Von Hippel – Lindau sygdom - Von Hippel–Lindau disease

Klassifikation	D ICD - 10 : Q85.8 ; ICD - 9 -CM : 759,6 ; OMIM : 193300 ; MeSH : D006623 ; Sygdomme DB : 14000 ;
Eksterne ressourcer	eMedicine : ped/2417 oph/354 ; Patient UK : Von Hippel – Lindau sygdom ; Genereviews : von Hippel-Lindau syndrom ; Orphanet : 892 ;

Von Hippel -Lindau sygdom
Von Hippel -Lindau sygdom
Andre navne	Familiel cerebello retinal angiomatose
	Typisk fordeling af hæmangioblastomer ved Von Hippel -Lindau sygdom
Specialitet	Medicinsk genetik , neurologi

Von Hippel – Lindau sygdom ( VHL ), også kendt som Von Hippel – Lindau syndrom , er en sjælden genetisk lidelse med multisysteminddragelse. Det er kendetegnet ved viscerale cyster og godartede tumorer med potentiale for efterfølgende malign transformation. Det er en type phakomatosis, der skyldes en mutation i Von Hippel – Lindau tumorsuppressorgenet på kromosom 3p 25.3.

tegn og symptomer

Slitlampefotografi, der viser nethindeløsning ved Von Hippel -Lindau sygdom

Tegn og symptomer forbundet med VHL -sygdom omfatter hovedpine, problemer med balance og gang, svimmelhed, svaghed i lemmerne, synsproblemer og forhøjet blodtryk. Tilstande forbundet med VHL-sygdom omfatter angiomatosis , hemangioblastomas , fæokromocytom , renalcellecarcinom , pancreas cyster ( pancreas serøs cystadenoma ), endolymfatiske sæk tumor , og bilaterale papillære cystadenomas af epididymis (mænd) eller bred ligament af livmoderen (kvinder). Angiomatose forekommer hos 37,2% af patienterne med VHL -sygdom og forekommer normalt i nethinden. Som følge heraf er synstab meget almindeligt. Andre organer kan dog påvirkes: slagtilfælde, hjerteanfald og hjerte -kar -sygdomme er almindelige yderligere symptomer. Cirka 40% af VHL-sygdommen udviser CNS-hæmangioblastomer, og de er til stede i omkring 60-80%. Spinal hæmangioblastomer findes i 13-59% af VHL-sygdommen og er specifikke, fordi 80% findes i VHL-sygdom. Selvom alle disse tumorer er almindelige ved VHL -sygdom, er der omkring én halvdel af tilfældene, der kun har én tumortype.

Patogenese

Sygdommen er forårsaget af mutationer af Von Hippel – Lindau tumorsuppressor (VHL) genet på den korte arm af kromosom 3 (3p25-26). Der findes over 1500 kimlinje mutationer og somatiske mutationer i VHL sygdom.

Von Hippel – Lindau sygdom nedarves i et autosomalt dominerende mønster.

Hver celle i kroppen har 2 kopier af hvert gen (bar dem, der findes i kønskromosomerne, X og Y). Ved VHL -sygdom har en kopi af VHL -genet en mutation og producerer et defekt VHL -protein (pVHL). Den anden kopi producerer imidlertid stadig et funktionelt protein. Tilstanden arves på en autosomal dominerende måde - en kopi af det defekte gen er tilstrækkelig til at øge risikoen for at udvikle tumorer.

Ca. 20% af tilfældene med VHL -sygdom findes hos personer uden en familiehistorie, kendt som de novo mutationer. En nedarvet mutation af VHL -genet er ansvarlig for de resterende 80 procent af tilfældene.

30-40% af mutationer i VHL-genet består af 50-250 kb deletionsmutationer, der fjerner enten en del af genet eller hele genet og flankerende områder af DNA. De resterende 60-70% af VHL-sygdommen er forårsaget af afkortning af pVHL af nonsensmutationer , indel-mutationer eller mutationer på splejsestedet .

VHL -protein

Reguleringen af HIF1α med pVHL. Under normale iltniveauer binder HIF1α pVHL gennem 2 hydroxylerede prolinrester og polyubiquitineres af pVHL. Dette fører til dets nedbrydning via proteasomet. Under hypoxi hydroxyleres prolinresterne ikke, og pVHL kan ikke binde. HIF1α forårsager transkription af gener, der indeholder hypoxia -responselementet. Ved VHL -sygdom forårsager genetiske mutationer ændringer i pVHL -proteinet, sædvanligvis til HIF1α -bindingsstedet.

