Centromere - Centromere

For ikke at forveksle med Centisome eller Centrosome .
I dette diagram over et duplikeret kromosom identificerer (2) centromeren - regionen, der forbinder de to søsterkromatider eller hver halvdel af kromosomet. I mitosefasen tillægger specialiserede regioner på centromerer kaldet kinetochores kromosomer til spindelfibre.

Den centromer er den specialiserede DNA-sekvensen af et kromosom , der forbinder et par søsterchromatider (a dyade). Under mitose , spindelfibre tillægger centromeren via kinetochoren . Centromerer blev først antaget at være genetiske loci, der styrer kromosomers adfærd .

Centromerens fysiske rolle er at fungere som samlingssted for kinetochorerne - en meget kompleks multiproteinstruktur, der er ansvarlig for de faktiske begivenheder ved kromosomsegregering - det vil sige at binde mikrotubuli og signalere til cellecyklusmaskineriet, når alle kromosomer har adopteret korrekt vedhæftninger til spindlen , så det er sikkert for celledeling at fortsætte til afslutning og for celler at komme ind i anafase .

Der er stort set to typer centromerer. "Pointcentromerer" binder til specifikke proteiner, der genkender bestemte DNA -sekvenser med høj effektivitet. Ethvert stykke DNA med punktcentromere -DNA -sekvensen på vil typisk danne en centromer, hvis det findes i den relevante art. De bedst karakteriserede punktcentromerer er de fra spirende gær, Saccharomyces cerevisiae . "Regionale centromerer" er udtrykket opfundet til at beskrive de fleste centromerer, som typisk dannes på områder med foretrukken DNA -sekvens, men som også kan dannes på andre DNA -sekvenser. Signalet for dannelse af en regional centromer synes at være epigenetisk . De fleste organismer, lige fra fissionsgæren Schizosaccharomyces pombe til mennesker, har regionale centromerer.

Med hensyn til mitotisk kromosomstruktur repræsenterer centromerer et indsnævret område af kromosomet (ofte omtalt som den primære indsnævring), hvor to identiske søsterkromatider er tættest på kontakt. Når celler kommer ind i mitose, er søsterkromatiderne (de to kopier af hvert kromosomalt DNA -molekyle som følge af DNA -replikation i kromatinform) forbundet langs deres længde ved virkningen af kohesinkomplekset . Det menes nu, at dette kompleks for det meste frigives fra kromosomarme under profasen, således at kromosomerne på linje med midterplanet af den mitotiske spindel (også kendt som metafasepladen), det sidste sted, hvor de er forbundet med hinanden er i kromatinet i og omkring centromeren.

Position

Klassifikationer af kromosomer
jeg Telocentrisk Centromer placering meget tæt på toppen, p arme næsten ikke synlige, hvis de overhovedet er synlige.
II Akrocentrisk q armene er stadig meget længere end p -armene, men p -armene er længere end dem i telocentriske.
III Submetacentric p og q arme er meget tætte i længden, men ikke ens.
IV Metacentrisk p og q arme er lige lange.
A : Kort arm (p arm)
B : Centromere
C : Lang arm (q arm)
D : Søster Chromatids

Hvert kromosom har to arme, mærket p (den kortere af de to) og q (den længere). Mange husker, at den korte arm 'p' er opkaldt efter det franske ord "petit", der betyder "lille", selvom denne forklaring viste sig at være apokryf. De kan forbindes på enten metacentrisk, submetacentrisk, acrocentrisk eller telocentrisk måde.

Kategorisering af kromosomer i henhold til den relative armlængde
Centromer position Armlængdeforhold Skilt Beskrivelse
Medial sensu stricto 1,0 - 1,6 M Metacentrisk
Medial region 1.7 m Metacentrisk
Submedial 3.0 sm Submetacentric
Underterminal 3,1 - 6,9 st Subtelocentrisk
Terminalregion 7,0 t Akrocentrisk
Terminal sensu stricto ∞ T Telocentrisk
Noter - Metacentrisk : M + m Atelocentrisk : M + m + sm + st + t

Metacentrisk

Disse er X-formede kromosomer, med centromeren i midten, så kromosomernes to arme er næsten ens.

