CYP2C9 - CYP2C9
Cytochrom P450 familie 2 underfamilien C element 9 (forkortet CYP2C9 ) er et enzym protein . Enzymet er involveret i metabolisme ved oxidation af både xenobiotika, herunder lægemidler, og endogene forbindelser, herunder fedtsyrer. Hos mennesker kodes proteinet af CYP2C9 -genet . Genet er meget polymorft, hvilket påvirker effektiviteten af metabolismen af enzymet.
Fungere
CYP2C9 er et afgørende cytochrom P450 -enzym, som spiller en væsentlig rolle i metabolismen ved oxidation af både xenobiotiske og endogene forbindelser. CYP2C9 udgør omkring 18% af cytochrom P450 -proteinet i levermikrosomer. Proteinet udtrykkes hovedsageligt i leveren, tolvfingertarmen og tyndtarmen. Cirka 100 terapeutiske lægemidler metaboliseres af CYP2C9, herunder lægemidler med et snævert terapeutisk indeks, såsom warfarin og phenytoin , og andre rutinemæssigt ordinerede lægemidler såsom acenocoumarol , tolbutamid , losartan , glipizid og nogle ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler . Derimod metaboliserer den kendte ekstrahepatiske CYP2C9 ofte vigtige endogene forbindelser såsom serotonin og på grund af sin epoxygenaseaktivitet forskellige flerumættede fedtsyrer , der omdanner disse fedtsyrer til en lang række biologisk aktive produkter.
Især metaboliserer CYP2C9 arachidonsyre til følgende eicosatrienonsyreepoxid (EET'er) stereoisomersæt : 5 R , 6 S -epoxy-8Z, 11Z, 14Z-eicosatetrienoic og 5 S , 6 R -epoxy-8Z, 11Z, 14Z-eicosatetrienoic syrer; 11 R , 12 S -epoxy-8Z, 11Z, 14Z-eicosatetrienoic og 11 S , 12 R- epoxy-5Z, 8Z, 14Z-eicosatetrieninsyrer; og 14 R , 15 S -epoxy-5Z, 8Z, 11Z-eicosatetrainoinsyre og 14 S , 15 R -epoxy-5Z, 8Z, 11Z-eicosatetrainsyrer. Det metaboliserer ligeledes docosahexaensyre til epoxydocosapentaensyre (EDP'er; primært 19,20-epoxy-eicosapentaensyre isomerer [dvs. 10,11-EDP'er]) og eicosapentaensyre til epoxyeicosatetraensyre (EEQ'er, primært 17,18-E EEQ -isomerer). Dyremodeller og et begrænset antal menneskelige undersøgelser inddrager disse epoxider i at reducere hypertension ; beskyttelse mod myokardieinfarkt og andre fornærmelser mod hjertet; fremme vækst og metastase af visse kræftformer hæmmer betændelse ; stimulering af dannelse af blodkar; og besidder en række handlinger på neurale væv, herunder modulerende neurohormonfrigivelse og blokering af smerteopfattelse (se epoxyeicosatrienonsyre og epoxygenase ).
In vitro-undersøgelser af humane og dyreceller og væv og in vivo dyremodelundersøgelser viser, at visse EDP'er og EEQ'er (16,17-EDP'er, 19,20-EDP'er, 17,18-EEQ'er oftest er blevet undersøgt) har handlinger, der ofte modsætte dem af et andet produkt af CYP450-enzymer (f.eks CYP4A1 , CYP4A11 , CYP4F2 , CYP4F3A , og CYP4F3B ) nemlig., 20-hydroxyeicosatetraensyre (20-HETE), hovedsagelig i de områder af blodtryk regulering, blodkar trombose og cancer vækst (se afsnit 20-Hydroxyeicosatetraensyre , epoxyeicosatetraensyre og epoxydocosapentaensyre om aktiviteter og klinisk betydning). Sådanne undersøgelser indikerer også, at eicosapentaensyrer og EEQ'er er: 1) mere potente end EET'er til at reducere hypertension og smerteopfattelse; 2) mere potent end eller lig i styrke til EET'erne til at undertrykke inflammation; og 3) virker modsat fra EET'erne, idet de hæmmer angiogenese , endotelcellemigration, endotelcelleproliferation og vækst og metastase af humane bryst- og prostatacancercellelinjer, mens EET'er har stimulerende virkninger i hvert af disse systemer. Forbrug af omega-3 fedtsyrerige kostvaner øger dramatisk serum- og vævsniveauet af EDP'er og EEQ'er hos dyr såvel som mennesker, og hos mennesker er langt den mest fremtrædende ændring i profilen af flerumættede fedtsyremetabolitter forårsaget af kostomega -3 fedtsyrer.
