CD135 - CD135
Klynge af differentieringsantigen 135 ( CD135 ) også kendt som fms som tyrosinkinase 3 ( FLT-3 ), receptortype tyrosin-proteinkinase FLT3 eller føtal leverkinase -2 (Flk2) er et protein, der hos mennesker er kodet af FLT3- gen . FLT3 er en cytokinreceptor, der tilhører receptortyrosinkinase klasse III. CD135 er receptoren for cytokin Flt3-liganden (FLT3L).
Det udtrykkes på overfladen af mange hæmatopoietiske stamceller. Signalering af FLT3 er vigtig for den normale udvikling af hæmatopoietiske stamceller og stamceller.
FLT3-genet er et af de hyppigst muterede gener i akut myeloid leukæmi (AML). Høje niveauer af vildtype FLT3 er rapporteret for eksplosionsceller hos nogle AML-patienter uden FLT3-mutationer. Disse høje niveauer kan være forbundet med en dårligere prognose.
Struktur
FLT3 er sammensat af fem ekstracellulære immunglobulinlignende domæner , et ekstracellulært domæne, et transmembrandomæne, et juxtamembrandomæne og et tyrosinkinasedomæne bestående af 2 lapper, der er forbundet med en tyrosinkinaseindsats. Cytoplasmatisk FLT3 gennemgår glycosylering , hvilket fremmer lokalisering af receptoren til membranen.
Fungere
CD135 er en klasse III- receptortyrosinkinase . Når denne receptor binder til FLT3L, dannes der et ternært kompleks, i hvilket to FLT3-molekyler er broet med et (homodimert) FLT3L. Dannelsen af et sådant kompleks bringer de to intracellulære domæner tæt på hinanden, hvilket fremkalder initial trans-phosphorylering af hvert kinasedomæne. Denne indledende phosphoryleringshændelse aktiverer yderligere den indre tyrosinkinaseaktivitet, som igen fosforylerer og aktiverer signaltransduktionsmolekyler, der formerer signalet i cellen. Signalering gennem CD135 spiller en rolle i celleoverlevelse, spredning og differentiering. CD135 er vigtig for lymfocyt ( B-celle og T-celle ) udvikling.
To cytokiner, der nedmodulerer FLT3-aktivitet (& blokerer FLT3-induceret hæmatopoietisk aktivitet) er:
- TNF-Alpha ( Tumornekrosefaktor-alfa )
- TGF-Beta ( Transforming growth factor-beta )
Specielt TGF-Beta nedsætter FLT3-proteinniveauerne og vender det FLT3L-inducerede fald i den tid, som hæmatopoietiske forfædre bruger i G1-fasen af cellecyklussen.
Klinisk betydning
Celleoverflademarkør
Cluster of differentiation (CD) molekyler er markører på celleoverfladen, som genkendt af specifikke sæt antistoffer , der bruges til at identificere celletypen, differentieringsstadiet og en celles aktivitet. Hos mus udtrykkes CD135 på adskillige hæmatopoietiske (blod) celler, herunder lang- og kortvarig rekonstituerende hæmatopoietiske stamceller (HSC) og andre forfædre som multipotente forfædre (MPP'er) og almindelige lymfoide forfædre (CLP).
Roll i kræft
CD135 er et proto-onkogen , hvilket betyder at mutationer af dette protein kan føre til kræft. Mutationer af FLT3-receptoren kan føre til udvikling af leukæmi , en kræft i knoglemarvshæmatopoietiske stamceller. Interne tandem-duplikationer af FLT3 (FLT3-ITD) er de mest almindelige mutationer associeret med akut myelogen leukæmi (AML) og er en prognostisk indikator forbundet med ugunstigt sygdomsudfald.
FLT3-hæmmere
Gilteritinib , en dobbelt FLT3 -AXL tyrosinkinasehæmmer, har afsluttet et fase 3-forsøg med tilbagefald / ildfast akut myeloid leukæmi hos patienter med FLT3 ITD- eller TKD-mutationer. I 2017 fik gilteritinib status for lægemidler til sjældne sygdomme i FDA for AML. I november 2018 godkendte FDA gilteritinib til behandling af voksne patienter med tilbagefald eller ildfast akut myeloid leukæmi (AML) med en FLT3-mutation som påvist ved en FDA-godkendt test. Quizartinib (AC220) blev testet i et fase II klinisk forsøg for AML-patienter med FLT3-mutationer. til ildfast AML - især hos patienter, der fortsatte med at få en stamcelletransplantation.
Midostaurin blev godkendt af FDA i april 2017 til behandling af voksne patienter med nydiagnosticeret AML, der er positive for onkogen FLT3 i kombination med kemoterapi. Lægemidlet er godkendt til brug med en ledsagende diagnostik, LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay, som bruges til at detektere FLT3-mutationen hos patienter med AML.
