Genomisk prægning - Genomic imprinting

Genomisk prægning er et epigenetisk fænomen, der får gener til at blive udtrykt på en oprindelsesforælderspecifik måde. Gener kan imidlertid også delvist indprentes. Delvis prægning sker, når alleler fra begge forældre udtrykkes forskelligt frem for fuldstændigt udtryk og fuldstændig undertrykkelse af den ene forælders allel. Der er påvist former for genomisk aftryk hos svampe, planter og dyr. Fra 2014 er der omkring 150 præget gener kendt i musen og omkring halvdelen af ​​det hos mennesker. I 2019 er der rapporteret 260 præget gener hos mus og 228 hos mennesker.

Genomisk prægning er en arvsproces uafhængig af den klassiske mendelske arv . Det er en epigenetisk proces, der involverer DNA -methylering og histonmethylering uden at ændre den genetiske sekvens. Disse epigenetiske mærker er etableret ("præget") i forældrenes kimlinie (sædceller eller ægceller) og opretholdes gennem mitotiske celledelinger i de somatiske celler i en organisme.

Passende påtryk af visse gener er vigtigt for normal udvikling. Menneskelige sygdomme, der involverer genomisk prægning, omfatter Angelman syndrom , Prader -Willi syndrom og mandlig infertilitet .

Oversigt

I diploide organismer (som mennesker) besidder de somatiske celler to kopier af genomet , en arvet fra faderen og en fra moderen. Hvert autosomalt gen repræsenteres derfor af to kopier, eller alleler, med en kopi arvet fra hver forælder ved befrugtning . Den udtrykte allel er afhængig af dens forældrenes oprindelse. For eksempel udtrykkes genet, der koder for insulinlignende vækstfaktor 2 (IGF2/Igf2), kun fra den allel, der er arvet fra faderen. Selvom prægning tegner sig for en lille andel af pattedyrgener, spiller de en vigtig rolle i embryogenese, især i dannelsen af ​​viscerale strukturer og nervesystemet.

Begrebet "indprægning" blev først brugt til at beskrive begivenheder i insektet Pseudococcus nipae . Hos Pseudococcids ( mælkeboller ) ( Hemiptera , Coccoidea ) udvikler både hannen og hunnen sig fra et befrugtet æg. Hos kvinder forbliver alle kromosomer eukromatiske og funktionelle. I embryoner, der er bestemt til at blive hanner, bliver et haploid sæt kromosomer heterokromatiseret efter den sjette spaltningsdeling og forbliver det i de fleste væv; hanner er således funktionelt haploide.

Prægede gener hos pattedyr

At påtryk kan være et træk ved pattedyrsudvikling blev foreslået i avlsforsøg hos mus, der bærede gensidige kromosomale translokationer . Nucleus transplantation eksperimenter i mus zygoter i begyndelsen af ​​1980'erne bekræftede, at normal udvikling kræver bidrag fra både moder og fader genomer. Langt de fleste musembryoner, der stammer fra parthenogenese (kaldet parthenogenoner, med to moder- eller æggener) og androgenese (kaldet androgenoner, med to fader- eller sædgener) dør på eller før blastocyst/implantationstrinnet. I de sjældne tilfælde, hvor de udvikler sig til postimplantationstrin, viser gynogenetiske embryoner en bedre embryonisk udvikling i forhold til placentaudvikling, mens det for androgenoner er omvendt. Ikke desto mindre er der kun beskrevet få for sidstnævnte (i et papir fra 1984).

Der findes ikke naturligt forekommende tilfælde af parthenogenese hos pattedyr på grund af præget gener. Imidlertid førte eksperimentel manipulation af japanske forskere i 2004 med et faderligt methyleringsaftryk, der kontrollerede Igf2 -genet, til musens fødsel (kaldet Kaguya ) med to maternelle sæt kromosomer, selvom det ikke er et ægte parthenogenon, da celler fra to forskellige kvinder mus blev brugt. Forskerne var i stand til at lykkes ved at bruge et æg fra en umoden forælder og dermed reducere maternal imprinting og ændre det til at udtrykke genet Igf2, som normalt kun udtrykkes ved faderens kopi af genet.