Et kromosom er metacentrisk, hvis dets to arme er nogenlunde lige lange. I en normal menneskelig karyotype betragtes fem kromosomer som metacentriske: 1 , 3 , 16 , 19 , 20 . I nogle tilfælde dannes et metacentrisk kromosom ved afbalanceret translokation: sammensmeltning af to akrocentriske kromosomer til et metacentrisk kromosom.

Submetacentric

Hvis armenes længder er ulige, siges kromosomet at være submetacentrisk. De er L-formede kromosomer.

Akrocentrisk

Hvis p (korte) armen er så kort, at den er svær at observere, men stadig er til stede, så er kromosomet acrocentrisk (" acro- " i acrocentrisk refererer til det græske ord for "peak"). Det menneskelige genom omfatter fem akrocentriske kromosomer: 13 , 14 , 15 , 21 , 22 . Den Y-kromosomet er også acrocentriske.

I et akrocentrisk kromosom indeholder p -armen genetisk materiale, herunder gentagne sekvenser, såsom nukleolære organiserende områder, og kan translokeres uden væsentlig skade, som ved en afbalanceret Robertsonian translokation . Den indenlandske hest genom omfatter en metacentriske kromosom, der er homologt til to acrocentriske kromosomer i conspecifikt men utæmmet Przewalski hest . Dette kan afspejle enten fiksering af en afbalanceret Robertsonian translokation i husheste eller omvendt fiksering af fission af et metacentrisk kromosom i to akrocentriske kromosomer i Przewalskis heste. En lignende situation eksisterer mellem de menneskelige og store abengenomer, med en reduktion af to akrocentriske kromosomer i de store aber til et metacentrisk kromosom hos mennesker (se aneuploidi og det menneskelige kromosom 2 ).

Påfaldende nok involverer skadelige translokationer i sygdomssammenhæng, især ubalancerede translokationer i blodkræft, oftere acrocentriske kromosomer end ikke-acrocentriske kromosomer. Selvom årsagen ikke er kendt, vedrører dette sandsynligvis den fysiske placering af acrocentriske kromosomer i kernen . Akrocentriske kromosomer er normalt placeret i og omkring nucleolus , så i midten af ​​kernen, hvor kromosomer har en tendens til at være mindre tætpakket end kromosomer i den atomare periferi. Konsekvent er kromosomale områder, der er mindre tætpakket, også mere tilbøjelige til kromosomale translokationer i kræftformer.

Telocentrisk

Et telocentrisk kromosoms centromer er placeret i den endelige ende af kromosomet. Et telocentrisk kromosom har derfor kun en arm. Telomerer kan strække sig fra begge ender af kromosomet, deres form ligner bogstavet "i" under anafase. For eksempel er den standard husmus karyotype har kun telocentric kromosomer. Mennesker besidder ikke telocentriske kromosomer.

Subtelocentrisk

Hvis kromosomets centromer er placeret tættere på dens ende end på midten, kan det beskrives som subtelocentrisk kromosom.

Centromertal

Excentrisk

Hvis et kromosom mangler en centromer, siges det acentrisk . Den macronucleus af ciliater for eksempel indeholder hundredvis af acentriske kromosomer. Kromosombrydende hændelser kan også generere acentriske kromosomer eller excentriske fragmenter.

Dicentrisk

Et dicentrisk kromosom er et unormalt kromosom med to centromerer. Det dannes ved fusion af to kromosomsegmenter, hver med en centromer, hvilket resulterer i tab af acentriske fragmenter (mangler en centromer) og dannelsen af ​​dicentriske fragmenter. Dannelsen af ​​dicentriske kromosomer er blevet tilskrevet genetiske processer, såsom Robertsonian translokation og paracentrisk inversion. Dicentriske kromosomer har vigtige roller i kromosomers mitotiske stabilitet og dannelsen af ​​pseudodicentriske kromosomer.

