Eicosanoid receptor - Eicosanoid receptor

De fleste eicosanoidreceptorer er integrerede membranprotein G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er), der binder og reagerer på eicosanoid- signalmolekyler. Eicosanoider metaboliseres hurtigt til inaktive produkter og er derfor kortvarige. Følgelig er eicosanoid-receptor-interaktionen typisk begrænset til en lokal interaktion: celler, ved stimulering, metaboliserer arachidonsyre til et eicosanoid, som derefter binder kognitive receptorer på enten dets forældercelle (fungerer som et autokrin signalmolekyle ) eller på nærliggende celler (virker som en Paracrine -signaleringmolekyle) for at udløse funktionelle reaktioner inden for et begrænset vævsområde, fx en inflammatorisk reaktion på et invaderende patogen. I nogle tilfælde bevæger den syntetiserede eicosanoid sig imidlertid gennem blodet (fungerer som et hormonlignende budbringer) for at udløse systemiske eller koordinerede vævsresponser, f.eks. Frigiver prostaglandin (PG) E2 lokalt til hypothalamus for at udløse en feberreaktion (se Feber § PGE2 -udgivelse ). Et eksempel på en ikke-GPCR-receptor, der binder mange eicosanoider, er PPAR-y- nukleare receptoren.

Følgende er en liste over humane eicosanoid GPCR'er grupperet i henhold til typen af ​​eicosanoid ligand, som hver binder:

Leukotrien

Leukotriener :

• BLT ₁ ( Leukotrien B ₄ -receptor ) - LTB4R ; BLT1 er den primære receptor for leukotrien B4 . Relative styrker i binding til og stimulering af BLT1 er: leukotrien B4> 20-hydroxy-leukotrien B4 >> 12-Hydroxyeicosatetraensyre ( R- isomer) ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=267 ; se også ALOX12B og 12-Hydroxyeicosatetraensyre ). BLT1-aktivering er forbundet med proinflammatoriske reaktioner i celler, væv og dyremodeller.
• BLT ₂ ( Leukotrien B ₄ receptor 2 ) - LTB4R2 ; receptoren for 12-hydroxyheptadecatrienoesyre , leukotrien B4 og visse andre eicosanoider og flerumættede fedtsyremetabolitter (se BLT2 ). Relative styrker i at binde til og stimulere BLT2 er: 12-hydroxyheptadecatrienoic syre ( S isomer)> leukotrien B4 > 12-hydroxyeicosatetraensyre ( S -isomer) = 12-hydroperoxyeicosatetraensyre ( S isomer)> 15-hydroxyeicosatetraensyre ( S -isomer])> 12-hydroxyeicosatetraensyre ( R- isomer)> 20-hydroxy-leukotrien LTB4 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=268 ). Aktivering af BLT2 er forbundet med pro-inflammatoriske reaktioner fra celler og væv.
• CysLT ₁ ( Cysteinyl leukotrien receptor 1 ) - CYSLTR1 ; CYSLTR1 er receptoren for Leukotrien C4 og Leukotrien D4 ; i binder og reagerer på leukotrien C4 stærkere end på leukotrien D4. Relative styrker til binding til og aktivering af CYSLTR1 er: leukotrien C4≥ leukotrien D4 >> leukotrien E4 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=270 ). Aktivering af denne receptor er forbundet med pro-allergiske reaktioner i celler, væv og dyremodeller.
• CysLT ₂ ( Cysteinyl leukotrien receptor 2 ) - CYSLTR2 ; Ligesom CYSLTR1 er CYSLTR2 receptoren for Leukotrien C4 og Leukotrien D4 ; den binder og reagerer lige så godt på de sidstnævnte to ligander. Relative styrker i binding til og stimulering af CYSLTR2 er: leukotrien C4≥leukotrien D4 >> leukotrien E4 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=270 ). CYSLT2 Aktivering af denne receptor er forbundet med pro-allergiske reaktioner i celler, væv og dyremodeller.
• GPR99/OXGR1 - GPR99 ; GPR99, også kendt som 2-oxoglutaratreceptor 1 (OXGR1) eller cysteinylleukotrienreceptor E (CysLTE), er en tredje CysLTR-receptor; i modsætning til CYSLTR1 og CYSLTR2, binder og reagerer GPR99 på Leukotrien E4 meget stærkere end på leukotrien C4 eller leukotrien D4. GPR99 er også receptoren for alfa-ketoglutarat , der binder og reagerer på denne ligand meget svagere end nogen af ​​de tre citerede leukotriener. Aktivering af denne receptor med LTC4 er forbundet med pro-allergiske reaktioner i celler og en dyremodel. Funktionen af ​​GPR99 som receptor for leukotrien E4 er blevet bekræftet i en musemodel af allergisk rhinitis.
• GPR17 - GPR17 ; mens en undersøgelse rapporterede, at leukotrien C4 , leukotrien D4 og leukotrien E4 binder til og aktiverer GPR17 med samme styrke, bekræftede mange efterfølgende undersøgelser ikke dette. GPR17, som hovedsageligt kommer til udtryk i centralnervesystemet , er også blevet rapporteret at være receptoren for purinerne, Adenosintrifosfat og Uridindiphosphat og visse glycosylerede uridindiphosphatpuriner ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward ? objectId = 88 ) samt at blive involveret i dyremodeller af demyeliniserende reaktioner i centralnervesystemet . Nylige rapporter bekræftede imidlertid ikke sidstnævnte resultater; en konsensus i den nuværende mening er, at den/de sande ligand (er) for GPR17 stadig mangler at blive defineret ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=88 ).

