Specialiserede pro -resolverende mæglere - Specialized pro-resolving mediators
Specialiserede pro-resolverende mediatorer ( SPM , også kaldet specialiserede proløsende mediatorer ) er en stor og voksende klasse af cellesignalmolekyler dannet i celler ved metabolisme af flerumættede fedtsyrer (PUFA) af en eller en kombination af lipoxygenase , cyclooxygenase og cytochrom P450 monooxygenase enzymer. Prækliniske undersøgelser , primært i dyremodeller og humane væv, implicerer SPM i orkestrering af inflammationens opløsning . Fremtrædende medlemmer omfatter resolvins og protectins .
SPM slutter sig til den lange liste med andre fysiologiske midler, der har tendens til at begrænse betændelse (se Inflammation § Opløsning ), herunder glukokortikoider , interleukin 10 (et antiinflammatorisk cytokin), interleukin 1-receptorantagonist (en hæmmer virkningen af proinflammatorisk cytokin, interleukin 1 ), anneks A1 (en hæmmer for dannelse af proinflammatoriske metabolitter af flerumættede fedtsyrer ) og de gasformige resolviner, kulilte (se kulilte § fysiologi ), nitrogenoxid (se nitrogenoxid § biologiske funktioner ) og hydrogensulfid (se Hydrogensulfid § Funktion i kroppen og Hydrogensulfid § Involvering i sygdomme ).
SPM's absolutte såvel som relative roller sammen med andre fysiologiske antiinflammatoriske midler til løsning af humane inflammatoriske reaktioner mangler at blive defineret præcist. Undersøgelser tyder imidlertid på, at syntetisk SPM, der er resistent over for at blive metabolisk inaktiveret, lover at være klinisk nyttige farmakologiske værktøjer til forebyggelse og løsning af en lang række patologiske inflammatoriske reaktioner sammen med vævsdestruktion og morbiditet, som disse reaktioner forårsager. Baseret på undersøgelser af dyremodeller omfatter de inflammationsbaserede sygdomme, der kan behandles med sådanne metabolisk resistente SPM-analoger, ikke kun patologiske og vævsskadelige reaktioner på invaderende patogener, men også en lang række patologiske tilstande, hvor inflammation er en medvirkende faktor, såsom allergisk inflammatoriske sygdomme (f.eks. astma , rhinitis ), autoimmune sygdomme (f.eks. reumatoid arthritis , systemisk lupus erythematosus ), psoriasis , åreforkalkningssygdom , der fører til hjerteanfald og slagtilfælde , diabetes type 1 og type 2 , metabolisk syndrom og visse demenssyndromer (f.eks. Alzheimers sygdom , Huntingtons sygdom ).
Mange af SPM er metabolitter af omega-3 fedtsyrer og er blevet foreslået at være ansvarlige for de antiinflammatoriske handlinger, der tilskrives omega-3 fedtsyrerige kostvaner.
Historie
Gennem det meste af sin tidlige studieperiode blev akutte inflammatoriske reaktioner betragtet som selvbegrænsende medfødte immunsystemreaktioner på invaderende fremmede organismer, vævsskader og andre fornærmelser. Disse reaktioner blev orkestreret af forskellige opløselige signalmidler, såsom a) fremmed organisme-afledte N-formylerede oligopeptid- kemotaktiske faktorer (f.eks. N-formylmethionin-leucyl-phenylalanin ); b) komplementbestanddele C5a og C3a som er kemotaktiske faktorer dannet under aktiveringen af værtens blod komplementsystemet ved at invadere organismer eller sårede væv; og c) værtscelle-afledte pro-inflammatoriske cytokiner (f.eks. interleukin 1s ), vært-afledte pro-inflammatoriske kemokiner (f.eks. CXCL8 , CCL2 , CCL3 , CCL4 , CCL5 , CCL11 , CXCL10 ), trombocytaktiverende faktor og PUFA-metabolitter, herunder især leukotriener (f.eks. LTB4 ), hydroxyeicosatetraensyrer (f.eks. 5-HETE , 12-HETE ), den hydroxylerede heptadecatreineinsyre, 12-HHT og oxoeicosanoider (f.eks. 5-oxo-ETE ). Disse midler fungerede som pro-inflammatoriske signaler ved at øge permeabiliteten af lokale blodkar; aktivering af vævsbundne proinflammatoriske celler, såsom mastceller og makrofager ; og tiltrækker til begyndende inflammatoriske steder og aktiverer cirkulerende neutrofiler , monocytter , eosinofiler , gamma delta T -celler og Natural killer T -celler . De citerede celler fortsatte derefter med at neutralisere invaderende organismer, begrænse vævsskade og starte vævsreparation. Derfor blev det klassiske inflammatoriske respons betragtet som fuldstændigt reguleret af de opløselige signalmidler. Det vil sige, at agenterne dannede, orkestrerede et inflammatorisk celleresvar, men derefter forsvandt for at tillade opløsning af responset. I 1974 opdagede Charles N. Serhan og hans berømte kolleger, Mats Hamberg og Bengt Samuelsson , at menneskelige neutrofiler metaboliserer arachidonsyre til to nye produkter, der indeholder 3 hydroxylrester og 4 dobbeltbindinger, dvs. 5,6,15-trihydroxy -7,9,11,13-icosatetraensyre og 5,14,15-trihydroxy-6,8,10,12-icosatetraensyre. Disse produkter betegnes nu henholdsvis lipoxin A4 og B4. Mens det oprindeligt viste sig at have in vitro- aktivitet, der tyder på, at de kan virke som pro-inflammatoriske midler, fandt Serhan og kolleger og andre grupper, at lipoxinerne samt et stort antal nyopdagede metabolitter af andre PUFA primært, hvis ikke udelukkende, har antiinflammatoriske egenskaber. aktiviteter og kan derfor være afgørende for at forårsage betændelse. I denne opfattelse er inflammatoriske reaktioner ikke selvbegrænsende, men snarere begrænset af dannelsen af en bestemt gruppe af PUFA-metabolitter, der modvirker handlingerne af proinflammatoriske signaler. Senere blev disse PUFA-metabolitter klassificeret sammen og betegnet specialiserede pro-resolverende mediatorer (dvs. SPM).
