Captopril - Captopril
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Udtale | / K æ p t ə p r ɪ l / |
| Handelsnavne | Capoten, andre |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682823 |
| Graviditet kategori |
|
| Ruter for administration |
Ved munden |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgængelighed | 70–75% |
| Metabolisme | Lever |
| Eliminering halveringstid | 1,9 timer |
| Udskillelse | Nyre |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| PDB -ligand | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.057.806 
|
| Kemiske og fysiske data | |
| Formel | C 9 H 15 N O 3 S |
| Molar masse | 217,28 g · mol −1 |
| 3D -model ( JSmol ) | |
| |
| |
| (verificere) | |
Captopril , der blandt andet sælges under mærket Capoten , er en angiotensin-konverterende enzym (ACE) -hæmmer, der bruges til behandling af hypertension og nogle former for kongestiv hjertesvigt . I modsætning til betablokkere, en anden klasse af lægemidler, der bruges til behandling af angina og hypertension, forringer Captopril generelt ikke intellektuelle eller seksuelle funktioner. Det forårsager heller ikke træthed i forbindelse med betablokkere.
Det blev patenteret i 1976 og godkendt til medicinsk brug i 1980.
Strukturaktivitetsforhold
Captopril har en L-prolin-gruppe, som gør det muligt at være mere biotilgængelig inden for orale formuleringer. Thiol -delen i molekylet har været forbundet med to signifikante negative virkninger: hapten- eller immunresponset, der almindeligvis ses som hududslæt samt dysgeusi eller metallisk mund.
Medicinske anvendelser
Captoprils hovedanvendelser er baseret på dets vasodilatation og hæmning af nogle nyrefunktionsaktiviteter. Disse fordele ses tydeligst i: 1) Hypertension 2) Hjertesygdomme såsom kongestivt hjertesvigt og efter myokardieinfarkt 3) Bevaring af nyrefunktion ved diabetisk nefropati .
Derudover har det vist humørsvingende egenskaber hos nogle patienter. Dette er i overensstemmelse med observationen af, at dyrescreeningsmodeller indikerer formodet antidepressiv aktivitet for denne forbindelse, selv om en undersøgelse har været negativ. Formelle kliniske forsøg med deprimerede patienter er ikke blevet rapporteret.
Det er også blevet undersøgt til brug i behandlingen af kræft. Captopril stereoisomerer blev også rapporteret at hæmme nogle metallo- β-lactamaser .
Bivirkninger
Bivirkninger af captopril omfatter hoste på grund af stigning i plasmaniveauerne af bradykinin, angioødem , agranulocytose , proteinuri , hyperkalæmi , smagsændring , teratogenicitet , postural hypotension , akut nyresvigt og leukopeni . Bortset fra postural hypotension, der opstår på grund af captoprils korte og hurtige virkningsmåde, er de fleste af de nævnte bivirkninger almindelige for alle ACE -hæmmere. Blandt disse er hoste den mest almindelige bivirkning. Hyperkaliæmi kan forekomme, især hvis det bruges sammen med andre lægemidler, der øger kaliumindholdet i blodet, såsom kaliumbesparende diuretika . Andre bivirkninger er:
- Kløe
- Hovedpine
- Takykardi
- Brystsmerter
- Hjertebanken
- Dysgeusi
- Svaghed
Den bivirkning (ADR) profil af captopril ligner andre ACE-hæmmere , med hoste er den mest almindelige ADR. Captopril er imidlertid også almindeligt forbundet med udslæt og smagsforstyrrelser (metallisk eller tab af smag), som tilskrives den unikke thiolgruppe .
Captopril har også en relativt dårlig farmakokinetisk profil. Den korte halveringstid kræver to eller tre gange dagligt dosering, hvilket kan reducere patientens overensstemmelse . Captopril har en kort halveringstid på 2-3 timer og en virkningstid på 12-24 timer.
Overdosis
Overdosering af ACE -hæmmer kan behandles med naloxon .
Historie
I slutningen af 1960'erne arbejdede John Vane fra Royal College of Surgeons of England på mekanismer, hvormed kroppen regulerer blodtrykket. Han fik følgeskab af Sérgio Henrique Ferreira fra Brasilien, som havde studeret giftet fra en brasiliansk hugorm, jararaca ( Bothrops jararaca ) , og bragte en prøve af hugormens gift. Vanes team fandt ud af, at et af giftets peptider selektivt hæmmede virkningen af angiotensin-konverterende enzym (ACE), som man troede fungerede i blodtryksregulering; slangegiften fungerer ved kraftigt at trykke blodtrykket ned. I løbet af 1970'erne viste det sig, at ACE forhøjede blodtrykket ved at kontrollere frigivelsen af vand og salte fra nyrerne.
