Phospholipase A2 - Phospholipase A2
phospholipase A2 | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikatorer | |||||||||
EF -nr. | 3.1.1.4 | ||||||||
CAS -nr. | 9001-84-7 | ||||||||
Databaser | |||||||||
IntEnz | IntEnz -visning | ||||||||
BRENDA | BRENDA indgang | ||||||||
ExPASy | NiceZyme udsigt | ||||||||
KEGG | KEGG -indtastning | ||||||||
MetaCyc | metabolisk vej | ||||||||
PRIAM | profil | ||||||||
PDB -strukturer | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
Genontologi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
|
Phospholipase A2 | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikatorer | |||||||||
Symbol | Phospholip_A2_1 | ||||||||
Pfam | PF00068 | ||||||||
InterPro | IPR001211 | ||||||||
PROSIT | PDOC00109 | ||||||||
SCOP2 | 1bbc / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
OPM superfamilie | 82 | ||||||||
OPM -protein | 1g4i | ||||||||
|
Phospholipases A2 ( PLA2s ) EC 3.1.1.4 er enzymer, der spalter fedtsyre i position to af phospholipider , hydrolyserer bindingen mellem den anden fedtsyre "hale" og glycerolmolekylet . Denne særlige phospholipase genkender specifikt sn-2- acylbindingen af phospholipider og hydrolyserer katalytisk bindingen og frigiver arachidonsyre og lysophosphatidsyre . Efter nedstrøms modifikation af cyclooxygenaser eller lipoxygenaser , arachidonsyre er modificeret til aktive forbindelser kaldet eicosanoider . Eicosanoider omfatter prostaglandiner og leukotriener , som er kategoriseret som antiinflammatoriske og inflammatoriske mediatorer.
PLA2 -enzymer findes sædvanligvis i pattedyrsvæv såvel som arachnid-, insekt- og slangegift. Gift fra både slanger og insekter består stort set af melittin , som er et stimulerende middel til PLA2. På grund af den øgede tilstedeværelse og aktivitet af PLA2 som følge af en slange eller insektbid frigives arachidonsyre uforholdsmæssigt fra phospholipidmembranen . Som et resultat heraf opstår betændelse og smerter på stedet. Der er også prokaryote A2 -phospholipaser .
Yderligere typer af phospholipaser indbefatter phospholipase A1 , phospholipase B , phospholipase C , og phospholipase D .
Familier
Phospholipases A2 omfatter flere ikke -relaterede proteinfamilier med fælles enzymatisk aktivitet. To mest bemærkelsesværdige familier udskilles og cytosoliske phospholipaser A2. Andre familier omfatter Ca 2+ uafhængig PLA2 (iPLA2) og lipoprotein-associerede PLA2'er (lp-PLA2), også kendt som trombocytaktiverende faktor acetylhydrolase (PAF-AH).
Udskilte phospholipaser A2 (sPLA2)
De ekstracellulære former af phospholipaser A2 er blevet isoleret fra forskellige gifte ( slange , bi , og hvepse ), fra stort set alle studerede pattedyr- væv (herunder pancreas og nyre ) samt fra bakterier . De kræver Ca 2+ for aktivitet.
Bukspyttkjertel sPLA2 tjener til den indledende fordøjelse af phospholipidforbindelser i fedt fra kosten . Giftige phospholipaser hjælper med at immobilisere byttedyr ved at fremme cellelyse .
Hos mus er gruppe III sPLA2 involveret i sædmodning, og gruppe X menes at være involveret i sædkapacitet .
sPLA2 har vist sig at fremme betændelse hos pattedyr ved at katalysere det første trin i arachidonsyrevejen ved at nedbryde phospholipider , hvilket resulterer i dannelse af fedtsyrer, herunder arachidonsyre . Denne arachidonsyre metaboliseres derefter til dannelse af flere inflammatoriske og trombogene molekyler. Overskydende niveauer af sPLA2 menes at bidrage til flere inflammatoriske sygdomme , og det har vist sig at fremme vaskulær betændelse, der korrelerer med koronarhændelser i koronararteriesygdom og akut koronarsyndrom , og muligvis føre til akut respiratorisk nødsyndrom og progression af tonsillitis .
Hos børn har overskydende niveauer af sPLA2 været forbundet med betændelse, der menes at forværre astma og betændelse i okulær overflade ( tørt øje ).
Øget sPLA2-aktivitet observeres i cerebrospinalvæsken hos mennesker med Alzheimers sygdom og multipel sklerose og kan tjene som en markør for stigninger i permeabilitet af blod-cerebrospinalvæskebarrieren .
Der er atypiske medlemmer af phospholipase A2 -familien, såsom PLA2G12B, der ikke har nogen phospholipaseaktivitet med typisk phospholipasesubstrat. Manglen på enzymatisk aktivitet af PLA2G12B indikerer, at den kan have en unik funktion, der er karakteristisk for andre sPLA2'er. Det har vist sig, at i PLA2G12B nullmus blev VLDL -niveauer stærkt reduceret, hvilket tyder på, at det kunne have en effekt i lipoproteinsekretion
Cytosoliske phospholipaser A2 (cPLA2)
Den intracellulære gruppe IV PLA2 er også Ca-afhængige, men de har en anden 3D-struktur og er betydeligt større end udskilt PLA2 (mere end 700 rester). De inkluderer et C2 -domæne og et stort katalytisk domæne.
Disse phospholipaser er involveret i cellesignaleringsprocesser , såsom inflammatorisk respons . De frigiver arachidonsyre fra membranphospholipider. Arachidonsyre er både et signalmolekyle og forløberen for syntesen af andre signalmolekyler kaldet eicosanoider . Disse omfatter leukotriener og prostaglandiner . Nogle eicosanoider syntetiseres fra diacylglycerol , frigivet fra lipid -dobbeltlaget af phospholipase C (se nedenfor).
