Subgranular zone - Subgranular zone

Den subgranular zone (i rottehjerne). (A) Regioner af den tandede gyrus: hilus, subgranular zone (sgz), granule cellelag (GCL) og molekylærlag (ML). Celler blev farvet for doublecortin (DCX), et protein udtrykt af neuronale forløberceller og umodne neuroner. (B) Nærbillede af subgranular zone, placeret mellem hilus og GCL. Fra et papir af Charlotte A. Oomen et al., 2009.

Den subgranulære zone ( SGZ ) er en hjerneområde i hippocampus, hvor neurogenese hos voksne opstår. Det andet vigtige sted for neurogenese hos voksne er den subventrikulære zone (SVZ) i hjernen.

Struktur

Den subgranulære zone er et smalt lag af celler, der er placeret mellem granulatcellelaget og hilus af den tandede gyrus . Dette lag er kendetegnet ved flere typer celler, hvor den mest fremtrædende type er neurale stamceller (NSC'er) i forskellige udviklingsstadier. Ud over NSC'er er der imidlertid også astrocytter , endotelceller , blodkar og andre komponenter, der danner et mikromiljø, der understøtter NSC'erne og regulerer deres spredning, migration og differentiering. Opdagelsen af ​​dette komplekse mikromiljø og dets afgørende rolle i NSC-udviklingen har fået nogle til at mærke det som en neurogen ”niche” . Det omtales også ofte som en vaskulær eller angiogen niche på grund af vigtigheden og gennemgribende blodkar i SGZ.

Neurale stamceller og neuroner

Struktur og funktioner i den neurogene niche. Tilpasset fra et papir af Ilias Kazanis et al., 2008.

Hjernen består af mange forskellige typer neuroner , men SGZ genererer kun en type: granulaceller - de primære excitatoriske neuroner i dentate gyrus (DG) - som menes at bidrage til kognitive funktioner såsom hukommelse og læring . Progressionen fra neurale stamceller til granulaceller i SGZ kan beskrives ved at spore følgende afstamning af celletyper:

  1. Radiale gliaceller . Radiale gliaceller er en delmængde af astrocytter , som typisk betragtes som ikke-neuronale supportceller. De radiale gliaceller i SGZ har cellelegemer, der ligger i SGZ og lodrette (eller radiale) processer, der strækker sig ind i DG's molekylære lag. Disse processer fungerer som et stillads, hvorpå nydannede neuroner kan migrere den korte afstand fra SGZ til granulacellelaget. Radiale glia er astrocytisk i deres morfologi, deres ekspression af glial markører såsom GFAP , og deres funktion i reguleringen af NSC mikromiljø. Imidlertid fungerer de, i modsætning til de fleste astrocytter, også som neurogene forfædre; faktisk betragtes de bredt som de neurale stamceller, der giver anledning til efterfølgende neuronale forløberceller. Undersøgelser har vist, at radial glia i SGZ udtrykker nestin og Sox2 , biomarkører associeret med neurale stamceller, og at isoleret radial glia kan generere nye neuroner in vitro . Radiale gliaceller opdeles ofte asymmetrisk og producerer en ny stamcelle og en neuronal forløbercelle pr. Division. Således har de kapaciteten til selvfornyelse, hvilket gør det muligt for dem at opretholde stamcellepopulationen samtidig med at de efterfølgende producerer de efterfølgende neuronale forstadier kendt som transient amplificerende celler.
  2. Forbigående forstærkning af stamceller . Forbigående amplificerende (eller transit-amplificerende) stamceller er stærkt proliferative celler, der ofte opdeles og formere sig via mitose og således "amplificerer" puljen af ​​tilgængelige forløberceller. De repræsenterer begyndelsen på et forbigående stadium i NSC-udvikling, hvor NSC'er begynder at miste deres glialkarakteristika og antager flere neuronale træk. For eksempel kan celler i denne kategori oprindeligt udtrykke glialmarkører som GFAP og stamcellemarkører såsom nestin og Sox2, men til sidst mister de disse egenskaber og begynder at udtrykke markører, der er specifikke for granulaceller såsom NeuroD og Prox1 . Det menes, at dannelsen af ​​disse celler repræsenterer et skæbne-valg i neurale stamcelleudvikling.
  3. Neuroblaster . Neuroblaster repræsenterer den sidste fase af forløbercelleudvikling, før celler forlader cellecyklussen og antager deres identitet som neuroner. Spredning af disse celler er mere begrænset, skønt cerebral iskæmi kan inducere spredning på dette stadium.
  4. Postmitotiske neuroner. På dette tidspunkt betragtes celler efter at have forladt cellecyklussen umodne neuroner. Det store flertal af postmitotiske neuroner gennemgår apoptose eller celledød. De få, der overlever, begynder at udvikle morfologien for hippocampusgranulatceller, præget af udvidelsen af ​​dendritter til DG's molekylære lag og væksten af ​​axoner i CA3-regionen og derefter dannelsen af ​​synaptiske forbindelser. Postmitotiske neuroner passerer også gennem en sen modningsfase, der er kendetegnet ved øget synaptisk plasticitet og en nedsat tærskel for langvarig potentiering . Til sidst integreres neuronerne i hippocampus kredsløb som fuldt modne granulaceller.