Parthenogenetiske/gynogenetiske embryoner har det dobbelte af det normale ekspressionsniveau for maternelt afledte gener og mangler ekspression af paternalt udtrykte gener, mens det omvendte er tilfældet for androgenetiske embryoner. Det er nu kendt, at der er mindst 80 præget gener hos mennesker og mus, hvoraf mange er involveret i embryonisk og placentavækst og udvikling. Hybride afkom af to arter kan udvise usædvanlig vækst på grund af den nye kombination af præget gener.

Forskellige metoder er blevet brugt til at identificere præget gener. I svin, Bischoff et al. sammenlignede transkriptionelle profiler ved hjælp af DNA -mikroarrays til at undersøge differentielt udtrykte gener mellem parthenoter (2 modergener) og kontrolfostre (1 moderens, 1 faderlige genom). En spændende undersøgelse, der undersøgte transkriptomet af murine hjernevæv, afslørede over 1300 præget genlokaliteter (ca. 10 gange mere end tidligere rapporteret) ved RNA-sekventering fra F1-hybrider som følge af gensidige kryds. Resultatet er imidlertid blevet udfordret af andre, der hævdede, at dette er en overvurdering af en størrelsesorden på grund af mangelfuld statistisk analyse.

I tamme husdyr har enkelt-nukleotidpolymorfier i præget gener, der påvirker fostrets vækst og udvikling, vist sig at være forbundet med økonomisk vigtige produktionstræk hos kvæg, får og svin.

Genetisk kortlægning af præget gener

På samme tid som genereringen af ​​de gynogenetiske og androgenetiske embryoner, der blev diskuteret ovenfor, blev der også genereret musembryoer, der kun indeholdt små områder, der var afledt af enten en faderlig eller moderlig kilde. Generationen af ​​en række sådanne uniparental disomier , der tilsammen spænder over hele genomet, tillod oprettelse af et indtrykskort. De regioner, som, når de arves fra en enlig forælder, resulterer i en fænotype, der kan ses, indeholder aftrykte gen (er). Yderligere forskning viste, at der inden for disse regioner ofte var talrige præget gener. Omkring 80% af præget gener findes i klynger som disse, kaldet præget domæner, hvilket tyder på et niveau af koordineret kontrol. For nylig har genom-dækkende skærme til identifikation af præget gener brugt differentialekspression af mRNA'er fra kontrolfostre og parthenogenetiske eller androgenetiske fostre hybridiseret til genekspressionsprofilering af mikroarrays, allelspecifik genekspression ved hjælp af SNP-genotypebestemmende mikroarrays, transkriptom-sekventering og i silico-forudsigelsesrørledninger .

Mærkningsmekanismer

Prægning er en dynamisk proces. Det skal være muligt at slette og genetablere aftryk gennem hver generation, så gener, der er præget i en voksen, stadig kan komme til udtryk i den voksnes afkom. (For eksempel vil de maternale gener, der styrer insulinproduktionen, være præget i en han, men vil blive udtrykt i ethvert af hannens afkom, der arver disse gener.) Prægningens art skal derfor være epigenetisk snarere end DNA -sekvensafhængig. I kønsceller slettes aftrykket og derefter reetableres i henhold til individets køn , dvs. i den udviklende sæd (under spermatogenese ) etableres et faderligt aftryk, hvorimod ved udvikling af oocytter ( oogenese ) etableres et moderligt aftryk. Denne proces med sletning og omprogrammering er nødvendig, så kimcellens prægningsstatus er relevant for individets køn. Både i planter og pattedyr er der to hovedmekanismer, der er involveret i at etablere aftrykket; disse er DNA -methylering og histonmodifikationer .

For nylig har en ny undersøgelse foreslået en ny arvelig prægningsmekanisme hos mennesker, der ville være specifik for placentavæv , og som er uafhængig af DNA -methylering (den vigtigste og klassiske mekanisme for genomisk prægning). Dette blev observeret hos mennesker, men ikke hos mus, hvilket tyder på udvikling efter den evolutionære divergens mellem mennesker og mus, ~ 80 Mya . Blandt de hypotetiske forklaringer på dette nye fænomen er der foreslået to mulige mekanismer: enten en histonmodifikation, der giver aftryk på nye placentaspecifikke præget loci eller alternativt en rekruttering af DNMT'er til disse loci af en specifik og ukendt transkriptionsfaktor, der ville udtrykkes under tidlig trofoblastdifferentiering.