Captopril, en analog til slangegiftets ACE-hæmmende peptid, blev først syntetiseret i 1975 af tre forskere ved det amerikanske lægemiddelfirma ER Squibb & Sons Pharmaceuticals (nu Bristol-Myers Squibb ): Miguel Ondetti, Bernard Rubin og David Cushman. Squibb ansøgte om amerikansk patentbeskyttelse af stoffet i februar 1976, US patent 4.046.889 blev udstedt i september 1977, og captopril blev godkendt til medicinsk brug i 1980. Det var den første ACE -hæmmer udviklet og blev betragtet som et gennembrud både på grund af dets mekanisme handling og også på grund af udviklingsprocessen. I 1980'erne modtog Vane Nobelprisen og blev adlet for sit arbejde, og Ferreira modtog National Order of Scientific Merit fra Brasilien.
Udviklingen af captopril var blandt de tidligste succeser revolutionerende koncept af ligand -baseret drug design . Den renin-angiotensin-aldosteron -systemet var blevet grundigt undersøgt i midten af det 20. århundrede, og dette system præsenteret adskillige opportune mål i udviklingen af nye behandlinger for forhøjet blodtryk. De to første mål, der blev forsøgt, var renin og ACE . Captopril var kulminationen på indsatsen fra Squibb's laboratorier for at udvikle en ACE -hæmmer.
Ondetti, Cushman og kolleger byggede videre på arbejde, der var blevet udført i 1960'erne af et team af forskere under ledelse af John Vane ved Royal College of Surgeons of England . Det første gennembrud blev foretaget af Kevin KF Ng i 1967, da han fandt, at konverteringen af angiotensin I til angiotensin II fandt sted i lungekredsløbet i stedet for i plasmaet . I modsætning hertil fandt Sergio Ferreira , at bradykinin forsvandt i sin passage gennem lungekredsløbet. Omdannelsen af angiotensin I til angiotensin II og inaktivering af bradykinin antages at være medieret af det samme enzym.
I 1970 fandt brugen af bradykinin -forstærkende faktor (BPF) leveret af Sergio Ferreira, Ng og Vane, at omdannelsen af angiotensin I til angiotensin II blev hæmmet under dets passage gennem lungecirkulationen. BPF blev senere fundet at være et peptid i giften af en lansehovedorm ( Bothrops jararaca ) , som var en "opsamlet produkthæmmer" af det konverterende enzym. Captopril blev udviklet fra dette peptid, efter at det blev fundet via QSAR-baseret modifikation, at den endelige sulfhydryldel af peptidet gav en høj effekt af ACE-inhibering .
Captopril fik FDA-godkendelse den 6. april 1981. Lægemidlet blev en generisk medicin i USA i februar 1996, da Bristol-Myers Squibb's eksklusivitet for markedet for captopril udløb.
Kemisk syntese
En kemisk syntese af captopril ved behandling af L -prolin med (2S) -3-acetylthio-2-methylpropanoylchlorid under basiske betingelser (NaOH), efterfulgt af aminolyse af den beskyttende acetylgruppe til afdækning af lægemidlets frie thiol, er afbildet i figur til højre.
| Captoprilsyntese 1 | Captoprilsyntese 2 |
|---|---|
Fremgangsmåde 2 taget ud af patent US4105776. Se eksempler 28, 29a og 36.
Handlingsmekanisme
Captopril blokerer omdannelsen af angiotensin I til angiotensin II og forhindrer nedbrydning af vasodilatoriske prostaglandiner og hæmmer derved vasokonstriktion og fremmer systemisk vasodilatation .
Farmakokinetik
I modsætning til de fleste ACE -hæmmere administreres captopril ikke som et prodrug (den eneste anden er lisinopril ). Cirka 70% af oralt administreret captopril absorberes. Biotilgængeligheden reduceres ved tilstedeværelse af mad i maven. Det metaboliseres delvist og udskilles delvis uændret i urinen .
Se også
Referencer
eksterne links
- "Captopril" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.
- US patent 4.046.889 Arkiveret 2018-05-18 på Wayback Machine