Betændelse
Produktionen og aktiviteterne i SPM foreslår en ny opfattelse af betændelse, hvor den første reaktion på fremmede organismer, vævsskade eller andre fornærmelser involverer adskillige opløselige cellesignalmolekyler, der ikke kun rekrutterer forskellige celletyper for at fremme inflammation, men samtidig får disse celler til at producere SPM som føder tilbage på deres forældre og andre celler for at dæmpe deres pro-inflammatoriske aktivitet og for at fremme reparation. Opløsning af et inflammatorisk respons er således en aktiv snarere end selvbegrænsende proces, som i det mindste delvist sættes i gang af de initierende proinflammatoriske mediatorer (f.eks. Prostaglandin E2 og prostaglandin D2 ), der instruerer relevante celler til at producere SPM og antage en mere antiinflammatorisk fænotype. Opløsning af det normale inflammatoriske respons kan derfor indebære skift af produktion af proinflammatoriske til antiinflammatoriske PUFA-metabolitter. Overdreven inflammatorisk reaktion på fornærmelse samt mange patologiske inflammatoriske reaktioner, der bidrager til forskellige sygdomme som åreforkalkning , diabetes , Alzheimers sygdom , inflammatorisk tarmsygdom osv. (Se betændelse § lidelser ) kan til dels afspejle et svigt i denne klasse . Sygdomme forårsaget eller forværret af ikke-adaptive inflammatoriske reaktioner kan muligvis behandles med SPM eller syntetisk SPM, der i modsætning til naturlig SPM modstår in vivo metabolisk inaktivering. SPM besidder overlappende aktiviteter, der arbejder på at løse betændelse. SPM'er (typisk mere end en for hver angivet handling) har følgende antiinflammatoriske aktiviteter på de angivne celletyper som defineret i dyreforsøg og humane modelundersøgelser:
- Neutrofiler : hæmmer deres migration fra blodcirkulationen til betændte væv og deres frigivelse af vævsskadende reaktive iltarter og granulatbundne enzymer; stimulerer deres ekspression kemokinreceptoren , CCR5 , til at hæmme kemokinesignalering, forbedrer deres fagocytaktivitet og fremmer deres død ved apoptose .
- Eosinofiler : hæmmer deres migration fra blodcirkulationen til betændte væv.
- Monocytter : hæmmer deres migrationsrespons på kemotaktiske faktorer og frigivelse af pro-inflammatoriske mediatorer.
- Lymfocytter : Hæmmer infiltration af CD4+ og CD8+ lymfocytter til betændte steder og hæmmer produktionen af de proinflammatoriske signaler, Interleukin-4 og Interferon gamma af CD4+ lymfocytter; fremmer apoptose af Th-17 pro-inflammatoriske lymfocytter; fremmer B -cellelymfocytter til at differentiere til antistofudskillende celler; hæmmer medfødte lymfoide celler fra at frigive proinflammatoriske cytokiner, såsom Interleukin-13, mens de stimuleres til at udskille Amphiregulin , et produkt, der virker for at genoprette slimhindeintegritet; Hæmmer produktionen af de pro-inflammatoriske cytokiner, Interleukin-17 og Interleukin-23 , og bidrager derved til dæmpning af adaptive immunresponser i T-hjælper 17-celler ; stimulerer naturlige dræber T -cellelymfocytter til at fremkalde apoptose i neutrofiler og eosinofil i betændte væv; og øger cytotoksiciteten af den naturlige dræbercelletype af lymfocytter ved f.eks. at fremme deres evne til at inducere apoptose i neutrofiler og eosinofiler i betændte væv.
- Trombocytter : hæmmer deres aggregering og muligvis derved deres bidrag til blodpropper.
- Makrofager : hæmmer deres infiltration i betændte væv og frigivelse af proinflammatoriske cytokiner; stimulere deres omdannelse fra en pro-inflammatorisk M1- fænotype til en antiinflammatorisk M2-fænotype (se Makrofag#Makrofag-undertyper ), der er mere aktive til at udskille det antiinflammatoriske cytokin , Interleukin-10 , mere resistent over for at blive apoptotisk og mere aktiv i forlader betændelsessteder.
- Microglia- celler: hæmmer frigivelsen af proinflammatoriske cytokiner af denne makrofagstype i centralnervesystemet.
- Mastceller : hæmmer deres infiltration i betændte væv og i lungemastceller frigivelse af histamin .
- Dendritiske celler : undertrykker deres migration til lymfeknuder samt frigivelse af proinflammatoriske cytokiner og ekspression af MHC klasse II proteiner.
- Neuroner : virker gennem deres mål -G -proteinkoblede receptorer for at hæmme smertereceptorer (dvs. TRPV1 , TRPV3 , TRPV4 , TRPA1 , TNFR , NMDAR og/eller mGluR ) på neuroner i det perifere nervesystem , dorsale rodganglier og/eller spinal ledning derved undertrykker smerteopfattelse.
SPMs stimulerer også antiinflammatoriske og væv reparative typer af reaktioner i epitel -celler, endotel -celler, fibroblaster , glatte muskelceller celler, osteoklaster , osteoblaster , bægerceller og nyre podocytter samt aktivere hæmoxygenase system celler og derved øge produktionen af den vævsbeskyttende gastransmitter, kulilte (se kulilte#fysiologi ), i betændte væv.
Biokemi
SPM er metabolitter af arachidonsyre (AA), eicosapentaensyre (EPA), docosahexaensyre (DHA) eller n -3 DPA (dvs. 7 , 10 Z , 13 Z , 19 Z - docosapentaensyre eller clupanodonsyre); disse metabolitter betegnes lipoxiner (Lx), resolviner (Rv), protektiner (PD) (også betegnet neuroprotektiner [NP]) og maresiner (MaR). EPA, DHA og n-3 DPA er n-3 fedtsyrer; deres omdannelse til SPM foreslås at være en mekanisme, hvormed n-3 fedtsyrer kan forbedre inflammatoriske sygdomme (se Omega-3 fedtsyre#Inflammation ). SPM virker i det mindste delvist ved enten at aktivere eller hæmme celler gennem binding til og derved aktivere eller hæmme aktiveringen af specifikke cellulære receptorer .
