undtagelser fra denne regel med f.eks. CYPE1, der danner 14,15-EET næsten udelukkende, CYP2C19 danner 8,9-EET ved lidt højere niveauer end 14,15-EET, og CYP3A4 danner 11,12-EET ved lidt højere niveauer end 14,15-ETE. 14,15-EET og 11,12-EET er de vigtigste EET'er produceret af pattedyr, herunder mennesker, væv. CYP2C9, CYP2JP og muligvis den nyere karakteriserede CYP2S1 ser ud til at være hovedproduktionen af EET'er hos mennesker, hvor CYPP2C9 er den vigtigste EET -producent i vaskulære endotelceller og CYP2JP er stærkt udtrykt (selvom det er mindre katalytisk aktivt end CYP2C) i hjertemusklen, nyrer, bugspytkirtel, lunge og hjerne. CYP2S1 kommer til udtryk i makrofager , lever, lunge, tarm og milt og er rigeligt på aterosklerose hos mennesker og mus (dvs. Atheroma ) samt betændte mandler. CYP2S1 udtrykkes i makrofager , lever, lunge, tarm og milt; er rigelig på mennesker og mus aterosklerose (dvs. Atheroma ) plaque samt betændte mandler; og ud over at danne epoxider af arachidonsyre (og andre flerumættede fedtsyrer) metaboliserer CYP2S1 prostaglandin G2 og Prostaglandin H2 til 12-Hydroxyheptadecatrienonsyre . Muligvis på grund af metabolisering og derved inaktivering af prostaglandinerne og/eller fordi dannelsen af den bioaktive metabolit, 12-hyddroxyheptadecatrienoic acid, frem for EET'er, kan CYP2S1 virke til at hæmme funktionen af monocytter og derved begrænse inflammation såvel som andre immunresponser . EET'ernes aktiviteter og kliniske betydning er angivet på siden epoxyeicosatrienonsyre .
Linolsyre
CYP2C9 og CYP2S1 er kendt for, og mange eller alle de andre CYP'er, der virker på arachidonsyre, menes at metabolisere de 18 carbon essentielle fedtsyrer , 9 ( Z ), 12 ( Z ) -octadecadienoinsyre, dvs. linolsyre , kl. er 12,13 carbon-carbon dobbeltkamp for at danne (+) og (-) epoxy optiske isomerer, dvs. 12 S , 13 R -epoxy-9 ( Z ) -octadecaenoic og 12 R , 13 S -epoxy-9 ( Z ) -octadecaensyre; dette sæt optiske isomerer betegnes også vernolsyre , linolsyre 12: 13-oxid og leukotoksin. CYPC2C9 er kendt, og de andre arachidonsyre-metaboliserende CYP'er menes ligeledes at angribe linolsyre ved dets 9,10 carbon-carbon dobbeltbundet til dannelse af 9 S , 10 R -epoxy-12 ( Z ) -octadecaenoic og 9 R , 10 S -epoxy-12 ( Z ) -octadecaensyre optiske isomerer; dette sæt optiske isomerer betegnes også coronarsyre , linolsyre 9,10-oxid og isoleukotoxin Disse linolsyre-afledte leukotoksin- og isoleukotoksinsæt af optiske isomerer besidder aktiviteter, der ligner andre leukotoksins, såsom den poredannende leukotoksinfamilie RTX- toksinvirulensfaktorproteiner udskilt af gramnegative bakterier , f.eks. Aggregatibacter actinomycetemcomitans og E. coli . Det vil sige, at de er giftige for leukocytter såvel som mange andre celletyper, og når de injiceres i gnavere, producerer de flere organsvigt og åndedrætsbesvær. Disse virkninger opstår på grund af omdannelsen af leukotoksin til dets dihydroxy -modstykker, 9 S , 10 R -og 9 R , 10 S -dihydroxy -12 ( Z ) -octadecaensyrer og isoleukotoxin til dets 12 R , 13 S -og 12 S , 13 R- dihydroxy-9 ( Z ) -octadecensyre-modstykker ved opløselig epoxidhydrolase . Nogle undersøgelser tyder på, men har ikke bevist, at leukotoksin og isoleukotoksin, der primært virker, hvis ikke udelukkende via deres respektive dihydroxy -modstykker, er ansvarlige for eller bidrager til mangel på organsvigt, åndedrætsbesvær og visse andre katastrofale sygdomme hos mennesker.