Regulering

Grupperingen af ​​præget gener i klynger giver dem mulighed for at dele fælles regulatoriske elementer, såsom ikke-kodende RNA'er og differentielt methylerede regioner (DMR'er) . Når disse regulatoriske elementer styrer aftryk af et eller flere gener, er de kendt som aftrykskontrolområder (ICR). Ekspressionen af ikke-kodende RNA'er , såsom antisense Igf2r RNA ( Air ) på musekromosom 17 og KCNQ1OT1 på humant kromosom 11p15.5, har vist sig at være afgørende for påtryk af gener i deres tilsvarende regioner.

Differentielt methylerede regioner er generelt segmenter af DNA, der er rige på cytosin- og guaninnukleotider , hvor cytosinnukleotiderne er methyleret på den ene kopi, men ikke på den anden. I modsætning til forventning betyder methylering ikke nødvendigvis lydløs; i stedet afhænger effekten af ​​methylering af regionens standardtilstand.

Funktioner af påtrykte gener

Kontrollen af ​​ekspression af specifikke gener ved genomisk prægning er unik for theriske pattedyr ( placentapattedyr og pungdyr ) og blomstrende planter. Indtryk af hele kromosomer er blevet rapporteret hos mælkeboller (Slægt: Pseudococcus ). og en svampemaske ( Sciara ). Det er også blevet fastslået, at inaktivering af X-kromosom sker påtrykt i musens ekstra-embryonale væv og alle væv i pungdyr, hvor det altid er det faderlige X-kromosom, der bliver tavset.

Størstedelen af ​​præget gener hos pattedyr har vist sig at have roller i kontrollen med embryonisk vækst og udvikling, herunder udvikling af moderkagen. Andre præget gener er involveret i post-natal udvikling, med roller, der påvirker amning og stofskifte.

Hypoteser om aftrykets oprindelse

En almindeligt accepteret hypotese for udviklingen af ​​genomisk prægning er "forældrekonflikthypotesen". Også kendt som slægtskabsteorien om genomisk prægning, siger denne hypotese, at uligheden mellem forældrenes genomer på grund af påtryk er et resultat af hver forælders forskellige interesser med hensyn til deres generers evolutionære egnethed . Den far 's gener, der koder for prægning gevinst større egnethed gennem succesen af afkommet, på bekostning af moderen . Moderens evolutionære imperativ er ofte at spare ressourcer til sin egen overlevelse og samtidig give tilstrækkelig næring til nuværende og efterfølgende kuld. Følgelig har faderligt udtrykte gener en tendens til at være vækstfremmende, hvorimod maternelt udtrykte gener har tendens til at være vækstbegrænsende. Til støtte for denne hypotese er der fundet genomisk aftryk hos alle placentale pattedyr, hvor ressourceforbruget efter befrugtning af afkom på moderens regning er højt; selvom det også er fundet hos oviparous fugle, hvor der er relativt lidt post-befrugtning ressourceoverførsel og derfor mindre forældrekonflikt. Et lille antal præget gener udvikler sig hurtigt under positiv darwinistisk selektion muligvis på grund af antagonistisk co-evolution. Størstedelen af ​​præget gener viser høje niveauer af bevarelse af mikrosynteni og har gennemgået meget få dobbeltarbejde i placentapattedyrslinjer.

Vores forståelse af de molekylære mekanismer bag genomisk prægning viser imidlertid, at det er modergenomet, der styrer meget af påtryk af både sine egne og de paternalt afledte gener i zygoten, hvilket gør det svært at forklare, hvorfor moderens gener villigt ville opgive deres dominans over for de paternalt afledte gener i lyset af konflikthypotesen.

En anden foreslået hypotese er, at nogle præget gener virker koadaptivt for at forbedre både fosterudvikling og moderens tilvejebringelse af ernæring og pleje. I den co-udtrykkes en delmængde af paternalt udtrykte gener i både moderkagen og moderens hypothalamus. Dette ville ske ved selektivt pres fra forælder-spædbarn coadaptation for at forbedre spædbarns overlevelse. Paternalt udtrykt 3 ( PEG3 ) er et gen, som denne hypotese kan gælde for.