CYP2C9 kan også metabolisere linolsyre til de potentielt meget giftige produkter, vernolsyre (også betegnet leukotoxin) og coronaric syre (også betegnet isoleukotoxin); disse linolsyreepoxider forårsager multiple organsvigt og akut åndedrætsbesvær i dyremodeller og kan bidrage til disse syndromer hos mennesker.
Farmakogenomik
Den CYP2C9 -genet er stærkt polymorf. Mindst 20 enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) er rapporteret at have funktionelle tegn på ændret enzymaktivitet. Faktisk skyldes bivirkninger (ADR'er) ofte uventede ændringer i CYP2C9 -enzymaktivitet sekundært til genetiske polymorfier. Især for CYP2C9-substrater som warfarin og phenytoin kan nedsat metabolisk kapacitet på grund af genetiske polymorfismer eller lægemiddel-interaktioner føre til toksicitet ved normale terapeutiske doser.
Mærket CYP2C9*1 tildeles af Pharmacogene Variation Consortium (PharmVar) til den mest almindeligt observerede humane genvariant. Andre relevante varianter katalogiseres af PharmVar under på hinanden følgende tal, som skrives efter en stjerne (stjerne) for at danne en alleletiket. De to mest velkarakteriserede variantalleler er CYP2C9*2 (NM_000771.3: c.430C> T, p.Arg144Cys, rs1799853) og CYP2C9*3 (NM_000771.3: c.1075A> C, s. Ile359Leu, rs1057910) , hvilket forårsager reduktioner i enzymaktivitet på henholdsvis 30% og 80%.
Metaboliserende fænotyper
På grundlag af deres evne til at metabolisere CYP2C9 -substrater kan individer kategoriseres efter grupper. Bærerne af homozygote CYP2C9*1 -variant, dvs. af*1/*1 -genotypen, betegnes omfattende metaboliserere (EM) eller normale metaboliserere. Bærerne af CYP2C9*2 eller CYP2C9*3 -allelerne i en heterozygot tilstand, dvs. kun en af disse alleler (*1/*2,*1/*3) betegnes mellemliggende metaboliserere (IM), og de bærer to af disse alleler, dvs. homozygote (*2/*3,*2/*2 eller*3/*3) - dårlige metaboliserere (PM). Som et resultat heraf er metabolisk forhold - forholdet mellem uændret lægemiddel og metabolit - højere i PM'er.
En undersøgelse af evnen til at metabolisere warfarin blandt bærerne af de mest velkarakteriserede CYP2C9-genotyper (*1,*2 og*3), udtrykt som procentdel af middeldosis hos patienter med vildtype-alleler (*1/*1 ), konkluderede, at den gennemsnitlige warfarin -vedligeholdelsesdosis var 92% i *1/ *2, 74% i *1/ *3, 63% i *2/ *3, 61% i *2/ *2 og 34% i 3 /*3.
CYP2C9*3 afspejler en Ile 359- Leu (I359L) ændring i aminosyresekvensen og har også reduceret katalytisk aktivitet sammenlignet med vildtypen (CYP2C9*1) for andre substrater end warfarin. Dens udbredelse varierer med race som:
| Allelfrekvenser (%) af CYP2C9 polymorfisme | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Afro amerikaner | Sort-afrikansk | Pygmæ | asiatisk | Kaukasisk | |
| CYP2C9*3 | 2.0 | 0-2.3 | 0 | 1.1-3.6 | 3.3-16.2 |
Testpaneler af variantalleler
Arbejdsgruppen Association for Molecular Pathology Pharmacogenomics (PGx) i 2019 har anbefalet et minimumspanel af variantalleler (Tier 1) og et udvidet panel af variantalleler (Tier 2), der skal inkluderes i assays til CYP2C9 -test.
CYP2C9 -variantalleler, der anbefales som Tier 1 af PGx -arbejdsgruppen, omfatter CYP2C9 *2, *3, *5, *6, *8 og *11. Denne anbefaling var baseret på deres veletablerede funktionelle virkninger på CYP2C9-aktivitet og tilgængelighed af lægemiddelrespons af referencematerialer og deres mærkbare allelfrekvenser i store etniske grupper.