Adreninsyre
Adreninsyre eller 7 ( Z ), 10 ( Z ), 13 ( Z ), 16 ( Z ) -docosatetraensyre, en rigelig fedtsyre i binyrerne, nyre, vaskulatur og tidlig menneskelig hjerne, metaboliseres primært til 7 ( Z ), 10 ( Z ), 13 ( Z ) -16,17-epoxy-docosatriensyre og mindre mængder af dens 7,8-, 10,11- og 13,14-epoxid-docosatrieninsyrer fra kvæg koronararterier og adrenal zona glomerulosa celler gennem den tilsyneladende virkning af en uidentificeret CYP epoxygenase (r); ESH-afhængige metabolisme af disse eoxide, 7,8-, 10,11- og 13,14-dihydroxy-docosatrienoic syrer slapper pre-kontraheret koronare og binyrerne arterier antyder, at dihydroxyforbindelsen metabolitter kan virke som vaskulært endotel-afledte Endothelium -afledte afslappende faktorer .
Omega-3 fedtsyrer
Eicosapentaensyre
5 ( Z ), 8 ( Z ), 11 ( Z ), 14 ( Z ), 17 ( Z ) - eicosapentaensyre (EPA) metaboliseres af de samme CYP epoxygenaser som metaboliserer arachidonsyre primært til 17,18-epoxy-5 ( Z ), 8 ( Z ), 11 ( Z ), 14 ( Z ) -eicosatetranonsyre og normalt langt mindre eller uopdagelige mængder af EPA's 5,6-, 8,9-, 11,12- eller 14,15- epoxider; CYP2C9 metaboliserer imidlertid EPA primært til 14,15-epoxy-5 ( Z ), 8 ( Z ), 11 ( Z ), 17 ( Z ) -eicosatetranonsyre, CYP2C11 danner betydelige mængder af dette 14,15-epoxid ud over 17,18-epoxid og CYP2C18 danner betydelige mængder af 11,12 epoxid (11,12-epoxy-5 ( Z ), 8 ( Z ), 14 ( Z ), 17 ( Z ) -eicosatetranonsyre) derudover til 17,18-epoxidet. Endvidere CYP4A11, CYP4F8 og CYP4F12, som er CYP monooxygenase frem for CYP epoxygeanse, idet de metaboliserer arachidonsyre til monohydroxy eicosatetraensyre produkter (se 20-hydroxyeicosatetraensyre ), dvs. , påtager sig epoxygenaseaktivitet ved først og fremmest at konvertere EPA til dets 17,18- epoxymetabolit (se epoxyeicosatetraensyre ).
Docosahexaensyre
4 ( Z ), 7 ( Z ), 10 ( Z ), 13 ( Z ), 16 ( Z ), 19 ( Z )- docosahexaensyre (DHA) metaboliseres af de samme CYP-epoxygenaser, der metaboliserer arachidonsyre til dannelse af epoxid- indeholdende docosapentaensyreprodukter , især 19,20-epoxy-4 ( Z ), 7 ( Z ), 10 ( Z ), 13 ( Z ), 16 ( Z ) -docosapentenoic acid. Disse docosapentaensyreepoxider eller Epoxydocosapentaensyrer (EDP'er) har et noget andet sæt aktiviteter end og kan derved delvis fungere som modsætninger til EET'erne; EDP'er kan også være ansvarlige for nogle af de gavnlige virkninger, der tilskrives omega -6 fedtsyrerige fødevarer, såsom fiskeolie (se Epoxydocosapentaensyre ).