Lipoxiner
Menneskelige celler syntetiserer LxA4 og LxB4 ved seriel metabolisering af arachidonsyre (5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -eicosatrienoesyre) med a) ALOX15 (eller muligvis ALOX15B ) efterfulgt af ALOX5 ; b) ALOX5 efterfulgt af ALOX15 (eller muligvis ALOX15B); eller c) ALOX5 efterfulgt af ALOX12 . Celler og faktisk mennesker behandlet med aspirin danner 15 R- hydroxy Epimer lipoxiner af disse to 15 S- lipoxiner, dvs. 15-epi-LXA4 og 15-epi-LXB4, gennem en vej, der involverer ALOX5 efterfulgt af aspirinbehandlet cyclooxygenase 2 (COX2). Aspirinbehandlet COX-2, mens den er inaktiv ved metabolisering af arachidonsyre til prostanoider , metaboliserer denne PUFA til 15 R- hydroperoxy-eicosatetraensyre, mens ALOX15 (eller ALOX15B) -vejen metaboliserer arachidonsyre til 15 S- hydroperoxy-eicosatetraensyre. De to aspirin-triggede lipoxiner (AT-lipoxiner) eller epi-lipoxiner adskiller sig strukturelt fra LxA4 og LxB4 kun i S versus R- kiraliteten af deres 15-hydroxylrest. Talrige undersøgelser har fundet ud af, at disse metabolitter har kraftig antiinflammatorisk aktivitet in vitro og i dyremodeller og hos mennesker kan stimulere celler ved at binde til visse receptorer på disse celler. Følgende tabel viser strukturformlerne (ETE står for eicosatetraensyre), større aktiviteter, cellulære receptormål (hvor det er kendt) og Wikipedia -sider, der giver yderligere information om lipoxinernes aktivitet og syntese.
| Trivialt navn | Formel | Aktiviteter | Receptor (er) | Se Wikipedia side |
|---|---|---|---|---|
| LxA4 | 5 S , 6 R , 15 S -trihydroxy -7 E , 9 E , 11 Z , 13 E -ETE | Antiinflammatorisk, blokerer smerteopfattelsen | Stimulerer FPR2 , AHR | Lipoxin , 15-Hydroxyicosatetraensyre#15S-HETE |
| LxB4 | 5 S , 14 R , 15 S -trihydroxy -6 E , 8 Z , 10 E , 12 E -ETE | Antiinflammatorisk, blokerer smerteopfattelsen | ? | Lipoxin , 15-Hydroxyicosatetraensyre#15S-HETE |
| 15-epi-LxA4 (eller AT-LxA4) | 5 S , 6 R , 15 R -trihydroxy -7 E , 9 E , 11 Z , 13 E -eicosatetraensyre | Antiinflammatorisk, blokerer smerteopfattelsen | stimulerer FPR2 | Lipoxin , 15-Hydroxyicosatetraensyre#15R-HETE |
| 15-epi-LxB4 (eller AT-LxB4) | 5 S , 14 R , 15 R -trihydroxy -6 E , 8 Z , 10 E , 12 E -eicosatrienonsyre | Antiinflammatorisk, blokerer smerteopfattelsen | ? | Lipoxin , 15-Hydroxyicosatetraensyre#15R-HETE |
- Den FPL2 receptoren (også betegnet ALX, ALX / FPR2 receptor) udtrykkes på humane neutrofiler , eosinofiler , monocytter , makrofager , T-celler , synoviale fibroblaster og tarm- og luftvejs epitel samt på astrocytter i rygmarven af mus; GPR32 (også betegnet RvD1 -receptoren eller DRV1) udtrykkes på humane neutrofiler, lymfocytter , monocytter, makrofager og vaskulært væv. Begge disse receptorer er involveret i regulering af betændelse. AHR (dvs. aryl-carbonhydridreceptoren ) er en ligand-aktiveret transkriptionsfaktor, der regulerer xenobiotisk-metaboliserende enzymer, såsom cytochrom P450- enzymer.
Resolviner
Resolviner er metabolitter af omega-3 fedtsyrer , EPA, DHA og 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z - docosapentaensyre (n-3 DPA). Alle tre af disse omega-3 fedtsyrer er rigelige i saltvandsfisk, fiskeolier og andre skaldyr. n-3 DPA (også betegnet clupanodonsyre) skal skelnes fra dens n-6 DPA-isomer, dvs. 4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z- docosapentaensyre, også betegnet osbondsyre.
EPA-afledte resolviner
Celler metaboliserer EPA (5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -eicosapentaensyre) af en eller flere cytokrom P450 monooxygenase (r) i inficerede væv kan en bakteriel cytochrom P450 levere denne aktivitet) eller aspirinbehandlet cyclooxygenase-2 til 18 R -hydroperoxy--EPA som derefter reduceres til 18 R -hydroxy-EPA og metaboliseres yderligere af ALOX5 til 5 S -hydroperoxy--18 R -hydroxy-EPA; det senere produkt kan reduceres til dets 5,18-dihydroxy-produkt, RvE2, eller omdannes til dets 5,6-epoxid og derefter virke på af en epoxidhydrolase til dannelse af et 5,12,18-trihydroxidderivat, RvE1. In vitro kan ALOX5 konvertere 18 S -HETE til 18 S -analogen af RvE1 betegnet 18 S -RvE1. 18 R -HETE eller 18 S -HETE kan også metaboliseres af ALOX15 til dets 17 S -hydroperoxy og derefter reduceres til sit 17 S -hydroxy -produkt, Rv3. Rv3, som påvist i in vitro -undersøgelser, er en dihydroxyblanding af 18 S -dihydroxy (dvs. 18 S -RvE3) og 18 R -dihydroxy (dvs. 18 R -RvE3) isomerer, som begge ligner de andre førnævnte metabolitter besidder potent SPM -aktivitet i in vitro- og/eller dyremodeller. In vitro -undersøgelser viser, at ALOX5 kan omdanne 18 S -hydroperoxy -EPA til 18 S -hydroxyanalogen af RvE2 betegnet 18 S -RvE2. 18 S -RvE2 har imidlertid ringe eller ingen SPM -aktivitet og anses derfor ikke for at være en SPM her. Følgende tabel viser strukturformlerne (EPA står for eicosapentaensyre), større aktiviteter, cellulære receptormål (hvor det er kendt) og Wikipedia -sider, der giver yderligere information om aktiviteten og synteser.