Monocentrisk

Det monocentriske kromosom er et kromosom, der kun har et centromer i et kromosom og danner en smal indsnævring.

Monocentriske centromerer er den mest almindelige struktur på meget gentaget DNA i planter og dyr.

Holocentrisk

Hovedartikel: Holocentrisk kromosom

I modsætning til monocentriske kromosomer fungerer kromosomets hele længde i holocentriske kromosomer som centromeren. I holocentriske kromosomer er der ikke en primær indsnævring, men centromeren har mange CenH3 -loci spredt over hele kromosomet. Eksempler på denne type centromere findes spredt ud over plante- og dyreriget, hvor det mest kendte eksempel er nematoden Caenorhabditis elegans .

Polycentrisk

Menneskelige kromosomer

Tabel over humane kromosomer med data om centromerer og størrelser.
Kromosom Centromer
position ( Mbp )		 Kategori Kromosomstørrelse
(Mbp)		 Centromer
størrelse (Mbp)
1 125,0 metacentrisk 247,2 7.4
2 93.3 submetacentric 242,8 6.3
3 91,0 metacentrisk 199,4 6,0
4 50,4 submetacentric 191.3 -
5 48.4 submetacentric 180,8 -
6 61,0 submetacentric 170,9 -
7 59,9 submetacentric 158,8 -
8 45,6 submetacentric 146,3 -
9 49,0 submetacentric 140,4 -
10 40.2 submetacentric 135,4 -
11 53,7 submetacentric 134,5 -
12 35,8 submetacentric 132,3 -
13 17.9 akrocentrisk 114.1 -
14 17.6 akrocentrisk 106,3 -
15 19,0 akrocentrisk 100,3 -
16 36.6 metacentrisk 88,8 -
17 24.0 submetacentric 78,7 -
18 17.2 submetacentric 76.1 -
19 26.5 metacentrisk 63,8 -
20 27.5 metacentrisk 62.4 -
21 13.2 akrocentrisk 46,9 -
22 14.7 akrocentrisk 49,5 -
x 60,6 submetacentric 154,9 -
Y 12.5 akrocentrisk 57.7 -

Sekvens

Der er to typer centromerer. I regionale centromerer bidrager DNA -sekvenser til, men definerer ikke funktion. Regionale centromerer indeholder store mængder DNA og pakkes ofte ind i heterochromatin . I de fleste eukaryoter består centromeres DNA -sekvens af store arrays af gentaget DNA (f.eks. Satellit -DNA ), hvor sekvensen inden for enkelte gentagelseselementer er ens, men ikke identisk. Hos mennesker kaldes den primære centromere gentagelsesenhed α-satellit (eller alphoid), selvom der findes en række andre sekvenstyper i denne region.

Punktcentromerer er mindre og mere kompakte. DNA -sekvenser er både nødvendige og tilstrækkelige til at specificere centromers identitet og funktion i organismer med punktcentromerer. I spirende gær er centromereregionen relativt lille (ca. 125 bp DNA) og indeholder to stærkt konserverede DNA -sekvenser, der fungerer som bindingssteder for essentielle kinetochore -proteiner.

Arv

Da centromerisk DNA -sekvens ikke er nøgledeterminanten for centromer identitet i metazoans , menes det, at epigenetisk arv spiller en vigtig rolle i specificering af centromeren. Datterkromosomerne samler centromerer på samme sted som forældrekromosomet, uafhængigt af sekvensen. Det er blevet foreslået, at histon H3-variant CENP-A (Centromere Protein A) er det epigenetiske mærke for centromeren. Spørgsmålet opstår, om der stadig skal være en original måde, hvorpå centromeren specificeres, selvom den efterfølgende formeres epigenetisk. Hvis centromeren nedarves epigenetisk fra den ene generation til den næste, skubbes problemet tilbage til oprindelsen af ​​de første metazoaner.

