Fluoxymesteron - Fluoxymesterone

Fluoxymesteron

Kliniske data
Handelsnavne	Halotestin, Ora-Testryl, Ultandren, andre
Andre navne	Fluoxymestron; Androfluoren; NSC-12165; 9α-Fluoro-11β-hydroxy-17α-methyltestosteron; 9α-Fluoro-17α-methylandrost-4-en-11β, 17β-diol-3-on
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a682690
Graviditet kategori
Ruter for administration	Ved munden
Narkotika klasse	Androgen ; Anabolsk steroid
ATC -kode
Lovlig status
Lovlig status
Farmakokinetiske data
Biotilgængelighed	Oral : 80%
Metabolisme	Lever (6β- hydroxylering , 5α- og 5β-reduktion , 3α- og 3β-keto-oxidation , 11β-hydroxy-oxidation )
Metabolitter	•  5α-Dihydrofluoxymesteron • 11-Oxofluoxymesteron
Eliminering halveringstid	9,2 timer
Udskillelse	Urin (<5% uændret)
Identifikatorer
IUPAC navn (8 S , 9 R , 10 S , 11 S , 13 S , 14 S , 17 S ) -9-fluor-11,17-dihydroxy-10,13,17-trimethyl-1,2,6,7,8 , 11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta [ a ] phenanthren-3-on
CAS -nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.000.875
Kemiske og fysiske data
Formel	C 20 H 29 F O 3
Molar masse	336.447  g · mol −1
3D -model ( JSmol )
SMIL O = C4 \ C = C3/[C@] ([C @@] 2 (F) [C @@ H] (O) C [C@] 1 ([C @@ H] (CC [C @@ ] 1 (O) C) [C@@H] 2CC3) C) (C) CC4
InChI InChI = 1S/C20H29FO3/c1-17-8-6-13 (22) 10-12 (17) 4-5-15-14-7-9-19 (3,24) 18 (14,2) 11- 16 (23) 20 (15,17) 21/h10,14-16,23-24H, 4-9,11H2,1-3H3/t14-, 15-, 16-, 17-, 18-, 19-, 20-/m0/s1 Y Nøgle: YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N Y
(verificere)

Fluoxymesteron , der blandt andet sælges under varemærkerne Halotestin og Ultandren , er en androgen og anabolsk steroid (AAS) medicin, der bruges til behandling af lave testosteronniveauer hos mænd, forsinket pubertet hos drenge, brystkræft hos kvinder og anæmi . Det tages gennem munden .

Bivirkninger af fluoxymesteron omfatter symptomer på maskulinisering som acne , øget hårvækst , stemmeændringer og øget seksuel lyst . Det kan også forårsage leverskade og kardiovaskulære bivirkninger som forhøjet blodtryk . Lægemidlet er et syntetisk androgen og anabolsk steroid og er derfor en agonist for androgenreceptoren (AR), det biologiske mål for androgener som testosteron og dihydrotestosteron (DHT). Det har stærke androgene virkninger og moderate anabolske virkninger, hvilket gør det nyttigt til fremstilling af maskulinisering.

Fluoxymesteron blev først beskrevet i 1956 og blev introduceret til medicinsk brug i 1957. Ud over dets medicinske brug bruges fluoxymesteron til at forbedre fysik og ydeevne . Lægemidlet er et kontrolleret stof i mange lande, og derfor er ikke-medicinsk brug generelt ulovlig.

Medicinske anvendelser

Fluoxymesteron er eller har været brugt til behandling af hypogonadisme , forsinket pubertet og anæmi hos mænd og behandling af brystkræft hos kvinder. Det er specifikt godkendt i et eller flere lande til behandling af hypogonadisme hos mænd, forsinket pubertet hos drenge og brystkræft hos kvinder. De nuværende forskrifter for forskrifter i USA angiver kun behandling af androgenmangel hos mænd og brystkræft hos kvinder som indikationer.

Fluoxymesteron er mindre effektiv til at fremkalde maskulinisering end testosteron, men er nyttig til at opretholde etableret maskulinisering hos voksne.

Tilgængelige formularer

Fluoxymesteron fås i form af 2, 5 og 10 mg orale tabletter .

Ikke-medicinske anvendelser

Fluoxymesteron bruges til fysik- og præstationsfremmende formål af konkurrencedygtige atleter , bodybuildere og powerlifters .

Bivirkninger

Bivirkninger, der har været forbundet med fluoxymesteron, omfatter acne , ødem , seborré / seborrheisk dermatitis , alopeci , hirsutisme , stemmedybning , virilisering generelt, rødme , gynækomasti , brystsmerter , menstruationsforstyrrelser , hypogonadisme , testikelatrofi , klitorisforstørrelse , penilforstørrelse , priapisme , øget aggressivitet , prostataforstørrelse , kardiovaskulær toksicitet og hepatotoksicitet , blandt andre.