α-Linolensyre
Den 18 carbon essentielle fedtsyre , 9 α-Linolensyre eller 9 ( Z ), 12 ( Z ), 15 ( Z ) -octadecatrienoic acid, metaboliseres primært til 9 ( Z ), 12 ( Z ) -15,16-epoxy -octadecadienoic acid, men også til mindre mængder af dens 8,10- og 12,13-epoxider i serum, lever, lunge og milt af mus behandlet med et lægemiddel, der øger ekspressionen af CYP1A1, CYP1A2 og/eller CYP1B1. Disse epoxider findes også i plasma hos mennesker, og deres niveauer stiger kraftigt hos personer, der får en α-linolensyre-rig kost.
Genetisk polymorfisme i CYP -epoxygenaser
Humane CYP -epoxygenasegener findes i mange varianter af enkeltnukleotidpolymorfisme (SNP), hvoraf nogle koder for epoxygenaseprodukter med ændret aktivitet. Undersøgelse af disse varianters indvirkning på bærernes sundhed (dvs. fænotype ) er et uvurderligt forskningsområde, der giver mulighed for at definere epoxygenasernes funktion og deres flerumættede fedtsyremetabolitter hos mennesker. SNP -varianter, der forårsager ændret flerumættet fedtsyremetabolisme, kan imidlertid også forårsage ændret metabolisme af deres andre substrater, dvs. forskellige xenobiotiske (f.eks. NSAID ) og endotiotiske (f.eks. Det primære kvindelige kønshormon, østradiol ) forbindelser: sidstnævnte virkninger kan føre til kliniske manifestationer der overskygger alle manifestationer som følge af ændringer i flerumættet fedtsyremetabolisme.
De mest almindelige SNP -epoxygenase -varianter er som følger. 1) CYP2C8*3 (30411A> G, rs10509681, Lys399Arg) omdanner arachidonsyre til 11,12-EET og 14,15-EET med en omsætningshastighed mindre end halvdelen af vildtype CYP2C8; i en enkelt nylig rapport havde mandlige men ikke kvindelige bærere af CYP2C8*3 -allelen en øget risiko for essentiel hypertension. Bærere af denne SNP viser måske en øget risiko for at udvikle akut gastrointestinal blødning under brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), der er dets substrater, såsom aceclofenac , celecoxib , diclofenac , ibuprofen , indomethacin , lornoxicam , meloxicam , naproxen , piroxicam , tenoxicam og valdecoxib . 2) CYP2J2*7 (-76G> T, rs890293, upstream Promoter (genetik) -sted ) har reduceret binding af Sp1 -transkriptionsfaktoren, hvilket resulterer i dets sænkede ekspressioner og sænkede niveauer af EET'er i plasma. Bærere af denne SNP blandt en uigurisk befolkning i Kina havde en højere risiko for koronararteriesygdom . CYP2J2*7 -bærere viste imidlertid ingen sammenhæng med hypertension, hjerteanfald eller slagtilfælde i en undersøgelse af 5.740 deltagere i den kardiovaskulære kohorte i Malmö Diet and Cancer -undersøgelsen; da andre undersøgelser har givet modstridende resultater, betragtes denne allel i øjeblikket som ikke forbundet med hjerte -kar -sygdomme (se Epoxyeicosatrienoic acid#Klinisk betydning ). Bærere af denne SNP i en kinesisk befolkning havde en højere risiko for yngre type 2 -diabetes, og blandt en kinesisk Han -befolkning havde en højere risiko for Alzheimers sygdom . 3) CYP2C8*2 (11054A> T, rs11572103, Ile269Phe) og CYP2C8*4 (11041C>, rs1058930, varianter har reduceret arachidonsyre-metaboliserende aktivitet, men har ikke været klart forbundet med kardiovaskulære eller andre sygdomme. 