VHL -proteinet (pVHL) er involveret i reguleringen af et protein kendt som hypoxi -inducerbar faktor 1α (HIF1α). Dette er en underenhed af en heterodimer transkriptionsfaktor, der ved normale cellulære iltniveauer er stærkt reguleret. Under normale fysiologiske forhold genkender og binder pVHL sig kun til HIF1α, når oxygen er til stede på grund af posttranslationel hydroxylering af 2 prolinrester i HIF1α -proteinet. pVHL er en E3 -ligase, der ubiquitinerer HIF1α og forårsager dens nedbrydning af proteasomet . Ved lave iltforhold eller i tilfælde af VHL -sygdom, hvor VHL -genet er muteret, binder pVHL ikke til HIF1α. Dette gør det muligt for underenheden at dimere med HIF1β og aktivere transkriptionen af et antal gener, herunder vaskulær endotelvækstfaktor , trombocyt-afledt vækstfaktor B , erythropoietin og gener involveret i glukoseoptagelse og metabolisme. En ny ny missense -mutation i VHL -gener c.194 C> T, c.239 G> A, c.278 G> A, c.319 C> G, c.337 C> G fører til følgende variationer p.Ala 65 Val, p.Gly 80 Asp, p.Gly 93 Glu, p.Gln 107 Glu, p.Gln 113 Glu i proteinet bidrog til renal clear cell carcinoma.

Diagnose

Påvisning af tumorer, der er specifikke for VHL -sygdom, er vigtig ved sygdomens diagnose. Hos personer med en familiehistorie af VHL -sygdom kan et hæmangioblastom, feokromocytom eller nyrecellecarcinom være tilstrækkeligt til at stille en diagnose. Da alle tumorer forbundet med VHL -sygdom kan findes sporadisk, skal mindst to tumorer identificeres for at diagnosticere VHL -sygdom hos en person uden en familiehistorie.

Genetisk diagnose er også nyttig ved VHL -sygdomsdiagnose. Ved arvelig VHL -sygdom kan teknikker såsom Southern blot og gensekvensering bruges til at analysere DNA og identificere mutationer. Disse tests kan bruges til at screene familiemedlemmer til dem, der er ramt af VHL -sygdom; de novo tilfælde, der producerer genetisk mosaicisme, er vanskeligere at opdage, fordi der ikke findes mutationer i de hvide blodlegemer, der bruges til genetisk analyse.

Klassifikation

VHL -sygdom kan opdeles i henhold til de kliniske manifestationer, selvom disse grupper ofte korrelerer med visse typer mutationer, der er til stede i VHL -genet.

Behandling

Tidlig genkendelse og behandling af specifikke manifestationer af VHL kan reducere komplikationer væsentligt og forbedre livskvaliteten. Af denne grund screenes individer med VHL-sygdom sædvanligvis rutinemæssigt for nethindeangiomer, CNS-hæmangioblastomer, nyrecarcinomer i klare celler og feokromocytomer. CNS -hæmangioblastomer fjernes normalt kirurgisk, hvis de er symptomatiske. Fotokoagulation og kryoterapi bruges normalt til behandling af symptomatiske nethindeangiomer, selvom antiangiogene behandlinger også kan være en mulighed. Nyretumorer kan fjernes ved en delvis nefrektomi eller andre teknikker såsom radiofrekvensablation .

Belzutifan er et lægemiddel, der undersøges til behandling af von Hippel-Lindau sygdomsassocieret nyrecellekarcinom .

Epidemiologi

VHL -sygdom har en forekomst af en ud af 36.000 fødsler. Der er over 90% penetration i en alder af 65. Alder ved diagnosen varierer fra spædbarn til 60-70 år, med en gennemsnitlig patientalder ved klinisk diagnose på 26 år.

Historie

Original Von Hippels beskrivelse af sygdom

Den tyske øjenlæge Eugen von Hippel beskrev første gang angiomer i øjet i 1904. Arvid Lindau beskrev lillehjernen og rygsøjlen i 1927. Betegnelsen Von Hippel – Lindau sygdom blev først brugt i 1936; brugen blev imidlertid kun almindelig i 1970'erne.

Bemærkelsesværdige sager

Nogle efterkommere af McCoy-familien (involveret i Hatfield-McCoy-fejden i Appalachia , USA) formodes at have VHL. I en artikel i Associated Press er det blevet spekuleret af en Vanderbilt University -endokrinolog, at fjendtligheden bag Hatfield -McCoy -fejden kan have været delvis på grund af konsekvenserne af Von Hippel -Lindau sygdom. Artiklen antyder, at McCoy -familien var disponeret for dårlige temperamenter, fordi mange af dem havde et feokromocytom, der producerede overskydende adrenalin og en tendens til eksplosive temperamenter.

Nomenklatur

Andre ualmindelige navne er: angiomatosis retinae, familiær cerebello-retinal angiomatose, cerebelloretinal hæmangioblastomatose, Hippel sygdom, Hippel – Lindau syndrom, HLS, VHL, Lindau sygdom eller retinocerebellar angiomatose.

Languages

In other projects