Farmakologi

Farmakodynamik

Som AAS er fluoxymesteron en agonist for androgenreceptoren (AR) på samme måde som androgener som testosteron og DHT. Det er et substrat for 5α-reduktase som testosteron, og det forstærkes i såkaldte "androgene" væv som hud , hårsække og prostatakirtler via transformation til 5α-dihydrofluoxymesteron . Som sådan har fluoxymesteron et relativt dårligt forhold mellem anabol og androgen aktivitet på samme måde som testosteron og methyltestosteron . Fluoxymesteron er dog ikke desto mindre forholdsmæssigt mindre androgen og mere anabol end methyltestosteron og testosteron.

Fluoxymesteron er blevet rapporteret at være ikke- aromatiserbart på grund af sterisk hindring af dens C11β- hydroxylgruppe , og anses derfor ikke for at have en tilbøjelighed til at producere østrogene virkninger såsom gynækomasti eller væskeretention . Paradoksalt nok findes der imidlertid en caserapport om alvorlig fluoxymesteron-induceret gynækomasti, og gynækomasti forbundet med fluoxymesteron er også blevet rapporteret i andre publikationer, selvom dette muligvis ikke skyldes østrogen aktivitet. Fluoxymesteron menes at have ringe eller ingen gestagenaktivitet .

På grund af tilstedeværelsen af ​​dets 17α-methylgruppe hæmmes metabolismen af fluoxymesteron, hvilket resulterer i, at den er oralt aktiv , selvom den også er hepatotoksisk .

11β-HSD-hæmning

Fluoxymesteron har vist sig at virke som en stærk hæmmer af 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11β-HSD2) ( IC ₅₀ = 60–630 nM) med en styrke, der kan sammenlignes med den for 11β-HSD2-inhibitoren glycyrrhetinsyre . Denne virkning af fluoxymesteron er unik blandt AAS og er sandsynligvis relateret til dens 11β-hydroxylgruppe. 11β-HSD2 er ansvarlig for inaktivering af glukokortikoiderne cortisol og corticosteron (til henholdsvis cortison og 11-dehydrocorticosteron ). Inhibering af 11β-HSD2 med fluoxymesteron kan resultere i mineralokortikoidreceptoroveraktivering og tilhørende bivirkninger, såsom hypertension og væskeretention , og er blevet antaget at være involveret i de kardiovaskulære og andre negative virkninger af fluoxymesteron.

Glukokortikoid aktivitet

I modsætning til andre AAS, fluoxymesteron har strukturelle træk til fælles med corticosteroider , herunder dens C9α fluor- og C11β hydroxyl grupper . I forhold til dette har den svag ( mikromolær ) men potentielt klinisk signifikant affinitet for glukokortikoidreceptoren .

Farmakokinetik

Fluoxymesteron har cirka 80% oral biotilgængelighed , i modsætning til testosteron, da C17α- methylgruppen af fluoxymesteron hæmmer first-pass metabolisme . Det har meget lav affinitet for humant serum kønshormonbindende globulin (SHBG), mindre end 5% af testosteron og mindre end 1% af DHT. Lægemidlet metaboliseres i leveren , hovedsageligt ved 6β- hydroxylering , 5α- og 5β-reduktion , 3α- og 3β-keto-oxidation og 11β-hydroxy-oxidation . Dets kendte aktive metabolitter omfatter 5α-dihydrofluoxymesteron og 11-oxofluoxymesteron . Fluoxymesteron har en eliminationshalveringstid på cirka 9,2 timer, hvilket er langt i forhold til testosteron. Det udskilles i urinen , hvor mindre end 5% udskilles uændret.

Kemi

Fluoxymesteron, også kendt som 9α-fluor-11β-hydroxy-17α-methyltestosteron eller som 9α-fluor-17α-methylandrost-4-en-11β, 17β-diol-3-on, er en syntetisk androstan steroid og en 17α-alkylerede derivat af testosteron (androst-4-en-17β-ol-3-on). Det er specifikt derivatet af testosteron med et fluoratom i C9α -stillingen, en hydroxylgruppe i C11β -stillingen og en methylgruppe i C17a -stillingen.