| Trivialt navn | Formel | Aktiviteter | Receptor (er) | Se Wikipedia side |
|---|---|---|---|---|
| RvE1 | 5 S , 12 R , 18 R -trihydroxy -6 Z , 8 E , 10 E , 14 Z , 16 E -EPA | Antiinflammatorisk, blokerer smerteopfattelsen | stimulerer CMKLR1 , receptorantagonist for BLT , hæmmer aktivering af TRPV1 , TRPV3 , NMDAR og TNFR receptorer | Resolvin#E -serien resolvins |
| 18 S -RvE1 | 5 S , 12 R , 18 S -trihydroxy -6 Z , 8 E , 10 E , 14 Z , 16 E -EPA | Antiinflammatorisk, blokerer smerteopfattelsen | stimulerer CMKLR1 , receptorantagonist for BLT | Resolvin#E -serien resolvins |
| RvE2 | 5 S , 18 R -dihydroxy -6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 16 E -EPA | Anti-inflammatorisk | partiel receptoragonist for CMKLR1 , receptorantagonist for BLT | Resolvin#E -serien resolvins |
| RvE3 | 17 R , 18 R/S -dihydroxy -5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E , 15 E -EPA | Anti-inflammatorisk | ? | Resolvin#E -serien resolvins |
- CMKLR1 ( kemokinreceptorlignende 1), også betegnet resolvinreceptoren i ChemR23- eller E-serien (ERV), udtrykkes på betændelsesregulerende NK-celler , makrofager, dendritiske celler og medfødte lymfoide celler såvel som på epitelceller og i hjernen, nyre-, kardiovaskulære, gastrointestinale og myeloide væv; BLT er receptoren for LTB4 sammen med visse andre proinflammatoriske midler og udtrykkes på humane neutrofiler, eosinofiler, monocytter, makrofager, T-celler, mastceller og dendritiske celler samt i vaskulært væv; GPR32 (også betegnet RvD1-receptoren eller DRV1) udtrykkes på humane inflammationsregulerende neutrofiler, lymfocytter , monocytter, makrofager og vaskulært væv. TRPV1 og TRPV3 udtrykkes på neuroner og understøttende celler, hovedsageligt i det perifere nervesystem , der er involveret i den sensoriske opfattelse af smerte; NMDA -receptoren er en glutamatreceptor og ionkanalprotein involveret i styring af synaptisk plasticitet og hukommelse.
DHA-afledte resolviner
Celler metaboliserer DHA (4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -docosahexaensyre) af enten ALOX15 eller en eller flere cytokrom P450 monooxygenase (bakterier) kan levere cytokrom P450 -aktivitet i inficerede væv) eller aspirin -behandlet cyclooxygenase-2 til 17 S -hydroperoxy-DHA, som reduceres til 17 S- hydroxy-DHA. ALOX5 metaboliserer dette mellemprodukt til a) 7 S -hydroperoxy, 17 S -hydroxy -DHA, som derefter reduceres til dets 7 S , 17 S -dihydroxy -analog, RvD5; b) 4 S -hydroperoxy, 17 S -hydroxy -DHA, der reduceres til dets 4 S , 17 S -dihydroxy -analog, RvD6; c) 7 S , 8 S -epoxy-17 S -DHA, som derefter hydrolyseres til henholdsvis 7,8,17-trihydroxy og 7,16,17-trihydorxy-produkter, RvD1 og RvD2; og d) 4 S , 5 S -epoxy-17 S -DHA, som derefter hydrolyseres til henholdsvis 4,11,17-trihydroxy og 4,5,17-trihydroxy-produkter, RvD3 og RvD4. Disse seks RVDs besidder en 17 S -hydroxy rest; men hvis aspirin-behandlede cyclooxygenase-2 er den initierende enzym, indeholde en 17 R -hydroxy rest og kaldes 17 R -RvDs, aspirin-udløst-RVDs eller AT-RVDs 1 thru 6. I visse tilfælde det endelige strukturer af disse AT-RvD'er antages analogt med strukturerne i deres RvD-modstykker. Undersøgelser har fundet ud af, at de fleste (og formodentlig alle) af disse metabolitter har kraftig antiinflammatorisk aktivitet in vitro og/eller i dyremodeller. Følgende tabel viser strukturformlerne, større aktiviteter med citater, celleceptormål og Wikipedia -sider, der giver yderligere information om aktiviteten og syntesen af disse D -serieopløsninger.
| Trivialt navn | Formel | Aktiviteter | Receptor (er) | Se Wikipedia -sider |
|---|---|---|---|---|
| RvD1 | 7 S , 8 R , 17 S -trihydroxy -4 Z , 9 E , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | Antiinflammatorisk, blokerer smerteopfattelsen | stimulerer GPR32 , FPR2 , hæmmer aktivering af TRPV3 , TRPV4 , TRPA1 | Resolvin#D -serien resolvins |
| RvD2 | 7 S , 16 R , 17 S -trihydroxy -4 Z , 8 E , 10 Z , 12 E , 14 E , 19 Z -DHA | Antiinflammatorisk, blokerer smerteopfattelse Forøg overlevelse efter sepsis | stimulerer GPR32 , GPR18 , FPR2 , hæmmer aktivering af TRPV1 og TRPA1 | Resolvin#D -serien resolvins |
| RvD3 | 4 S , 11 R , 17 S -trihydroxy -5 Z , 7 E , 9 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | Anti-inflammatorisk | stimulerer GPR32 | Resolvin#D -serien resolvins |
| RvD4 | 4 S , 5 R , 17S-trihydroxy-6 E , 8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin#D -serien resolvins |
| RvD5 | 7 S , 17 S -dihydroxy -4 Z , 8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | Anti-inflammatorisk | stimulerer GPR32 | Resolvin#D -serien resolvins |
| RvD6 | 4 S , 17 S -dihydroxy -5 E , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin#D -serien resolvins |
| 17 R -RvD1 (AT -RvD1) | 7 S , 8 R , 17 R -trihydroxy -4 Z , 9 E , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | Antiinflammatorisk, blokerer smerteopfattelsen | stimulerer FPR2 , GPR32 , hæmmer aktivering af TRPV3 , TRPV4 og TNFR | Resolvin#Aspirin-udløst resolvin Ds |
| 17 R -RvD2 (AT -RvD2) | 7 S , 16 R , 17 R -trihydroxy -4 Z , 8 E , 10 Z , 12 E , 14 E , 19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin#Aspirin-udløst resolvin Ds |
| 17 R -RvD3 (AT -RvD3) | 4 S , 11 R , 17 R -trihydroxy -5 Z , 7 E , 9 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | Anti-inflammatorisk | stimulerer GPR32 | Resolvin#Aspirin-udløst resolvin Ds |
| 17 R -RvD4 (AT -RvD4) | 4 S , 5 R , 17 R -trihydroxy -6 E , 8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z DHA | ? | ? | Resolvin#Aspirin-udløst resolvin Ds |
| 17 R -RvD5 (AT -RvD5) | 7 S , 17 R -dihydroxy -4 Z , 8 E , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin#Aspirin-udløst resolvin Ds |
| 17 R -RvD6 (AT -RvD6) | 4 S , 17 R -dihydroxy -5 E , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | ? | ? | Resolvin#Aspirin-udløst resolvin Ds |
- Fordelingen og hovedfunktionerne for GPR32, FPR2, TRPV1 og TRPV3 er angivet i ovenstående EPA-afledte resolvinsektion; TRPA1 er en kemosensorionkanal placeret på plasmamembranen i mange humane celletyper; TRPV4, også betegnet den vanilloidreceptorrelaterede osmotisk aktiverede kanal (VR-OAC) og OSM9-lignende transient receptorpotentialkanalmedlem 4 (OTRPC4) 2], er involveret i flere fysiologiske funktioner og dysfunktioner. Med hensyn til SPMS formidler begge receptorer opfattelsen af forskellige former for betændelsesudløst smerte.