Andre har nærmet sig deres undersøgelse af oprindelsen til genomisk prægning fra en anden side og argumenteret for, at naturlig selektion fungerer på epigenetiske mærkes rolle som maskineri til homolog kromosomgenkendelse under meiose, snarere end på deres rolle i differentielt udtryk. Dette argument omhandler eksistensen af ​​epigenetiske virkninger på kromosomer, der ikke direkte påvirker genekspression, men afhænger af hvilken forælder kromosomet stammer fra. Denne gruppe af epigenetiske ændringer, der afhænger af kromosomets oprindelsesforælder (herunder både dem, der påvirker genekspression og dem, der ikke gør det) kaldes forældrenes oprindelseseffekter og omfatter fænomener som faderlig X -inaktivering i pungdyrene, ikke -tilfældig forældrekromatidfordeling i bregningerne, og endda parringstype skifte i gær. Denne mangfoldighed i organismer, der viser effekter fra forældrenes oprindelse, har fået teoretikere til at placere den evolutionære oprindelse af genomisk aftryk foran den sidste fælles forfader til planter og dyr, for over en milliard år siden.

Naturligt udvalg til genomisk prægning kræver genetisk variation i en befolkning. En hypotese om oprindelsen til denne genetiske variation siger, at værtsforsvarssystemet, der er ansvarligt for at dæmpe fremmede DNA-elementer, såsom gener af viral oprindelse, fejlagtigt tavs gener, hvis lyddæmpning viste sig at være gavnlig for organismen. Der ser ud til at være en overrepræsentation af retrotransponerede gener , det vil sige gener, der indsættes i genomet af vira , blandt påtrykte gener. Det er også blevet postuleret, at hvis det retrotransponerede gen indsættes tæt på et andet præget gen, kan det bare erhverve dette aftryk.

Trykte Loci -fænotypiske signaturer

Desværre er forholdet mellem fænotypen og genotypen af ​​påtrykte gener udelukkende konceptuelt. Ideen er rammebearbejdet ved hjælp af to alleler på et enkelt loci og er vært for tre forskellige mulige klasser af genotyper. Den gensidige heterozygotes genotypeklasse bidrager til at forstå, hvordan prægning vil påvirke genotype til fænotype -forhold. Gensidige heterozygoter har en genetisk ækvivalent, men de er fænotypisk ikke -ækvivalente. Deres fænotype er muligvis ikke afhængig af genotypens ækvivalens. Dette kan i sidste ende øge mangfoldigheden i genetiske klasser og udvide fleksibiliteten for præget gener. Denne stigning vil også tvinge en højere grad i testmuligheder og sortiment af tests til at bestemme tilstedeværelsen af ​​påtryk.

Når et locus er identificeret som præget, udtrykker to forskellige klasser forskellige alleler. Arvede aftrykte gener af afkom menes at være monoalleliske udtryk. Et enkelt locus vil helt producere ens fænotype, selvom to alleler er arvet. Denne genotypeklasse kaldes forældremærkning samt dominerende aftryk. Fænotypiske mønstre er variant af mulige udtryk fra faderlige og moderlige genotyper. Forskellige alleler arvet fra forskellige forældre vil være vært for forskellige fænotypiske kvaliteter. Den ene allel vil have en større fænotypisk værdi, og den anden allel vil blive tavs. Underdominans af locus er en anden mulighed for fænotypisk ekspression. Både moder- og faderfænotyper vil have en lille værdi frem for, at den ene er vært for en stor værdi og dæmper den anden.

Statistiske rammer og kortlægningsmodeller bruges til at identificere prægningseffekter på gener og komplekse træk. Allelisk forælder -til -oprindelse påvirker variationen i fænotype, der stammer fra prægning af genotypeklasser. Disse modeller for kortlægning og identifikation af prægningseffekter omfatter brug af uordnede genotyper til at bygge kortlægningsmodeller. Disse modeller viser klassisk kvantitativ genetik og virkningerne af dominans af de præget gener.

Lidelser forbundet med påtryk

Prægning kan forårsage problemer med kloning , hvor kloner har DNA, der ikke er methyleret i de korrekte positioner. Det er muligt, at dette skyldes mangel på tid til omprogrammering fuldstændigt skal opnås. Når en kerne tilføjes til et æg under somatisk cellekerneoverførsel , begynder ægget at dele sig på få minutter i forhold til de dage eller måneder, det tager for omprogrammering under embryonal udvikling. Hvis tiden er den ansvarlige faktor, kan det være muligt at forsinke celledeling i kloner, hvilket giver tid til korrekt omprogrammering.