Astrocytter

To hovedtyper af astrocytter findes i SGZ: radiale astrocytter og vandrette astrocytter. Radiale astrocytter er synonyme med de tidligere beskrevne radiale gliaceller og spiller to roller som både gliaceller og neurale stamceller. Det er ikke klart, om individuelle radiale astrocytter kan spille begge roller, eller kun visse radiale astrocytter kan give anledning til NSC'er. Horisontale astrocytter har ikke radiale processer; snarere udvider de deres processer vandret, parallelt med grænsen mellem hilus og SGZ. Desuden ser de ikke ud til at generere neuronale forfædre. Fordi astrocytter er i tæt kontakt med mange af de andre celler i SGZ, er de velegnede til at tjene som sensoriske og regulerende kanaler i neurogenese.

Endotelceller og blodkar

Endotelceller , der stammer blodkarrene i SGZ, er en kritisk komponent i reguleringen af ​​stamcellens selvfornyelse og neurogenese. Disse celler, der befinder sig tæt på klynger af prolifererende neurogene celler, giver fastgørelsespunkter for neurogene celler og frigiver diffunderbare signaler såsom vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), der hjælper med at inducere både angiogenese og neurogenese. Faktisk har undersøgelser vist, at neurogenese og angiogenese deler flere almindelige signalveje , hvilket antyder, at neurogene celler og endotelceller i SGZ har en gensidig effekt på hinanden. Blodkar bærer hormoner og andre molekyler, der virker på cellerne i SGZ for at regulere neurogenese og angiogenese.

Hippocampus neurogenese

SGZ's hovedfunktion er at udføre hippocampus neurogenese, den proces, hvormed nye neuroner opdrættes og funktionelt integreres i det granulære cellelag i den tandede gyrus. I modsætning til mange års opfattelse forekommer neurogenese i SGZ ikke kun under prænatal udvikling, men i hele voksenlivet hos de fleste pattedyr, herunder mennesker.

Regulering af neurogenese

Selvfornyelse, skæbne-valg, spredning, migration og differentiering af neurale stamceller i SGZ reguleres af mange signalmolekyler i SGZ, herunder flere neurotransmittere . For eksempel er Notch et signalprotein, der regulerer skæbne-valg, generelt holder stamceller i en tilstand af selvfornyelse. Neurotrofiner såsom hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) og nervevækstfaktor (NGF) er også til stede i SGZ og formodes at påvirke neurogenese, selvom de nøjagtige mekanismer er uklare. Wnt og knoglemorfogent protein (BMP) signalering er også neurogeneseregulatorer såvel som klassiske neurotransmittere såsom glutamat , GABA , dopamin og serotonin . Neurogenese i SGZ påvirkes også af forskellige miljøfaktorer såsom alder og stress . Aldersrelaterede fald i neurogenesehastigheden observeres konsekvent i både laboratoriet og klinikken, men den mest potente miljøhæmmer af neurogenese i SGZ er stress. Stressfaktorer som søvnmangel og psykosocialt stress inducerer frigivelse af glukokortikoider fra binyrebarken i cirkulation, hvilket hæmmer nervecelleproliferation, overlevelse og differentiering. Der er eksperimentelle beviser for, at stressinduceret reduktion i neurogenese kan imødegås med antidepressiva. Andre miljømæssige faktorer såsom fysisk træning og kontinuerlig læring kan også have en positiv effekt på neurogenese, hvilket stimulerer celleproliferation på trods af øgede niveauer af glukokortikoider i omløb.

Roll i hukommelse og læring

Der er et gensidigt forhold mellem neurogenese i SGZ og læring og hukommelse , især rumlig hukommelse. På den ene side kan høje niveauer af neurogenese øge hukommelsesevnen. For eksempel kan den høje hastighed af neurogenese og neuronal omsætning hos unge dyr være årsagen til deres evne til hurtigt at erhverve nye minder og lære nye opgaver. Der er en hypotese om, at den konstante dannelse af nye neuroner er årsagen til, at nyerhvervede minder har et tidsmæssigt aspekt. På den anden side har læring, især rumlig læring, som afhænger af hippocampus, en positiv effekt på celleoverlevelse og inducerer celleproliferation gennem øget synaptisk aktivitet og frigivelse af neurotransmitter. Selvom der skal gøres mere arbejde for at størkne forholdet mellem hippocampus neurogenese og hukommelse, fremgår det tydeligt af tilfælde af hippocampus degeneration, at neurogenese er nødvendig for at hjernen kan klare ændringer i det ydre miljø og til at producere nye minder i et tidsmæssigt korrekt måde.

Klinisk betydning

Der er mange neurologiske sygdomme og lidelser, der udviser ændringer i neurogenese i SGZ. Imidlertid er mekanismerne og betydningen af ​​disse ændringer stadig ikke helt forstået. F.eks. Udviser patienter med Parkinsons sygdom og Alzheimers sygdom generelt et fald i celleproliferation, hvilket forventes. De, der oplever epilepsi , et slagtilfælde eller betændelse, udviser imidlertid stigning i neurogenese, mulig bevis for hjernens forsøg på at reparere sig selv. Yderligere definition af mekanismerne og konsekvenserne af disse ændringer kan føre til nye terapier for disse neurologiske lidelser. Indsigt i neurogenese i SGZ kan også give spor til forståelse af de underliggende mekanismer for kræft, da kræftceller udviser mange af de samme karakteristika for udifferentierede, spredende forløberceller i SGZ. Adskillelse af precursorceller fra SGZ's regulatoriske mikromiljø kan være en faktor i dannelsen af ​​kræft tumorer.

Se også

Referencer

eksterne links