Struktur

Det centromeriske DNA er normalt i en heterochromatintilstand , hvilket er afgørende for rekrutteringen af cohesin -komplekset, der medierer søsterkromatid -samhørighed efter DNA -replikation samt koordinerer søsterkromatidseparation under anafase. I dette kromatin erstattes det normale histon H3 med en centromerspecifik variant, CENP-A hos mennesker. Tilstedeværelsen af ​​CENP-A menes at være vigtig for samlingen af ​​kinetochoren på centromeren. CENP-C har vist sig at lokalisere næsten udelukkende til disse områder af CENP-A-associeret kromatin. I humane celler viser det sig, at histonerne er mest berigede for H4K20me 3 og H3K9me3, som er kendte heterokromatiske modifikationer. I Drosophila er Islands of retroelements hovedkomponenter i centromererne.

I gæren Schizosaccharomyces pombe (og sandsynligvis i andre eukaryoter) er dannelsen af ​​centromert heterochromatin forbundet med RNAi . Hos nematoder som Caenorhabditis elegans , nogle planter og insektordrene Lepidoptera og Hemiptera er kromosomer "holocentriske", hvilket indikerer, at der ikke er et primært sted for mikrotubulære vedhæftninger eller en primær indsnævring, og en "diffus" kinetochore samles langs hele kromosomets længde.

Centromeriske aberrationer

I sjældne tilfælde kan neocentromerer dannes på nye steder på et kromosom som følge af en omplacering af centromeren. Dette fænomen er mest kendt fra humane kliniske undersøgelser, og der er i øjeblikket over 90 kendte humane neocentromerer identificeret på 20 forskellige kromosomer. Dannelsen af ​​en neocentromer skal kobles med inaktiveringen af ​​den tidligere centromer, da kromosomer med to funktionelle centromerer ( Dicentrisk kromosom ) vil resultere i kromosombrud under mitose. I nogle usædvanlige tilfælde er det observeret, at menneskelige neocentromerer spontant dannes på fragmenterede kromosomer. Nogle af disse nye positioner var oprindeligt eukromatiske og mangler alfa -satellit -DNA helt. Neocentromerer mangler den gentagne struktur, der ses i normale centromerer, hvilket tyder på, at dannelse af centromere hovedsageligt kontrolleres epigenetisk . Over tid kan en neocentromer akkumulere gentagne elementer og modnes til det, der er kendt som en evolutionær ny centromer. Der er flere velkendte eksempler på primatkromosomer, hvor centromerpositionen er forskellig fra den humane centromer i det samme kromosom og menes at være evolutionære nye centromerer. Centromer -omplacering og dannelsen af ​​evolutionære nye centromerer er blevet foreslået at være en mekanisme for speciering .

Centromere proteiner er også det autoantigene mål for nogle anti-nukleare antistoffer , såsom anti-centromere antistoffer .

Dysfunktion og sygdom

Det har været kendt, at misregulering af centromere bidrager til fejlsegregering af kromosomer, som er stærkt relateret til kræft og abort. Især har overekspression af mange centromere -gener været knyttet til kræft -maligne fænotyper. Overekspression af disse centromergener kan øge genomisk ustabilitet i kræftformer. Forhøjet genomisk ustabilitet vedrører på den ene side maligne fænotyper; på den anden side gør det tumorcellerne mere sårbare over for specifikke adjuvant behandlinger såsom visse kemoterapier og strålebehandling. Ustabilitet af centromere gentaget DNA blev for nylig vist i kræft og aldring.

Etymologi og udtale

Ordet centromer ( / s ɛ n t r ə ˌ m ɪər / ) benytter kombinerer former for centro- og -mere , hvilket giver "central del", der beskriver centromeren placering i midten af kromosomet.

Se også

Referencer

Yderligere læsning