- Det oprindelige produkt af 15-lipoxygenase-angreb på DHA er 17 S- hydroperoxy-4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z- docosahexaensyre (17-HpDHA), som derefter hurtigt kan reduceres med en cellulær glutathionperoxidase til 17 S -hydroxy -4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 15 E , 19 Z -docosahexaensyre (17 -HDHA). 17-HDHA har kraftig antiinflammatorisk aktivitet og er blevet klassificeret som en SPM, men ikke en resolvin. Tilsvarende kvalificerer 14 S , 20 R -dihyrdoxy -4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 18 E -docosahexaensyre, selvom det endnu ikke er tildelt et RvD -nummer, et RvD -relateret SPM. Det er en DHA -metabolit fremstillet af mus eosinofiler , påvist i peritonealvæsken hos mus, der gennemgår eksperimentel peritonitis , og besidder evnen til at hæmme tilstrømningen af leukocytter til peritoneum hos mus, der gennemgår eksperimentel peritonitis . Endelig to resolvinsulfidokonjugater (8-glutathionyl, 7,17-dihydroxy-4Z, 9,11,13Z, 15E, 19Z-docosahexaensyre og 8-cysteinylglycinyl, 7,17-dihydroxy-4Z, 9,11,13Z , 15E, 19Z-docosahexaensyre) har vist sig at være dannet af deres 7,17-dihydroxy-forløber af celler in vitro, for at accelerere regenerering af eksperimentelle skader i planariaorm og have stærk antiinflammatorisk aktivitet i forskellige in vitro-modeller systemer.
n-3 DPA-afledte resolviner
n-3 DPA (dvs. 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z- docosahexaensyre) -afledte resolviner er for nylig identificeret SPM. I modellen, der anvendes til at identificere dem, humane blodplader forbehandlet med aspirin til dannelse acetyleret COX2 eller statin , atorvastatin , til dannelse af S-ntrosylated og derved ændre dette enzyms aktivitet metabolisere n-3 DPA til dannelse af en 13 R -hydroperoxy--n- 3 DPA -mellemprodukt, der overføres til menneskelige neutrofiler i nærheden ; disse celle derefter metabolisere mellemproduktet til fire poly- hydroxyl metabolitter betegnet Resolvin T1 (RvT1), RvT2, RvT3, og RvT4. ( Kiraliteten af deres hydroxylrester er endnu ikke bestemt.) Disse resolviner i T-serien dannes også hos mus, der undergår eksperimentelle inflammatoriske reaktioner og har kraftig in vitro og in vivo antiinflammatorisk aktivitet; de er særligt effektive til at reducere den systemiske inflammation samt øge overlevelsen af mus injiceret med dødelige doser af E. coli -bakterier. Et andet sæt nybeskrevne n-3 DPA-resolviner, RvD1 n-3 , RvD2 n-3 og RvD5 n-3 , er blevet navngivet baseret på deres formodede strukturelle analogier til henholdsvis de DHS-afledte resolviner RvD1, RvD2 og RvD5 . Disse tre n-3 DPA-afledte resolviner er ikke blevet defineret med hensyn til chiraliteten af deres hydroxylrester eller Cis-trans-isomerismen i deres dobbeltbindinger, men besidder kraftig antiinflammatorisk aktivitet i dyremodeller og humane celler; de har også beskyttende handlinger til at øge overlevelsen af mus udsat for E. coli sepsis . Følgende tabel viser strukturformlerne (DPA står for docosapentaensyre), større aktiviteter, cellulære receptormål (hvor det er kendt) og Wikipedia -sider, der giver yderligere information om aktiviteten og synteser.
| Trivialt navn | Formel | Aktiviteter | Receptor (er) | Se Wikipedia -sider |
|---|---|---|---|---|
| RvT1 | 7,13 R , 20-trihydroxy-8 E , 10 Z , 14 E , 16 Z , 18 E -DPA | Anti-inflammatorisk | ? | Resolvin#T -serien resolvins |
| RvT2 | 7,8,13 R -trihydroxy -9 E , 11 E , 14 E , 16 Z , 19 Z -DPA | Anti-inflammatorisk | ? | Resolvin#T -serien resolvins |
| RvT3 | 7,12,13 R -trihydroxy -8 Z , 10 E , 14 E , 16 Z , 19 Z -DPA | Anti-inflammatorisk | ? | Resolvin#T -serien resolvins |
| RvT4 | 7,13 R -dihydroxy -8 E , 10 Z , 14 E , 16 Z , 19 Z -DPA | Anti-inflammatorisk | ? | Resolvin#T -serien resolvins |
| RvD1 n-3 | 7,8,17-trihydroxy-8,10,13,15,19-DPA | Anti-inflammatorisk | ? | Resolvin#Resolvin Dn-3DPA |
| RvD2 n-3 | 7,16,17-trihydroxy-8,10,12,14,19-DPA | Anti-inflammatorisk | ? | Resolvin#Resolvin Dn-3DPA |
| RvD5 n-3 | 7,17-dihydroxy-8,10,13,15,19-DPA | Anti-inflammatorisk | GPR101 | Resolvin#Resolvin Dn-3DPA |
Protectiner/neuroprotektiner
DHA-afledte protektiner/neuroprotektiner
Celler metaboliserer DHA af enten ALOX15, af en bakteriel eller pattedyrs cytochrom P450 monooxygenase (Cyp1a1, Cyp1a2 eller Cyp1b1 hos mus; se CYP450#CYP-familier hos mennesker og CYP450#dyr ) eller ved aspirinbehandlet cyclooxygenase-2 til 17 S- hydroperoxy eller 17 R -hydroperoxy -mellemprodukter (se foregående underafsnit); dette mellemprodukt omdannes derefter til et 16 S , 17 S - epoxid, som derefter hydrolyseres (sandsynligvis af en opløselig epoxidhydrolase til protectionin D1 (PD1, også betegnet neuroprotectin D1 [NPD1], når det dannes i neuralt væv). PDX dannes af metabolisme af DHA ved to serielle lipoxygenaser, sandsynligvis en 15-lipoxygenase og ALOX12 . 22-Hydroxy-PD1 (også betegnet 22-hydroxy-NPD1) dannes ved Omega-oxidation af PD1 sandsynligvis af et uidentificeret cytochrom P450- enzym. Mens omega-oxidation produkter af de fleste bioaktive PUFA metabolitter er langt svagere end deres forstadier, 22-hydroxy-PD1 er så potent som PD1 i inflammatoriske assays. Aspirin-udløste-PD1 (aT-PD1 eller AP-NPD1) er den 17 R -hydroxyl diastereomeren af PD1 dannet af den initiale metabolisme af DHA ved aspirin-behandlede COX-2 eller eventuelt et cytochrom P450-enzym til 17 R -hydroxy-DHA og dets efterfølgende metabolisme eventuelt i måde svarende til den, der danner PD1. 10-Epi-PD1 (ent-aT -NPD1), 10 S -hydroxy -diastereomeren af PD1, er blevet påvist i små mængder i menneskelige neutrofiler . Selvom dets in vivo syntetiske vej ikke er blevet defineret, har 10-epi-PD1 antiinflammatorisk aktivitet. Følgende tabel viser strukturformlerne (DHA står for docosahexaensyre), større aktiviteter, cellulære receptormål (hvor det er kendt) og Wikipedia -sider, der giver yderligere information om aktiviteten og synteser.
