DOPEY2 - DOPEY2

DOP1B
Identifikatorer
Aliaser DOP1B , 21orf5 , C21orf5, dopey familiemedlem 2, DOPEY2, DOP1 leucin lynlås som protein B
Eksterne ID'er OMIM : 604803 MGI : 1917278 HomoloGene : 21068 GeneCards : DOP1B
Ortologer
Arter Human Mus
Entrez

9980

70028
Ensembl

ENSG00000142197

ENSMUSG00000022946
UniProt

Q9Y3R5

Q3UHQ6
RefSeq (mRNA)

NM_005128
NM_001320714

NM_026700
NM_027293
NM_001357118
RefSeq (protein)

NP_001307643
NP_005119

NP_080976
NP_081569
NP_001344047
Placering (UCSC) Chr 21: 36,16 - 36,29 Mb Chr 16: 93,71 - 93,81 Mb
PubMed søgning
Wikidata
Se/rediger menneske Se/rediger mus

DOPEY2 er et humant gen placeret lige over Downs syndrom kromosomale område (DSCR) placeret på 21p22.2 underbånd. Selvom dette gens nøjagtige funktion endnu ikke er fuldt ud forstået, har det vist sig at spille en rolle i flere biologiske processer, og dets overekspression (triplikation) er blevet forbundet med flere facetter af Downs syndrom-fænotypen, især mental retardering .

Gene

DOPEY2 -genet er placeret på humant kromosom 21 ved kromosombånd 21q22.12 . Dette bånd er placeret i åben læseramme 5, derfor aliaset C21orf5. DOPEY2-genet består af 137.493 baser, der udgør 37 exoner og 39 forskellige gt-ag-introner, alle placeret mellem CBR3- og KIAA0136- gener.

Transkription producerer 10 unikke mRNA'er , 8 alternativt splejset varianter og 2 uplicerede former. Disse unikke mRNA'er adskiller sig ved varierende afkortning af 3'- og 5' -enderne samt tilstedeværelsen af ​​3 kassette -exoner . Disse mRNA-varianter spænder fra 7691bp (mRNA-variant DOPEY2.aAug10) til 315bp (mRNA-variant DOPEY2.jAug10-uspliced) og er yderligere beskrevet i tabel 1 nedenfor.

Det udtrykte mRNA og ekspressionsniveauer varierer baseret på placeringen og vævstypen i kroppen, men generelt har det vist sig at være udtrykt allestedsnærværende. Det højeste udtryk er fundet i at differentiere, snarere end proliferere, vævszoner. Transkript blev identificeret med den højeste tillid til erythroleukæmi , placentaceller og generelt i hjernen og ved et medium konfidensniveau i perirhinal cortex , medial temporal lap , tyktarm samt i spyt- og binyrerne .

Protein

Af de ti producerede mRNA'er oversættes seks af dem til levedygtige proteiner. Se tabellen ovenfor for flere detaljer. Den største med en molekylvægt på 258230 Da og det højeste udtrykte protein, DOPEY2.a, består af 2298 aminosyrer, der udgør et N-terminal domæne , syv transmembrandomæner og en C-terminal spolestrækning, der danner en leucin-lignende lynlås domæne . Ligesom andre leucin-lynlåse-domæner antages DOPEY2's C-terminal at være involveret i flere protein-protein- og transkriptionsfaktor- interaktioner. Dette indikerer, at DOPEY2 kan fungere som en transskription-co-aktivator ; der skal dog foretages yderligere undersøgelser for fuldt ud at forstå den præcise fysiologiske funktion.

Proteininteraktioner

Der er gjort meget lidt arbejde med at forstå kompleksiteten af ​​proteininteraktionerne; imidlertid STRING har identificeret direkte forbindelser med tre proteiner: MON2 , TRIP12 , og HECTD1 . DOPEY2 er også indirekte forbundet med følgende proteiner: ARL16 , ATP9A , ARL1 , ATP9B , UBE3A , HERC5 , HERC4 , HACE1 , UBE3C og UBR5 . Se figur 2 for interaktioner.

Figur 2. Oversigt over direkte proteininteraktioner, der er blevet eksperimentelt bestemt. Disse interaktioner og relationer omfatter genfusioner, co-forekomster, co-udtryk og homologier.

Homologi

Fylogenese tyder på, at DOPEY2 kan spores tilbage til en fælles forfader til dyr og svampe på grund af dets stærkt bevarede C-terminale domæne DOPEY2 har 84 kendte ortologer og 158 specieringsknudepunkter i gentræet . De mest lignende ortologer er i chimpansen ( Pan troglodytes ), hund ( Canis familiaris ), ko ( Bos Taurus ) samt rotte og mus ( Rattus norvegicus og Mus musculus ).

Den eneste kendte paralog er DOPEY1.