Phospholipaser A2 kan klassificeres baseret på sekvenshomologi.
Lipoprotein-associerede PLA2'er (lp-PLA2)
Øgede niveauer af lp-PLA2 er forbundet med hjertesygdom og kan bidrage til åreforkalkning . Selvom LP-PLA2's rolle ved åreforkalkning kan afhænge af dets bærer i plasma, og flere bevislinjer tyder på, at HDL-associeret Lp-PLA2 i væsentlig grad kan bidrage til HDL-antiaterogene aktiviteter.
Mekanisme
Den foreslåede katalytiske mekanisme for pancreas sPLA2 initieres af et His-48/Asp-99/calciumkompleks inden for det aktive sted. Calciumionen polariserer sn-2-carbonyloxygen, mens den også koordineres med et katalytisk vandmolekyle, w5. His-48 forbedrer nukleofiliciteten af det katalytiske vand via et brodannende andet vandmolekyle, w6. Det er blevet foreslået, at to vandmolekyler er nødvendige for at krydse afstanden mellem det katalytiske histidin og esteren . Den basicitet af His-48 menes at blive forbedret gennem hydrogenbinding med Asp-99. En asparaginsubstitution for His-48 opretholder vildtypeaktivitet, da amidfunktionel gruppe på asparagin også kan fungere til at sænke pKa eller syredissociationskonstanten af det brodannende vandmolekyle. Den hastighedsbegrænsende tilstand er karakteriseret som nedbrydning af det tetraedriske mellemprodukt sammensat af et calciumkoordineret oxyanion . Calciums rolle kan også kopieres af andre relativt små kationer som kobolt og nikkel. Inden man bliver aktiv i fordøjelsen, aktiveres proformen af PLA2 af Trypsin.
PLA2 kan også karakteriseres som at have en kanal med en hydrofob væg, hvor hydrofobe aminosyrerester såsom Phe , Leu og Tyr tjener til at binde substratet. En anden komponent i PLA2 er de syv disulfidbroer, der har indflydelse på regulering og stabil proteinfoldning.
Biologiske effekter
PLA2 -handling kan frigive histamin fra peritoneale mastceller fra rotter. Det forårsager også histaminfrigivelse i humane basofiler.
Regulering
På grund af PLA2's betydning for inflammatoriske reaktioner er regulering af enzymet afgørende. cPLA2 reguleres af phosphorylering og calciumkoncentrationer. cPLA2 phosphoryleres af et MAPK ved Serine -505. Når phosphorylering er koblet til en tilstrømning af calciumioner, bliver cPLA2 stimuleret og kan translokere til membranen for at starte katalyse .
Phosphorylering af cPLA2 kan være et resultat af ligandbinding til receptorer, herunder:
- 5-HT2 receptorer
- mGLUR1
- bFGF -receptor
- IFN-α-receptor
- IFN-y-receptor
I tilfælde af en betændelse, opregulerer anvendelsen af glukokortikoider (medieret på genniveau) produktionen af proteinet lipocortin, som kan hæmme cPLA2 og reducere det inflammatoriske respons.
Relevans ved neurologiske lidelser
I normale hjerneceller tegner PLA2 -reguleringen sig for en balance mellem arachidonsyres omdannelse til proinflammatoriske mediatorer og dens reinkorporering i membranen. I mangel af streng regulering af PLA2 -aktivitet produceres en uforholdsmæssig stor mængde proinflammatoriske mediatorer. Den resulterende inducerede oxidative stress og neuroinflammation er analog med neurologiske sygdomme, såsom Alzheimers sygdom , epilepsi , multipel sklerose , iskæmi . Lysophospholipider er en anden klasse af molekyler frigivet fra membranen, der er opstrøms forgængere for trombocytaktiverende faktorer (PAF). Unormale niveauer af potent PAF er også forbundet med neurologisk skade. En optimal enzymhæmmer ville specifikt målrette PLA2 -aktivitet på neurale cellemembraner, der allerede er under oxidativ stress og kraftig inflammation . Specifikke inhibitorer af hjerne -PLA2 kunne således være en farmaceutisk tilgang til behandling af flere lidelser forbundet med neuralt traume.
Stigning i phospholipase A2-aktivitet er en akutfasereaktion, der stiger under betændelse, hvilket også ses at være eksponentielt højere ved diskusprolaps i lænden i forhold til leddegigt . Det er en blanding af betændelse og stof P, der er ansvarlige for smerter.
Øget phospholipase A2 har også været forbundet med neuropsykiatriske lidelser som skizofreni og gennemgribende udviklingsforstyrrelser (såsom autisme ), selvom de involverede mekanismer ikke er kendt.
Isozymer
Humane phospholipase A2 -isozymer omfatter:
- Gruppe I: PLA2G1B
- Gruppe II: PLA2G2A , PLA2G2C , PLA2G2D , PLA2G2E , PLA2G2F
- Gruppe III: PLA2G3
- Gruppe IV: PLA2G4A , PLA2G4B , PLA2G4C , PLA2G4D , PLA2G4E , PLA2G4F
- Gruppe V: PLA2G5
- Gruppe VI: PLA2G6
- Gruppe VII: PLA2G7
- Gruppe X: PLA2G10
- Gruppe XII: PLA2G12A , PLA2G12B
Desuden indeholder følgende humane proteiner phospholipase A2 -domænet :
Se også
Referencer
eksterne links
- Phospholipase+A2 på US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)