| Trivialt navn | Formel | Aktiviteter | Receptor (er) | Se Wikipedia -sider |
|---|---|---|---|---|
| PD1 (NPD1) | 10 R , 17 S -dihydroxy -4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA | antiinflammatorisk, nervebeskyttelse/regenerering, blokerer smerteopfattelse | hæmmer aktiveringen af TRPV1 | Neuroprotectin D1 |
| PDX | 10 S , 17 S -dihydroxy -4 Z , 7 Z , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA | antiinflammatorisk, inhiberer blodplade -aktivering | ? | Neuroprotectin D1#Protectin DX og Dihydroxy-E, Z, E-PUFA |
| 22-hydroxy-PD1 | 10 R , 17 S , 22-trihydroxy-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA | antiinflammatorisk | ? | Neuroprotectin D1#Protectin DX og Dihydroxy-E, Z, E-PUFA |
| 17-epi-PD1 (AT-PD1) | 10 R , 17 R -dihydroxy -4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA | antiinflammatorisk | ? | Neuroprotectin D1#Aspirin-udløst PD1 |
| 10-epi-PD1 (ent-AT-NPD1) | 10 S , 17 S -Dihydroxy -4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA | antiinflammatorisk | ? | Neuroprotectin D1#10-epi-PD1 |
- TRPV1-receptoren diskuteres i EPA-afledt resolvin-sektion.
- Selvom der endnu ikke er givet trivielle navne, viser visse isomerer af protektinerne sig også at have SPM-aktivitet: 13 Z cis-trans-isomeren af 10-epi-PD1, 10 S , 17 S- dihydroxy-4 Z , 7 Z , 11 E , 13 Z , 15 E , 19 Z -DHA, er en relativt rigelig metabolit sammenlignet med PD1 påvist i peritonealvæsken fra en musemodel af peritonitis (selvom den ikke påvises i stimulerede leukocytter) og har moderat potent antiinflammatorisk aktivitet i denne model; 10 R , 17 S -dihydroxy -4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 E , 19 Z -DHA, er en fremtrædende metabolit påvist i stimulerede leukocytter, ikke påvist musens peritonitis -model og har beskeden antiinflammatorisk aktivitet i sidstnævnte model; og 10 S , 17 S -dihydroxy -4 Z , 7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -DHA, selvom det ikke påvises i musemodellen af peritonitis eller stimulerede leukocytter, er mere potent end endda PD1 i hæmmer peritonitis i musemodellen. Ud over disse forbindelser, to protectinsulfidokonjugater (16-glutathionyl, 17-hydroxy-4Z, 7Z, 10,12,14,19Z-docosahexaensyre og 16-cysteinylglycinyl, 17-hydroxy-4Z, 7Z, 10,12 , 14,19Z-docosahexaensyre) dannes in vitro, fremskynder regenerering af skadede planariaorme og har kraftig antiinflammatorisk aktivitet i in vitro modelsystemer.
n-3 DPA-afledte protektiner/neuroprotektiner
n-3 DPA-afledte protektiner med strukturelle ligheder med PD1 og PD2 er blevet beskrevet, bestemt til at blive dannet in vitro og i dyremodeller og betegnet henholdsvis PD1 n-3 og PD2 n-3 . Disse produkter formodes at blive dannet i pattedyr ved metabolisme af n-3 DPA ved en uidentificeret 15-lipoxygenaseaktivitet til 16,17-epoxid-mellemprodukt og den efterfølgende omdannelse af dette mellemprodukt til di-hydroxylprodukterne PD1 n-3 og PD2 n-3 . PD1 n-3 har antiinflammatorisk aktivitet i en musemodel af peritonitis ; PD2 n-3 har antiinflammatorisk aktivitet i en in vitro-model. Følgende tabel viser strukturformlerne (DPA står for docosapentaensyre), større aktiviteter, cellulære receptormål (hvor det er kendt) og Wikipedia -sider, der giver yderligere information om aktiviteten og synteser.
| Trivialt navn | Formel | Aktiviteter | Receptor (er) | Se Wikipedia -sider |
|---|---|---|---|---|
| PD1 n-3 | 10,17-dihydroxy-7,11,13,15,19-DPA | antiinflammatorisk | ? | - |
| PD2 n-3 | 16,17-dihydroxy-7,10,12,14,19-DPA | antiinflammatorisk | ? | - |
Maresiner
DHA-afledte maresiner
Celler metaboliserer DHA ved ALOX12 , anden lipoxygenase , (12/15-lipoxygenase i mus), eller en uidentificeret vej til en 13 S , 14 S - epoxid -4 Z , 7 Z , 9 E , 11 E , 16 Z , 19 Z -DHA-mellemprodukt (13 S , 14 S -epoxy-marisin MaR ) og hydrolyser derefter dette mellemprodukt med en epoxidhydrolaseaktivitet (som ALOX 12 og mus 12/15-lipoxygenase besidder) til MaR1 og MaR2. Under denne metabolisme, celler også danne 7-epi-Mar1, dvs. 7 S -12 E -isomeren af Mar1, samt 14 S hydroxy og 14 R -hydroxygrupper metabolitter af DHA. Sidstnævnte hydroxymetabolitter kan omdannes med et uidentificeret cytochrom P450- enzym til maresin-lignende-1 (Mar-L1) og Mar-L2 ved omega-oxidation ; alternativt kan DHA først metaboliseres til 22-hydroxy-DHA af CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2D6 , CYP2E1 eller CYP3A4 og derefter metaboliseres gennem de citerede epoxiddannende veje til Mar-L1 og MaR-L2. Undersøgelser har fundet ud af, at disse metabolitter har kraftig antiinflammatorisk aktivitet in vitro og i dyremodeller. Følgende tabel viser strukturformlerne (DHA står for docosahexaensyre), større aktiviteter, cellulære receptormål (hvor det er kendt) og Wikipedia -sider, der giver yderligere information om aktiviteten og synteser.