En allel af "callipyge" (fra græsk for "smukke balder"), eller CLPG, genet hos får producerer store balder bestående af muskler med meget lidt fedt. Den store baldefænotype opstår kun, når allelen er til stede på kopien af ​​kromosom 18, der er arvet fra en fårs far og ikke er på den kopi af kromosom 18, der er arvet fra dette fårs mor.

In vitro -befrugtning , herunder ICSI , er forbundet med en øget risiko for prægningsforstyrrelser med et oddsforhold på 3,7 (95% konfidensinterval 1,4 til 9,7).

Mandlig infertilitet

Epigenetiske dereguleringer ved H19 -præget gen i sædceller er blevet observeret forbundet med mandlig infertilitet . Faktisk tab methylering ved H19 præget gen er blevet observeret i forbindelse med MTHFR genpromotor hypermethylering i sædprøver fra infertile mænd.

Prader-Willi/Angelman

De første præget genetiske lidelser, der blev beskrevet hos mennesker, var det gensidigt nedarvede Prader-Willi syndrom og Angelman syndrom . Begge syndromer er forbundet med tab af kromosomområdet 15q11-13 (bånd 11 i den lange arm af kromosom 15). Denne region indeholder de paternalt udtrykte gener SNRPN og NDN og det maternelt udtrykte gen UBE3A .

DIRAS3 (NOEY2 eller ARH1)

DIRAS3 er et paternalt udtrykt og maternelt præget gen lokaliseret på kromosom 1 hos mennesker. Reduceret DIRAS3 -ekspression er forbundet med en øget risiko for ovarie- og brystkræft; i 41% af bryst- og æggestokkene kræft udtrykkes det protein, der kodes af DIRAS3, ikke, hvilket tyder på, at det fungerer som et tumorsuppressorgen . Derfor, hvis der opstår uniparental disomi, og en person arver begge kromosomer fra moderen, kommer genet ikke til udtryk, og individet udsættes for en større risiko for bryst- og æggestokkræft.

Andet

Andre tilstande, der involverer prægning, omfatter Beckwith-Wiedemann syndrom , Silver-Russell syndrom og pseudohypoparathyroidisme .

Forbigående neonatal diabetes mellitus kan også indebære prægning.

" Imprinted brain hypothesis " hævder, at ubalanceret prægning kan være en årsag til autisme og psykose .

Prægede gener i andre dyr

Hos insekter påvirker prægning hele kromosomer. Hos nogle insekter tavs hele fadergenomet hos mandlige afkom og er således involveret i kønsbestemmelse. Prægningen producerer effekter, der ligner mekanismerne hos andre insekter, der eliminerer paternalt nedarvede kromosomer hos mandlige afkom, herunder arrhenotoky .

Hos placenta-arter kan konflikt mellem forældre og afkom resultere i udviklingen af ​​strategier, såsom genomisk aftryk, for embryoner til at undergrave maternær tilførsel af næringsstoffer. På trods af flere forsøg på at finde det, er genomisk aftryk ikke fundet i næbdyr, krybdyr, fugle eller fisk. Fraværet af genomisk prægning i et placentareptil, Pseudemoia entrecasteauxii , er interessant, da genomisk prægning blev antaget at være forbundet med udviklingen af ​​viviparitet og placentatransport af næringsstoffer.

Undersøgelser af husdyr, såsom malkekvæg og kødkvæg, har impliceret præget gener (f.eks. IGF2) i en række økonomiske træk, herunder mælkeydelse hos Holstein-Friesian kvæg.

Prægede gener i planter

Et lignende indprægningsfænomen er også blevet beskrevet i blomstrende planter (angiospermer). Under befrugtning af ægcellen giver en anden, separat befrugtningshændelse anledning til endospermen , en ekstraembryonisk struktur, der nærer embryoet på en måde, der er analog med pattedyrs placenta . I modsætning til embryoet dannes endospermen ofte ved sammensmeltning af to moderceller med en mandlig kønscelle . Dette resulterer i et triploid genom. 2: 1 -forholdet mellem moder- og fadergener synes at være afgørende for frøudvikling. Nogle gener viser sig at blive udtrykt fra begge modergener, mens andre udtrykkes udelukkende fra den enlige faderlige kopi. Det er blevet foreslået, at disse påtrykte gener er ansvarlige for den triploide blokeffekt i blomstrende planter, der forhindrer hybridisering mellem diploider og autotetraploider.

Se også

Referencer

eksterne links