Følgende CYP2C9 -alleler anbefales til inklusion i niveau 2: CYP2C9 *12, *13 og *15.
CYP2C9*13 er defineret af en missense -variant i exon 2 (NM_000771.3: c.269T> C, s. Leu90Pro, rs72558187). CYP2C9*13 prævalens er cirka 1% i den asiatiske befolkning, men hos kaukasiere er denne variant prævalens næsten nul. Denne variant er forårsaget af en T269C-mutation i CYP2C9-genet, hvilket igen resulterer i substitution af leucin i position-90 med prolin (L90P) ved produktenzymproteinet. Denne rest er nær adgangspunktet for substrater, og L90P -mutationen forårsager lavere affinitet og dermed langsommere metabolisme af flere lægemidler, der metaboliseres CYP2C9 af f.eks. Diclofenac og flurbiprofen . Denne variant er dog ikke inkluderet i tier 1 -anbefalingerne fra PGx -arbejdsgruppen på grund af dens meget lave multietniske mindre allelfrekvens og mangel på aktuelt tilgængelige referencematerialer. Fra og med 2020 er bevisniveauet for CYP2C9*13 i PharmVar -databasen begrænset, sammenlignet med tier 1 -allelerne, for hvilke evidensniveauet er endeligt.
Yderligere varianter
Ikke alle klinisk signifikante genetiske variantalleler er registreret af PharmVar . For eksempel i en undersøgelse fra 2017 viste varianten rs2860905 stærkere forbindelse med warfarinsensitivitet (<4 mg/dag) end almindelige varianter CYP2C9*2 og CYP2C9*3. Allel A (23% global frekvens) er forbundet med nedsat dosis warfarin sammenlignet med allel G (77% global frekvens). En anden variant, rs4917639, ifølge en undersøgelse fra 2009 har en stærk effekt på warfarinsensitivitet, næsten det samme som hvis CYP2C9*2 og CYP2C9*3 blev kombineret til en enkelt allel. C -allelen på rs4917639 har 19% global frekvens. Patienter med CC- eller CA-genotypen kan kræve nedsat dosis warfarin sammenlignet med patienter med vildtype AA-genotypen. En anden variant, rs7089580 med T -allel med 14% global frekvens, er forbundet med øget CYP2C9 -genekspression. Bærere af AT- og TT-genotyper ved rs7089580 havde øget CYP2C9-ekspressionsniveauer sammenlignet med vildtype AA-genotype. Øget genekspression på grund af rs7089580 T -allel fører til øget hastighed af warfarinmetabolisme og øgede warfarindosisbehov. I en undersøgelse offentliggjort i 2014 viste AT -genotypen lidt højere udtryk end TT, men begge meget højere end AA. En anden variant, rs1934969 (i undersøgelser fra 2012 og 2014) har vist sig at påvirke evnen til at metabolisere losartan: bærere af TT -genotype har øget CYP2C9 -hydroxyleringskapaciteten for losartan sammenlignet med AA -genotype og som følge heraf lavere metabolisk forhold mellem losartan , dvs. hurtigere losartanmetabolisme.
CYP2C9 ligander
De fleste hæmmere af CYP2C9 er konkurrencedygtige hæmmere . Ikke-konkurrerende hæmmere af CYP2C9 omfatter nifedipin , phenethylisothiocyanat , medroxyprogesteronacetat og 6-hydroxyflavon . Det blev angivet, at det ikke-konkurrerende bindingssted for 6-hydroxyflavon er det rapporterede allosteriske bindingssted for CYP2C9-enzymet.
Følgende er en tabel med udvalgte substrater , inducere og inhibitorer af CYP2C9. Hvor klasser af agenter er angivet, kan der være undtagelser inden for klassen.
Inhibitorer af CYP2C9 kan klassificeres efter deres styrke , såsom:
- Stærk er en, der forårsager mindst en femdobling i plasma- AUC-værdierne eller mere end 80% fald i clearance .
- Moderat er en, der forårsager mindst en 2-faldig stigning i plasma AUC-værdier eller 50-80% fald i clearance.