| Trivialt navn | Formel | Aktiviteter | Receptor (er) | Se Wikipedia -sider |
|---|---|---|---|---|
| MaR1 | 7 R , 14 S -dihydroxy -4 Z , 8 E , 10 E , 12 Z , 16 Z , 19 Z -DHA | antiinflammatorisk, vævsregenerering, blokerer smerteopfattelsen | Hæmmer aktiveringen af vanilloidreceptoren TRPV1 og TRPA1 | Maresin |
| MaR2 | 13 R , 14 S- dihydroxy-4 Z , 7 Z , 9 E , 11 E , 16 Z , 19 Z-DHA | antiinflammatorisk | ? | Maresin |
| 7-epi-MaR1 | 7 S , 14 S -dihydroxy -4 Z , 8 E , 10 Z , 12 E , 16 Z , 19 Z -DHA | antiinflammatorisk | ? | Maresin |
| MaR-L1 | 14 S , 22-dihydroxy-4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 19 Z -DHA | antiinflammatorisk | ? | - |
| MaR-L2 | 14 R , 22-dihydroxy-4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 19 Z -DHA | antiinflammatorisk | ? | - |
- Undersøgelser med mus påviste en række R/S 14,21 -dihydroxy -4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 19 Z -docosahexaensyre isomerer (14 R , 21 R -diHDHA, 14 R , 21 S -diHDHA, 14 S , 21 R -diHDHA og 14 S , 21 S -diHDHA) dannes i betændte væv og i kulturer af murine makrofager; 14 R , 21-diHDHA og 14 S , 21-diHDHA isomerer fremmede sårheling i musemodeller af inflammation.
- Mus eosinofiler metaboliserer DHA til et marisenlignende produkt, 14 S , 20 R -dihydroxy -4 Z , 7 Z , 10 Z , 12 E , 16 Z , 18 Z -docosahexaensyre. Dette produkt såvel som dets 14, S , 20 S- isomer besidder kraftig antiinflammatorisk aktivitet hos mus.
- TRPV1-receptoren diskuteres i det EPA-afledte resolvin-afsnit; TRPA1-receptoren diskuteres i DHA-afledt resolvin-sektion.
n-3 DPA-afledte maresiner
n-3 DPA-afledte maresiner formodes at blive dannet i pattedyr ved metabolisme af n-3 DPA ved en udefineret 12-lipoxygenaseaktivitet til et 14-hydroperoxy-DPA-mellemprodukt og den efterfølgende omdannelse af dette mellemprodukt til di-hydroxylprodukter, der har blevet betegnet MaR1 n-3 , MaR2 n-3 og MaR3 n-3 baseret på deres strukturelle analogier til henholdsvis MaR1, MaR2 og MaR3. MaR1 n-3 og MaR n-3 har vist sig at have antiinflammatorisk aktivitet i in vitro-analyser af human neutrofil funktion. Disse n-3 DPA-afledte maresiner er ikke blevet defineret med hensyn til chiraliteten af deres hydroxylrester eller cis-trans-isomerismen af deres dobbeltbindinger. Følgende tabel viser strukturformlerne (DPA står for docosapentaensyre), større aktiviteter, cellulære receptormål (hvor det er kendt) og Wikipedia -sider, der giver yderligere information om aktiviteten og synteser.
| Trivialt navn | Formel | Aktiviteter | Receptor (er) | Se Wikipedia -sider |
|---|---|---|---|---|
| MaR1 n-3 | 7 S , 14 S -dihydroxy -8 E , 10 E , 12 Z , 16 Z , 19 Z -DPA | antiinflammatorisk | ? | - |
| MaR2 n-3 | 13,14-dihydroxy-7,9,111,16,19-DPA | antiinflammatorisk | ? | - |
| MaR3 n-3 | 13,14-dihydroxy-7,9,111,16,19-DPA | ? | ? | - |
Andre PUFA-metabolitter med SPM-lignende aktivitet
Følgende PUFA-metabolitter, mens de endnu ikke formelt er klassificeret som SPM, er for nylig blevet beskrevet og bestemt for at have antiinflammatorisk aktivitet.
n-3 DPA-metabolitter
10 R , 17 S -dihydroxy -7 Z , 11 E , 13 E , 15 Z , 19 Z -docosapentaensyre (10 R , 17 S -diHDPA EEZ ) er fundet i betændte ekssudater af dyremodeller og besidder in vitro og i vivo antiinflammatorisk aktivitet næsten lige så stærkt som PD1.
n-6-DPA metabolitter
n-6 DPA (dvs. 4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z- docosapentaensyre eller osbondsyre) er en isomer af n-3 DPA (clupanodonsyre), der kun adskiller sig fra sidstnævnte fedtsyre på stedet for dens 5 dobbeltbindinger. Celler metaboliserer n-6 DPA til 7-hydroxy-DPA n-6 , 10,17-dihydroxy-DPA n-6 og 7,17-dihydroxy-DPA n-3 ; de to tidligere metabolitter har vist sig at have antiinflammatorisk aktivitet in vitro og i dyremodelundersøgelser.
oxo-DHA og oxo-DPA metabolitter
Celler metaboliserer DHA og n-3 DPA med COX2 til 13-hydroxy-DHA og 13-hydroxy-DPA n-3 produkter og af aspirinbehandlede COX2 til 17-hydroxy-DHA og 17-hydroxy-DPA n-3 produkter og kan evt. oxider derefter disse produkter til tilsvarende oxo (dvs. keton ) derivater, 13-oxo-DHA (også betegnet e lektrofil f attysyre o xo d erivativ eller EFOX-D6), 13-oxo-DPA n-3 ( EFOX -D5) , 17-oxo-DHA (17-EFOX-D6) og 17-oxo-DPA n-3 (17-EFOX-D3). Disse oxo-metabolitter aktiverer direkte den nukleare receptor Peroxisome proliferator-aktiverede receptor gamma og besidder antiinflammatorisk aktivitet som vurderet i in vitro-systemer.