Subcellulær lokalisering

Gene Ontology (GO) har sporet DOPEY2-proteinet til 5 hovedområder: Golgi-membranen , trans-Golgi-netværket , cytosol og ekstracellulært endosom. KOMMENTARER lokaliseringsdata placerer den største tillid til lokalisering til det ekstracellulære exosom og Golgi -membranen.

Figur 1: Beskrivelse af mRNA- og proteinvarianter:

mRNA

Variant

Spliced ​​mRNA længde Protein længde 5 'UTR 3 'UTR Upliceret længde før mRNA Antal eksoner Tissue-mRNA Expression (ingen streng specificitet underforstået)
aAug10 7691 bp 2298 aa 85 bp 709 bp 129746 bp 37 allestedsnærværende
bAug10 2173 bp 332aa 1174 bp 15610 bp 6 carcinoid , lunge, tyktarm, tyktarm, RER+
cAug10 742 bp 222 aa 74 bp 49789 bp 6 bryst, t-lymfocytter
dAug10 623 bp 145 aa 188 bp 43664 bp 4 lunge
eAug10 345 bp 114 aa 9925 bp 3 milt
fAug10 571 bp 110 aa 241 bp 1322 bp 2 thalamus
gAug10 549 bp ikke-kodende 11 bp 499 bp 794 bp 2 milt
hAug- upliceret 543 bp ikke-kodende 377 bp 543 bp 1 mave
iAug10 514 bp ikke-kodende 205 bp 204 bp 7377 bp 2 skjoldbruskkirtlen
jAug10-

upliceret

315 bp ikke-kodende 165 bp 315 bp 1 marv

Fungere

Som tidligere nævnt kan den specifikke funktion og dens funktion imidlertid i vid udstrækning udledes ved undersøgelse af lignende gener. DOPEY2 har vist sig at være involveret i følgende processer: multicellulær organismeudvikling i celledifferentiering og udviklingsmønstre, kognition samt endoplasmatisk retikulumorganisation og Golgi til endosomtransport.

Celledifferentiering og mønster

DOPEY2-ortologen, pad-1, i C. elegans , viste sig at have en rolle i celledifferentiering og mønstring. I et forsøg, hvor pad-1 blev tavs ved hjælp af RNA-medieret interferens , var fænotypen af ​​den injicerede orms afkom fetal dødelighed. Årsagen er: de fleste embryonale væv undergik ikke passende cellemønstre under gastrulering . Unormalt placerede celler fører til misinformation af organer; den mislykkede morfogenese af embryo. En lignende observation blev foretaget ved inaktivering af Dop1 -genet, DOPEY2 -ortologen, i S. cerevisiae . Inaktiveringen fører til unormal cellepositionering og efterfølgende død. Overekspression af N-terminalen i S. cerevisiae resulterede også i tab af korrekt vækstpolaritet og unormal aseksuel reproduktiv mønster. Denne funktion blev yderligere understøttet af funktionen af ​​ortologen DopA i A. nidulans , som på samme måde koder for et 207kDa-protein, der også indeholder leucin-lynlåslignende domæner. Dets inaktivering afslørede sin rolle med at styre alternationer i celledelingstiming, vækstpolaritet såvel som cellespecifik genekspression, der i sidste ende påvirker organogenese og celledifferentiering.

Endoplasmatisk retikulum og golgi transport

Dop1, en ortolog af DOPEY2, i S. cerevisiae viste sig at spille en væsentlig rolle i membranorganisationen. Det blev fundet, at det danner et kompleks med et andet protein, Mon2, som rekrutterer puljen af ​​Dop1 fra Golgi. I en Mon2 knockout -model blev Dop1 fejllokaliseret og resulterede igen i defekt cykling mellem endosomer og Golgi. I en Dop1 knockout -model, alvorlige defekter i den endoplasmatiske retikulumorganisation. Dette Dop1- og Mon2 -kompleks var også forbundet med trafik i den enocytiske vej .

Klinisk betydning

Kognition

DOPEY2 er blevet identificeret som en CNV -region hos patienter med Alzheimers sygdom , og dets tredobling er blevet knyttet til forskellige fænotypiske aspekter af Downs syndrom.

Downs syndrom

DOPEY2 er blevet forbundet med Downs syndrom -fænotypen. Når DOPEY2 blev overudtrykt i mus, blev der observeret unormale lamineringsmønstre for kortikale celler samt ændrede kortikale, hippocampale og lillehjerneceller , regioner, der spiller nøgleroller i hukommelse og læring. Disse ændringer ligner dem, der er observeret hos patienter med Downs syndrom. Det er på grund af dette, at C21orf15 nu studeres som et nyt kandidatgen for mental retardationsfænotype ved Downs syndrom.

Se også

Referencer

Yderligere læsning