- Svag er en, der forårsager mindst en 1,25 gange men mindre end 2 gange stigning i plasma AUC-værdier eller 20-50% fald i clearance.
| Substrater | Hæmmere | Fremkaldere |
|---|---|---|
|
Stærk
Moderat Uspecificeret styrke
|
Stærk Svag |
Epoxygenaseaktivitet
CYP2C9 angriber forskellige langkædede flerumættede fedtsyrer ved deres dobbelte (dvs. alken ) bindinger for at danne epoxidprodukter , der fungerer som signalmolekyler. Det sammen med CYP2C8, CYP2C19 , CYP2J2 og muligvis CYP2S1 er de vigtigste enzymer, der metaboliserer 1) arachidonsyre til forskellige epoxyeicosatrienonsyrer (også betegnet EET'er); 2) linolsyre til 9,10-epoxy-octadecaensyre (også betegnet vernolsyre , linolsyre 9: 10-oxid eller leukotoksin) og 12,13-epoxy-octadecaensyre (også betegnet coronarsyre , linolsyre 12,13-oxid , eller isoleukotoksin); 3) docosahexaensyre til forskellige epoxydocosapentaensyrer (også betegnet EDP'er); og 4) eicosapentaensyre til forskellige epoxyeicosatetraensyre (også betegnet EEQ'er). Dyremodelundersøgelser inddrager disse epoxider i reguleringen: hypertension , myokardieinfarkt og andre fornærmelser mod hjertet, vækst af forskellige kræftformer, betændelse , dannelse af blodkar og smerteopfattelse; begrænsede undersøgelser tyder på, men har ikke bevist, at disse epoxider kan fungere på samme måde hos mennesker (se epoxyeicosatrienonsyre og epoxygenasesider ). Da forbruget af omega-3 fedtsyrerige kostvaner dramatisk øger serum- og vævsniveauet af EDP- og EEQ-metabolitterne i omega-3-fedtsyren, dvs. docosahexaenoic- og eicosapentaensyre, hos dyr og mennesker og hos mennesker er den mest fremtrædende ændring i profilen af flerumættede fedtsyremetabolitter forårsaget af kostomega -3-fedtsyrer, eicosapentaensyrer og EEQ'er kan være ansvarlige for i det mindste nogle af de gavnlige virkninger, der tilskrives kostomega-3-fedtsyrer.
Se også
Referencer
Yderligere læsning
- Goldstein JA, de Morais SM (december 1994). "Biokemi og molekylærbiologi af den humane CYP2C -underfamilie". Farmakogenetik . 4 (6): 285–99. doi : 10.1097/00008571-199412000-00001 . PMID 7704034 .
- Miners JO, Birkett DJ (juni 1998). "Cytochrom P4502C9: et enzym af stor betydning for menneskelig stofskifte" . British Journal of Clinical Pharmacology . 45 (6): 525–38. doi : 10.1046/j.1365-2125.1998.00721.x . PMC 1873650 . PMID 9663807 .
- Smith G, Stubbins MJ, Harries LW, Wolf CR (december 1998). "Molekylær genetik af den humane cytokrom P450 monooxygenase superfamilie". Xenobiotica . 28 (12): 1129–65. doi : 10.1080/004982598238868 . PMID 9890157 .
- Henderson RF (juni 2001). "Artsforskelle i olefiners metabolisme: konsekvenser for risikovurdering". Kemisk-biologiske interaktioner . 135–136: 53–64. doi : 10.1016/S0009-2797 (01) 00170-3 . PMID 11397381 .
- Xie HG, Prasad HC, Kim RB, Stein CM (november 2002). "CYP2C9 allelle varianter: etnisk fordeling og funktionel betydning". Avancerede lægemiddelleveringsanmeldelser . 54 (10): 1257–70. doi : 10.1016/S0169-409X (02) 00076-5 . PMID 12406644 .
- Palkimas MP, Skinner HM, Gandhi PJ, Gardner AJ (juni 2003). "Polymorfisme inducerede følsomhed over for warfarin: en gennemgang af litteraturen". Journal of Thrombosis and Thrombolysis . 15 (3): 205–12. doi : 10.1023/B: THRO.0000011376.12309.af . PMID 14739630 . S2CID 20497247 .
- Daly AK, Aithal GP (august 2003). "Genetisk regulering af warfarinmetabolisme og respons". Seminarer i vaskulær medicin . 3 (3): 231–8. doi : 10.1055/s-2003-44458 . PMID 15199455 .
eksterne links
- PharmGKB: Annoteret PGx -geninformation for CYP2C9
- SuperCYP: Database for lægemiddel-cytokrom-interaktioner
- PharmVar -database til CYP2C9
- Human CYP2C9 genom -placering og CYP2C9 -genoplysningsside i UCSC -genombrowseren .