Metabolitter fra Docosahexaenoyl ethanolamid
DHA-ethanolamidester (DHA-analogen af arachindonylethanolamid [dvs. Anandamid ]) metaboliseres til 10,17-dihydroxydocosahexaenoylethanolamid (10,17-diHDHEA) og/eller 15-hydroxy-16 (17) -epoxy-docosapentaenoyl-ethanolid HEDPEA) af musens hjernevæv og humane neutrofiler . Begge forbindelser besidder antiinflammatorisk aktivitet in vitro; 15-HEDPEA har også vævsbeskyttende virkninger i musemodeller for lungeskade og vævsreperfusion. Ligesom anandamid aktiverede begge forbindelser cannabinoidreceptoren .
Prostaglandiner og isoprostaner
PUFA -derivater indeholdende en Cyclopentenon -struktur er kemisk reaktive og kan danne addukter med forskellige vævsmål, især proteiner. Nogle af disse PUFA-cyclopentenoner binder til svovlresterne i KEAP1- komponenten i KEAP1- NFE2L2- proteinkomplekset i cellens cytosol. Dette negerer KEAP1's evne til at binde NFE2L2; følgelig bliver NFE2L2 fri til at translokere til nukleasen og stimulere transkriptionen af gener, der koder for proteiner, der er aktive i afgiftning af reaktive iltarter ; denne effekt har en tendens til at reducere inflammatoriske reaktioner. PUFA-cyclopentenoner kan ligeledes reagere med IKK2- komponenten i det cytosoliske IKK2 - NFκB- proteinkompleks og derved hæmme NFκB fra at stimulere transkription af gener, der koder for forskellige proinflammatoriske proteiner. En eller begge af disse mekanismer ser ud til at bidrage til visse stærkt reaktive PUFA-cyclopenetenoners evne til at udvise SPM-aktivitet. PUFA-cyclopentenoner omfatter to prostaglandiner , (PG) Δ12-PGJ2 og 15-deoxy-Δ12,14-PGJ2, og to isoprostaner , 5,6-epoxyisoprostan E2 og 5,6-epoxyisoprostan A2. Begge PGJ2'er er arachidonsyre-afledte metabolitter fremstillet af cyclooxygenaser , primært COX-2 , som induceres i mange celletyper under betændelse. Begge isoprostaner dannes ikke-enzymatisk som følge heraf angreb på arachidonsyrebindingen til cellulære phospholipider af reaktive oxygenarter ; de frigives derefter fra phospholipiderne for at blive frie til at angribe deres målproteiner. Alle fire produkter har vist sig at danne og besidde SPM -aktivitet i forskellige in vitro -undersøgelser af humant og animalsk væv samt in vivo -undersøgelser af dyremodeller af inflammation; de er blevet kaldt pro-resolving mediatorer af inflammation
Genmanipulation undersøgelser
Mus, der blev mangelfuld i deres 12/15-lipoxygenase-gen (Alox15) udviser en forlænget inflammatorisk respons sammen med forskellige andre aspekter af en patologisk forbedret inflammatorisk reaktion i eksperimentelle modeller af hornhindeskade , luftvejsbetændelse og peritonitis . Disse mus viser også en accelereret progression af aterosklerose, hvorimod mus, der er lavet til at overudtrykke 12/15-lipoxygenase, udviser en forsinket udvikling af aterosklerose. Alox15 overudtrykkende kaniner udviste reduceret vævsdestruktion og knogletab i en model af periodontitis . På samme måde udviser Alox5 -mangelfulde mus en forværret inflammatorisk komponent, manglende løsning og/eller fald i overlevelse i eksperimentelle modeller af respiratorisk syncytial virussygdom , Lyme sygdom , Toxoplasma gondii sygdom og hornhindeskade . Disse undersøgelser indikerer, at undertrykkelse af inflammation er en vigtig funktion af 12/15-lipoxygenase og Alox5 sammen med de SPM'er, de laver i mindst visse gnaverforsøgsbetændelsesmodeller; selvom disse gnaverlipoxygenaser adskiller sig fra humane ALOX15 og ALOX5 i profilen af de PUFA -metabolitter, de laver, samt forskellige andre parametre (f.eks. vævsfordeling), tillader disse genetiske undersøgelser, at humane ALOX15, ALOX5 og de SPM'er, de laver, kan spille en lignende antiinflammatoriske funktioner hos mennesker.
Samtidig knockout af de tre medlemmer af CYP1 -familien af Cytochrome P450 -enzymer i mus, dvs. Cyp1a1, Cyp1a2 og Cyp1b1, forårsagede en stigning i rekrutteringen af neutrofiler til bughinden hos mus, der gennemgik eksperimentel peritonitis; disse triple knockout-mus udviste også en stigning i peritonealvæske LTB4- niveauet og fald i niveauerne af peritonealvæske NPD1 såvel som forstadierne til forskellige SPMS, herunder 5-hydroxyeicosatetraensyre , 15-Hydroxyeicosatetraensyre , 18-hydroxyeicosapentaensyre, 17-hydroxydinsyre syre og 14-hydroxydocosahexaenoic. Disse resultater understøtter forestillingen om, at Cyp1 -enzymer bidrager til produktionen af visse SPM'er og inflammatoriske reaktioner hos mus; CYP1 -enzymer kan derfor spille en lignende rolle hos mennesker.
Kliniske undersøgelser
I et randomiseret kontrolleret forsøg reducerede AT-LXA4 og en forholdsvis stabil analog af LXB4, 15 R/S- methyl-LXB4 sværhedsgraden af eksem i en undersøgelse af 60 spædbørn. En syntetisk analog af ReV1 er i klinisk fase III-test (se faser af klinisk forskning ) til behandling af den betændelsesbaserede tørre øjensyndrom ; sammen med denne undersøgelse er andre kliniske forsøg (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 og NCT02329743) ved hjælp af en RvE1 -analog til behandling af forskellige okulære tilstande i gang. RvE1, Mar1 og NPD1 er i kliniske udviklingsstudier til behandling af neurodegenerative sygdomme og høretab. Og i en enkelt undersøgelse reducerede inhaleret LXA4 LTC4-initieret bronchoprovokation hos patienter med astma.