Mitokondrie optiske neuropatier - Mitochondrial optic neuropathies

Mitohondriale optiske neuropatier er en heterogen gruppe af lidelser, der præsenteres med synsforstyrrelser som følge af mitokondrie dysfunktion inden for anatomien af retinal ganglionceller (RGC), optisk nerve , optisk chiasm og optisk kanal . Disse forstyrrelser er multifaktoriske, deres ætiologi består af metaboliske og / eller strukturelle skader som følge af genetiske mutationer, miljømæssige stressfaktorer eller begge dele. De tre mest almindelige neuro-oftalmiske abnormiteter set ved mitokondrielidelser er bilateral optisk neuropati , oftalmoplegi med ptosis og pigmentær retinopati .

Tegn og symptomer

Den generelle, almindelige præsentation for denne brede og inkluderende gruppe af sygdomme er smertefri, bilateralt tab af synsstyrke og bleghed i den optiske skive ledsaget af varierende grader af dyschromatopsia og centrale / cecocentrale scatomer. Ved undersøgelse kan papillærresponsen være træg til lys, man ville ikke forvente at finde en afferent papillærdefekt. Dette skyldes, at optiske neuropatier ofte er bilaterale og symmetriske. Den optiske disk kan være let hyperæmisk med små splinterblødninger på eller omkring disken. Optisk atrofi kan tidligt være ikke-eksisterende og først senere blive mild. I senere stadier er den optiske atrofi alvorlig, og dette indikerer mindre mulighed for bedring.

Varigheden af ​​indtræden kan variere mellem øjeblikkelig og snigende på grund af den specifikke ætiologi. To nøglefunktioner kan være nyttige til at skelne erhvervet fra arvelige optiske neuropatier: fravær af en familiehistorie og samtidig involvering af begge øjne; førstnævnte er mere almindeligt præget af disse to funktioner.

Årsager

Fordi denne gruppering af sygdomme er af heterogen oprindelse, kan årsagerne være entydige eller additive konsekvenser af genetisk, toksisk eller ernæringsmæssig stress.

Mitokondrier arves modent, så en genetisk defekt i mitokondrie- DNA ( mtDNA ) overføres fra mor til barn. Mitokondrier afhænger dog af andre proteiner, der kodes af nukleare gener , konstrueret i cytoplasmaet og derefter transporteret ind i mitokondrierne. Så det følger, at mens en mtDNA-punktmutation arves gennem moderen, vil defekter i nukleart DNA, selv dem der påvirker mitokondrierne, blive transmitteret på mandelisk måde.

Optiske neuropatier, der erhverves, kan være resultatet af flere processer. Disse inkluderer langvarig brug af visse antibiotika eller antituberkulosemedicin , eksponering for visse giftige kemikalier og situationer, der bidrager til dårligt forbrug eller nedsat absorption af næringsdigt mad.

En mulig synergisme mellem genetiske og erhvervede mitokondrieoptiske neuropatier er blevet foreslået, og der er kun få tilfælde rapporter, der understøtter dette fænomen, hvilket kræver yderligere forskning og demonstration af bevis for at bekræfte disse fund.

Ernæringsmæssige optiske neuropatier

Ernæringsmangel kan være årsagen til ægte optisk neuropati, undertiden forbundet med involvering af det perifere nervesystem, kaldet perifer neuropati . Synstab er normalt bilateralt, smertefrit, kronisk, snigende og langsomt progressivt. Oftest præsenterer de som en ikke-specifik retrobulbar optisk neuropati. Patienter bemærker måske, at farverne ikke er så levende eller lyse som før, og at farven rød skylles ud. Dette sker normalt i begge øjne på samme tid og er ikke forbundet med øjensmerter. De bemærker måske oprindeligt en sløring eller tåge, efterfulgt af et syn i synet. Mens synstab kan være hurtig, er progression til blindhed usædvanlig. Disse patienter har tendens til at have blinde pletter i midten af ​​deres syn med bevaret perifer syn. I de fleste tilfælde reagerer eleverne normalt på lys.

Igen, de patofysiologiske mekanismer involveret i ernæringsmæssige optiske neuropatier er fælles for alle mitochondriale optiske neuropatier: den påvirker biokemiske veje involveret i celle energisk produktion, korrektion af oxidativt stress og standsning af frie radikaler . Specifikke mangler i cyanocobalamin , thiamin , riboflavin , niacin , og pyridoxin , folinsyre , og andre proteiner med svovl -holdige aminosyrer kan spille en rolle.

Måneders udtømning er normalt nødvendigt for at nedbryde kropsforråd af de fleste næringsstoffer, og en ernæringsoptisk neuropati kan være til stede hos en patient med eller uden åbenlyst bevis for underernæring. En person, der lider af sult, kunne let genkendes som en person, der er underernæret på grund af deres kakektiske korporale udseende. Imidlertid kan et ikke så indlysende individ modtage en gastrisk bypass- operation, en procedure, der kan føre til vitamin B12- mangel fra dårlig absorption. Den optiske neuropati associeret med perniciøs anæmi og vitamin B12-mangel kan ses blandt individer, der opnår tilstrækkelig kalorieindgang fra fødevarer med lav ernæringsmæssig og mikronæringsmæssig tæthed (se Food Desert ).