Sorafenib er rapporteret at vise signifikant aktivitet mod Flt3-ITD-positiv akut myelogen leukæmi .
Sunitinib hæmmer også Flt3.
Lestaurtinib er i kliniske forsøg.
Et papir, der blev offentliggjort i Nature i april 2012, undersøgte patienter, der udviklede resistens over for FLT3-hæmmere, fandt specifikke DNA-steder, der bidrog til den resistens, og fremhævede muligheder for fremtidig udvikling af hæmmere, der kunne tage hensyn til de resistensgivende mutationer til en mere potent behandling.
Se også
Referencer
Yderligere læsning
- Kazi JU, Rönnstrand L (2019). "FMS-lignende tyrosinkinase 3 / FLT3: Fra grundlæggende videnskab til kliniske implikationer" . Physiol Rev . 99 (3): 1433–1466. doi : 10.1152 / physrev.00029.2018 . PMID 31066629 .
- Reilly JT (2003). "FLT3 og dets rolle i patogenesen af akut myeloid leukæmi". Leuk. Lymfom . 44 (1): 1–7. doi : 10.1080 / 1042819021000040233 . PMID 12691136 . S2CID 28533250 .
- Kottaridis PD, Gale RE, Linch DC (2003). "Prognostiske implikationer af tilstedeværelsen af FLT3-mutationer hos patienter med akut myeloid leukæmi". Leuk. Lymfom . 44 (6): 905–13. doi : 10.1080 / 1042819031000067503 . PMID 12854887 . S2CID 44447515 .
- Gilliland DG (2004). "FLT3-aktiverende mutationer i akut promyelocytisk leukæmi: en begrundelse for risikotilpasset behandling med FLT3-hæmmere". Bedste praksis og forskning. Klinisk hæmatologi . 16 (3): 409–17. doi : 10.1016 / S1521-6926 (03) 00063-X . PMID 12935959 .
- Drexler HG, Quentmeier H (2005). "FLT3: receptor og ligand". Vækstfaktorer . 22 (2): 71–3. doi : 10.1080 / 08977190410001700989 . PMID 15253381 . S2CID 86614476 .
- Naoe T, Kiyoi H (2005). "Normal og onkogen FLT3". Celle. Mol. Life Sci. 61 (23): 2932–8. doi : 10.1007 / s00018-004-4274-x . PMID 15583855 .
- Sternberg DW, Licht JD (2005). "Terapeutisk intervention i leukæmier, der udtrykker den aktiverede fms-lignende tyrosinkinase 3 (FLT3): muligheder og udfordringer". Curr. Opin. Hematol . 12 (1): 7–13. doi : 10.1097 / 01.moh.0000147891.06584.d7 . PMID 15604885 . S2CID 1590938 .
- Marcucci G, Mrózek K, Bloomfield CD (2005). "Molekylær heterogenitet og prognostiske biomarkører hos voksne med akut myeloid leukæmi og normal cytogenetik". Curr. Opin. Hematol . 12 (1): 68–75. doi : 10.1097 / 01.moh.0000149608.29685.d1 . PMID 15604894 . S2CID 6183391 .
- Markovic A, MacKenzie KL, Lock RB (2005). "FLT-3: et nyt fokus i forståelsen af akut leukæmi". Int. J. Biochem. Cell Biol. 37 (6): 1168–72. doi : 10.1016 / j.biocel.2004.12.005 . PMID 15778081 .
- Zheng R, Small D (2006). "Mutant FLT3-signalering bidrager til en blok i myeloid differentiering". Leuk. Lymfom . 46 (12): 1679–87. doi : 10.1080 / 10428190500261740 . PMID 16263569 . S2CID 20518363 .
- Parcells BW, Ikeda AK, Simms-Waldrip T, et al. (2007). "FMS-lignende tyrosinkinase 3 i normal hæmatopoiesis og akut myeloid leukæmi" . Stamceller . 24 (5): 1174–84. doi : 10.1634 / stamcells.2005-0519 . PMID 16410383 .
- Stubbs MC, Armstrong SA (2007). "FLT3 som et terapeutisk mål i akut leukæmi hos børn". Nuværende lægemiddelmål . 8 (6): 703–14. doi : 10.2174 / 138945007780830782 . PMID 17584026 .
eksterne links
- CD135 + antigen ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Human FLT3 genomplacering og FLT3 - genoplysningsside i UCSC genombrowser .
- Oversigt over alle de strukturelle oplysninger, der er tilgængelige i FBF til UniProt : P36888 (Receptortyrosin-proteinkinase FLT3) ved PDBe-KB .