Syntese

Trin et: Det første trin i syntesen af ​​fluoxymesteron er den mikrobiologiske oxidation af kommercielt tilgængelig androstenedion ( 1.11 ) af Actinomyces ; dette introducerer en hydroxylgruppe til 11 α -positionen ( 1.12 ), som derefter oxideres til en keton under anvendelse af Jones 'reagens, hvilket giver 3,11,17 -triketone, adrenosteron ( 1.13 ). Pyrrolidin reagerer derefter for at danne en enamin ( 1.14 ) ved reaktion med 3 a -ketogruppen og beskytter den mod alkylering i et efterfølgende trin. Regionselektiviteten af ​​pyrrolidin til reaktion ved 3 α -positionen forekommer iboende i strukturen af ​​adrenosteron på grund af placeringen af ​​de sterisk omfangsrige methylgrupper. I efterfølgende trin giver alkylering af 17-ketogruppen ( 1.14 ) ved hjælp af Grignard-reagens, tilsætning af hydrid i 11-stillingen ( 1.15 ) og regenerering af den beskyttede 3-ketogruppe udgangsmaterialet ( 1.16 ) til de sidste trin i fluoxymesteronsyntesen. Dette indebærer mere standard syntetiske transformationer.

Skema, der viser den fulde syntese af fluoxymesteron fra andrestenedione

Trin to: 11 a -hydroxylet i udgangsmaterialet ( 1.16 ) sulfonyleres af p -toluensulfonylchlorid; tilsætning af trimethylamin (base) deprotonerer 11 α -carbonatomet, hvilket giver en (E ₂ ) eliminering af tosylat (pk _a - 5) til opnåelse olefin ( 1,17 ). Stereospecificitet af reaktion mellem olefin og hypobromsyre (HOBr) i basen, N -bromsuccinimid (NBS), bestemmes af dannelsen af ​​et bromonium -mellemprodukt; den elektrofile bromoniumkation nærmer sig ringens mindre sterisk hindrede a -overflade og angribes af π -elektrontætheden af ​​alkenen. Hydroxidionen angriber derefter ovenfra ringen ( β -overflade) ved 11 -carbon, hvilket resulterer i en struktur ( 1.18 ) ved den stereospecifikke tilsætning af hydroxyl og brom hen over dobbeltbindingen. Tilsætning af natriumhydroxid resulterer i deprotonering af 11 α -hydroxyl, og de efterfølgende struktur undergår en intramolekylær S _N 2 epoxy ring formation. Epoxiringen af β -epoxidet ( 1.19 ) protoneres for at give et oxironiumion -mellemprodukt. I en samordnet proces angriber fluor ringens α -overflade nedenfra, da en af ​​de to ilt -carbonbindinger brydes på den modsatte side; dermed regenerering af 11 a -hydroxyl -trans til fluorsubstituenten. Den resulterende struktur ( 1,20 ) er det androgene steroid, fluoxymesteron.

Påvisning i kropsvæsker

Påvisning af halotestin og andre sådanne ulovlige anabolske steroider i sport opnås ved GS-MS identifikation af urinudskillede anabole steroider og deres metabolitter. I en test for halotestin opløses en tør rest fra en urinprøve i dimethylformamid og et svovltrioxid-pyridinkompleks og opvarmes med 1% kaliumcarbonatopløsning. Halotestin og mange af dets metabolitter indeholder to polare hydroxylgrupper, hvilket fører til intermolekylær hydrogenbinding, der øger deres kogepunkt og reducerer flygtighed. For at opnå en gasformig prøve til GC-MS ekstraheres produkterne fra hydrolyse, opløses i methanol og derivatiseres til dannelse af flygtige trimethylsilyl (TMS) estere ved tilsætning af N- methyl- N- trimethylsilyl-trifluoracetamid (MSTFA) og trimethylsilylimidazol (TMSImi ).

Historie

Fluoxymesteron blev først beskrevet i 1956 og blev introduceret til medicinsk brug i USA i 1957. Over tid er brugen af ​​fluoxymesteron blevet stadig mere kontroversiel og begrænset.

Samfund og kultur

Generiske navne

Fluoxymesteron er det generiske navn på lægemidlet og dets INN , USP , BAN , DCIT og JAN , mens fluoxymestérone er dets DCF .

Mærke navne

Brandnavne for fluoxymesteron omfatter blandt andet Android-F, Androxy, Halotestin, Ora-Testryl og Ultandren.

Tilgængelighed

Forenede Stater

Fluoxymesteron er en af ​​de få AAS, der stadig er tilgængelig til medicinsk brug i USA . De andre (fra november 2017) er testosteron , testosteron cypionat , testosteron enanthat , testosteronundecanoat , methyltestosteron , oxandrolon og oxymetholon .

Andre lande

Tilgængeligheden af ​​fluoxymesteron bortset fra USA er stadig knap, men den markedsføres i nogle andre lande som Mexico , Moldova og Taiwan .

Lovlig status

Fluoxymesteron er sammen med andre AAS et skema III -kontrolleret stof i USA under loven om kontrollerede stoffer .

Referencer

eksterne links