Lipoxin

Lipoxiner :

• ALX/FPR2 (også betegnet FPR2 , ALX, ALX/FPR, formylpeptidreceptorlignende 1) -FPR2 ; receptor til Lipoxin A4 og 15-epi-Lipoxin A4 (eller AT-LxA4) eicosanoider, men også mange andre midler, herunder docosanoiderne resolvin D1, resolvin D2 og 17R-resolvin D1 (se specialiserede pro-resolverende mediatorer ; oligopeptider såsom N- Formylmethionin-leucyl-phenylalanin ; og forskellige proteiner såsom aminosyren 1 til 42 fragment af Amyloid beta , Humanin og den N-terminalt afkortede form af det kemotaktiske kemokin, CCL23 (se FPR2#Ligands og ligandbaserede sygdomsrelaterede aktiviteter Relative styrker i binding til og aktivering af ALX/FPR er: lipoxin A4 = aspirin-udløst lipoxin A4> leukotrien C4 = leukotrien D4 >> 15-deoxy-LXA4 >> N-Formylmethionine-leucyl-phenylalanin ( http: // www .guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward? objectId = 223} . Aktivering af ALX/FPR2 af lipoxinerne er forbundet med antiinflammatoriske reaktioner fra målceller og væv. Receptorer, der binder og reagerer på en lang række ligander med så tilsyneladende forskellige strukturelle ligheder da ALX/FPR ofte betegnes som promiskuøse.

Resolvin E

Resolvin Es:

• CMKLR1 - CMKLR1 ; CMKLR1, også betegnet Chemokine-lignende receptor 1 eller ChemR23, er receptoren for eicosanoiderne resolvin E1 og 18S-resolvin E2 (se specialiserede pro-resolverende mediatorer ) samt for chemerin , et adipokinprotein ; relative styrker i binde til og aktivere CMKLR1 er: Resolvin E1> chemerin C-terminalt peptid> 18 R -hydroxy-eicosapentaensyre (18 R -EPE)> eicosapentaensyre ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward? objectId = 79 ). Tilsyneladende aktiverer resolvinerne denne receptor på en anden måde end chemerin: resolvin virker gennem det for at undertrykke, mens chemerin virker gennem det for at stimulere proinflammatoriske reaktioner i målceller

Oxoeicosanoid

Oxoeicosanoid :