4) CYPC28*4 ( 3608C> T, rs1058930, Ile264Met) har reduceret arachidonsyremetaboliseringsaktivitet. Det har ikke været forbundet med hjerte -kar -sygdomme, men har en højere forekomst hos personer med type II -diabetes i en lille prøve af kaukasiere i Tyskland. 5) CYP2C9*2 (3608C> T, rs1799853, Arg144Cys) varianten har en 50% reduktion i flerumættet fedtsyremetaboliseringsaktivitet sammenlignet med CYP2C9 vildtype; bærere af det viser ingen forbindelse med hjerte-kar-sygdomme, men udviser dårlig metabolisme af det antikoagulerende, blodfortyndende middel, warfarin . Disse bærere er modtagelige for de gastrointestinale blødningsbivirkninger af warfarin og det ovenfor nævnte NSAID. 6) CYP2C9*3 (42624A> C, rs1057910, Iso359Leu) koder for en expoxygenase med reduceret arachidonsyre metaboliserende aktivitet. Denne allel har ikke været direkte forbundet med hjerte-kar-sygdomme, men kan være forbundet med det dårlige stofskifte og derfor bivirkninger på warfarin, NSAID, sulfonylurinstoffer indeholdende orale hypoglykæmiske midler og anti- (epilepsi) lægemidlet, phenytoin. 7) CYP2C19*2 (19154G> A, rs4244285, Il264Met) og CYP2C19*3 (17948G> A, rs4986893, His212X) er tab af funktionsnull -alleler ; bærere af CYP2C19*3 men ikke CYP2C19*2 -allelen viste en reduceret risiko for at udvikle essentiel hypertension i en stor koreansk befolkningsundersøgelse. Bærere af nullalleler forventes at være dårlige metaboliserere af flere lægemidler, som er CYP2C19*2 eller CYP2C19*3 substrater. Dette er især tilfældet med Clopidogrel , et lægemiddel, der bruges til at blokere blodpladeaktivering, blodkoagulation og derved hjerteanfald, slagtilfælde og perifer arterieokklusion hos mennesker med høj risiko for disse hændelser; CYP2C19 metaboliserer clopidogrel til dets aktive form. Derfor har patienter med alvorlige mangler i denne CYP, dvs. bærere af CYP2C19*3 eller CYP2C19*2 alleler, ikke opnå beskyttelse mod clopidogrel og har en højere risiko for de citerede kardiovaskulære hændelser end clopidogrel-behandlede patienter, der bærer vildtype CYP2C19-alleler. 8) CYPC19*17 (-800C> T, rs12248560, sted opstrøms genpromotorsted ) forårsager overproduktion af dens epoxygenase og derved den ultrahurtige metabolisme af arachidonsyre. Bærere af denne allel har ikke været forbundet med hjerte-kar-sygdomme, men viser klart en reduceret risiko for at udvikle brystkræft og endometriose mulig, fordi deres hurtige metabolisme af østrogen fører til lavere østrogenniveauer og derved en lavere risiko for disse østrogen-drevne sygdomme. Disse bærere har også en højere metabolismehastighed, og derfor reduceret lydhørhed over for visse protonpumpehæmmere og antidepressiva .
Genetisk polymorfisme i Cytochrome P450 reduktase
Som angivet ovenfor er Cytochrome P450 reduktase (POR) ansvarlig for at regenerere aktiviteten af CYP'er inklusive epoxygenaser. Flere genetiske varianter af det humane POR -gen påvirker epoxygenaseaktivitet. For eksempel fører POR Missense -mutationer A287P og R457H til reduktioner i henholdsvis CYP2C19- og CYP2C9 -aktiviteten, hvorimod A503V- og Q153R -missense -mutationer fører til små stigninger i aktiviteten af CYP2C9. Selvom disse og andre POR genetiske varianter endnu ikke er blevet forbundet med epoxygenase-relateret sygdom, bidrager de til den markante variation i aktiviteten af epoxygenaserne mellem individer.