• Oxoeicosanoid (OXE) receptor 1 - OXER1 ; OXER1 er receptoren for 5-oxo-eicosatetraensyre (5-oxo-ETE) samt visse andre eicosanoider og langkædede flerumættede fedtsyrer, der besidder en 5-hydroxy- eller 5-oxo-rest (se 5-Hydroxyeicosatetraensyre ); relative styrke af sidstnævnte metabolitter ved binding til og aktivering af OXER1 er: 5-oxoicosatetraensyre> 5-oxo-15-hydroxy-eioxatetraensyre> 5 S- hydroperoxy-eicosatetraensyre> 5-Hydroxyeicosatetraensyre ; 5-oxo-eicosatrienoic og 5-oxo-octadecadienoic acid analoger af 5-oxo-ETE er lige så kraftige som 5-oxo-ETE til at stimulere denne receptor ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId= 271 ). Aktivering af OXER1 er forbundet med pro-inflammatoriske og pro-allergiske reaktioner fra celler og væv samt med spredning af forskellige humane kræftcellelinjer i kultur.

Prostanoid

Prostanoider og Prostaglandin -receptorer

Prostanoider er prostaglandiner (PG), thromboxaner (TX) og prostacycliner (PGI). Syv, strukturelt relaterede, prostanoidreceptorer falder i tre kategorier baseret på celleaktiveringsveje og aktiviteter, som de regulerer. Afslappende prostanoidreceptorer (IP, DP1, EP2 og EP4) øger cellulære cAMP -niveauer; kontraktile prostanoidreceptorer (TP, FP og EP1) mobiliserer intracellulært calcium; og den hæmmende prostanoidreceptor (EP3) sænker cAMP -niveauer. En sidste prostanoidreceptor, DP2, er strukturelt relateret til kemotaxis -klassen af ​​receptorer og i modsætning til de andre prostanoidreceptorer formidler eosinofil- , basofil- og T -hjælpercelle (Th2 -type) kemotaktiske responser. Prostanoider, især PGE2 og PGI2, er fremtrædende regulatorer af betændelse og allergiske reaktioner som defineret ved undersøgelser primært i dyremodeller, men også som foreslået af undersøgelser med humant væv og i visse tilfælde mennesker.

• PGD ₂ : DP- (PGD ₂ ) ( PGD _2- receptor )
  • DP ₁ ( PTGDR1 ) - PTGDR1 ; DP1 er en receptor for Prostaglandin D2 ; relative styrker i binding til og aktivering af DP1 for følgende prostanoider er: PGD2 >> PGE2> PGF2α> PGI2 = TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=338 ). Aktivering af DP2 er forbundet med fremme af inflammatorisk og den tidlige fase af allergiske reaktioner; under et begrænset antal omstændigheder kan DP1 -aktivering imidlertid forbedre inflammatoriske reaktioner.
  • DP ₂ ( PTGDR2 ) - PTGDR2 ; DP2, også betegnet CRTH2, er en receptor for prostaglandin D2; relative styrker i binding til og stimulering af PD2 er PGD2 >> PGF2α, PGE2> PGI2 = TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=339&familyId=58&familyType=GPCR ). Mens DP1-aktivering forårsager kemotaxi af proinflammatoriske celler, såsom basofiler, eosinofiler og T-cellelymfocytter, er dens sletning i mus forbundet med en reduktion i akutte allergiske reaktioner i en gnavermodel. Denne og andre observationer tyder på, at DP2 og DP1 fungerer for at modvirke hinanden.
• PGE ₂ : EP- (PGE ₂ ) ( PGE ₂ receptor )
  • EP ₁ -(PGE ₂ ) ( PTGER1 ) -PTGER1 ; EP1 er en receptor for prostaglandin E2 ; relative styrker i binding til og stimulering af EP1 er PGE2> PGF2α = PGI2> PGD2 = TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346&familyId=58&familyType=GPCR ). EP1-aktivering er forbundet med fremme af inflammation, især inden for betændelsesbaseret smerteopfattelse og astma, især inden for luftvejsindsnævring.
  • EP ₂ -(PGE ₂ ) ( PTGER2 ) -PTGER2 ; EP2 er en receptor for prostaglandin E2; relative styrker i binding til og stimulering af EP2 er PGE2> PGF2α = PGI2> PGD2 = TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=341 ). EP2-aktivering er forbundet med undertrykkelse af inflammation og inflammationsinducerede lungefibrose- reaktioner samt allergiske reaktioner.
  • EP ₃ -(PGE ₂ ) ( PTGER3 ) -PTGER3 ; EP3 er en receptor for prostaglandin E2; relative styrker i binding til og stimulering af EP3 er PGE2> PGF2α = PGI2> PGD2+TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=342 ). Aktivering af EP3 er forbundet med undertrykkelse af de tidlige og sene faser af allergiske reaktioner; EP3 -aktivering er også ansvarlig for febrile reaktioner på betændelse.
  • EP ₄ -(PGE ₂ ) ( PTGER4 ) -PTGER4 ; EP4 er en receptor for prostaglandin E2; relative styrker i binding til og stimulering af EP4 er PGE2> PGF2α = PGI2> PGD2 = TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=343 ). EP4, især i forbindelse med EP2, er aktivering kritisk for udviklingen af ​​gigt i forskellige dyremodeller.
• PGF _2α : FP- (PGF _2α ) ( PTGFR ) -PTGFR ; FP er receptoren for prostaglandin F2 alfa ; relative styrker i binding til og stimulerende FP er PGF2α> PGD2> PGE2> PGI2 = thromboxan A2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=344 ). Denne receptor er den mindst selektive af prostanoidreceptorerne, idet både PGD2 og PGE2 binder til og stimulerer den med styrker tæt på PGF2a. FP har to splejsningsvarianter , FPa og FPb, som adskiller sig i længden af ​​deres C-terminale haler. PGF2α-induceret aktivering af FP har proinflammatoriske virkninger samt roller i ægløsning, luteolyse, sammentrækning af livmoderens glatte muskler og initiering af fødsel. Analoger af PGF2α er udviklet til østrus -synkronisering, abort hos husdyr, påvirkning af menneskelig reproduktiv funktion og reducering af intraokulært tryk ved glaukom.
• PGI ₂ ( prostacyclin ): IP- (PGI ₂ ) ( PTGIR ) -PTGIR ; IP er receptoren for prostacyclin I2; relative styrker i binding til og stimulerende IP er: PGI2 >> PGD2 = PGE2 = PGF2α> TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=345 ). Aktivering af IP er forbundet med fremme af kapillær permeabilitet ved betændelse og allergiske reaktioner samt delvis undertrykkelse af eksperimentel arthritis i dyremodeller. IP udtrykkes i mindst tre alternativt splejste isoformer, der adskiller sig i længden af ​​deres C-terminal, og som også aktiverer forskellige cellulære signalveje og reaktioner.
• TXA ₂ ( thromboxan ): TP- (TXA ₂ ) ( TBXA2R ) -TBXA2R ; TP er receptoren for thromboxan A2 ; relative styrker i binding til og stimulerende TP er TXA2 = PGH2 >> PGD2 = PGE2 = PGF2α = PGI2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346&familyId=58&familyType=GPCR ). Ud over PGH2 har flere isoprostaner vist sig at være stærke stimulatorer af og til dels at virke gennem TP. TP-receptoren udtrykkes i de fleste humane celletyper som to alternativt splejsede isoformer , TP-receptor-a og TP-receptor β, som adskiller sig i længden af ​​deres C-terminale hale; disse isoformer kommunikerer med forskellige G -proteiner, undergår heterodimerisering og resulterer derved i forskellige ændringer i intracellulær signalering (kun TP -receptoren α udtrykkes i mus). Aktivering af TP med TXA2 eller isoprostaner er forbundet med proinflammatoriske reaktioner i celler, væv og dyremodeller. TP -aktivering er også forbundet med fremme af blodpladeaggregering og derved blodpropper og trombose .

Referencer

eksterne links

• "Leukotrienreceptorer" . IUPHAR Database over receptorer og ionkanaler . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
• "Prostanoid -receptorer" . IUPHAR Database over receptorer og ionkanaler . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
• Eicosanoid+receptorer på US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)