Derudover kan næringsfattig diæt også være lav i antioxidanter , stoffer, der er kritiske for at forhindre de skadelige virkninger af reaktive iltarter (ROS). ROS er et naturligt biprodukt af mitokondrieproduktion af ATP. Som sådan, hvis de får lov til at akkumulere uden at blive neutraliseret, kan de skade selve mitokondrierne, hvorfra de produceres.

Der er dokumentation for ernæringsoptisk neuropati blandt underernærede allierede krigsfanger af japanerne under 2. verdenskrig. Efter fire måneders mangel på mad udviklede nogle af fangerne subakut synstab i begge øjne ud over at opleve smerter i ekstremiteterne og høretab. Deres visuelle tab korrelerede ikke godt med underernæring, og at ikke alle fanger oplevede synstab.

Toksiske optiske neuropatier (TON)

Toksisk optisk neuropati henviser til indtagelse af et toksin eller en bivirkning, som resulterer i synstab fra optisk nerveskade. Patienter kan rapportere enten et pludseligt synstab i begge øjne i forbindelse med en akut forgiftning eller et snigende asymmetrisk synstab fra en bivirkning. Det vigtigste aspekt af behandlingen er anerkendelse og tilbagetrækning af lægemidler.

Blandt de mange årsager til TON inkluderer de top 10 toksiner:

• Medicin
  • Ethambutol , rifampin , isoniazid , streptomycin (tuberkulosebehandling)
  • Linezolid (taget til bakterielle infektioner, herunder lungebetændelse )
  • Chloramphenicol (taget ved alvorlige infektioner, der ikke er hjulpet af andre antibiotika)
  • Isoretinoin (taget ved svær acne, der ikke reagerer på andre behandlinger)
  • Ciclosporin (almindeligt anvendt immunsuppressivt middel )
• Akutte toksiner
  • Methanol (komponent i noget måneskin og nogle rengøringsprodukter)
  • Ethylenglycol (til stede i frostvæske og hydraulisk bremsevæske)

Metaboliske lidelser kan også forårsage denne version af sygdommen. Systemiske problemer som diabetes mellitus , nyresvigt og skjoldbruskkirtelsygdom kan forårsage optisk neuropati, hvilket sandsynligvis er ved opbygning af giftige stoffer i kroppen. I de fleste tilfælde forringer årsagen til den toksiske neuropati vævets vaskulære forsyning eller stofskifte. Det forbliver ukendt, hvorfor visse stoffer er giftige for synsnerven, mens andre ikke er det, og hvorfor især det papillomakulære bundt bliver påvirket.

Kombinerede mitokondrieoptiske neuropatier

Tobak Alkohol Ambylopia (TAA)

TAA er et gammelt udtryk for en konstellation af elementer, der kan føre til en mitokondrieoptisk neuropati. Den klassiske patient er en mand med en historie med stort alkohol- og tobakskonsum. Respektivt kombinerer dette ernæringsmæssig nedsættelse af mitokondrie fra vitaminmangel (folat og B-12), der klassisk ses hos alkoholikere med tobaksafledte produkter, såsom cyanid og ROS. Det er blevet foreslået, at den additive virkning af cyanidtoksicitet, ROS og mangler ved thiamin, riboflavin, pyridoxin og b12 resulterer i TAA.

Cubansk epidemi af optisk neuropati

Mellem 1992 og 1993, i den cubanske epidemi af optisk neuropati, blev næsten 50.000 mennesker på Cuba ramt af optisk neuropati, sensorisk og autonom perifer neuropati, neural døvhed og i nogle få tilfælde myelopati. Det mest almindelige mønster af symptomer bestod af alvorligt vægttab, træthed og et subakut synstab. På fundus blev et objektivt tegn bemærket: en kilefejl i den tidsmæssige optiske skive og tabet af det tilsvarende papillomakulære bundt. De fleste af patienterne rapporterede et højt forbrug af alkohol, især hjemmelavet rom og rygning af cigaretter. Dette var forbundet med alvorlige mangler ved protein- og vitaminindtag, især vitamin B12 og folat. Dette billede af vitaminmangel blev forværret af lave niveauer af methanol til stede i hjemmelavet rom. Man troede, at den cubanske epidemi muligvis var forårsaget af den kroniske akkumulering af formiat fra methanolmetabolisme i en befolkning med alvorlig nedbrydning af folinsyre og ophobning af cyanid fra cigaretrøg. Denne konklusion blev understøttet af tegn på forbedring af synsstyrken ved hurtig og daglig administration af cyanocobalamin (3 mg) og folat (250 mg) sammen med kosttilskud.

Arvelige optiske neuropatier

De arvelige optiske neuropatier manifesterer sig typisk som symmetrisk bilateralt centralt synstab. Optisk nerveskade i de fleste arvelige optiske neuropatier er permanent og progressiv.

Lebers arvelige optiske neuropati (LHON)

LHON er, som navnet antyder, en arvelig mutation, der resulterer i akut eller subakut synstab, viser ufuldstændig penetrans og overvejende påvirker unge mænd. Udbrud er normalt mellem 2. og 4. årti af livet og præsenteres normalt med hurtigt synstab i det ene øje efterfulgt af involvering af det andet øje (normalt inden for måneder). Synsskarphed forbliver ofte stabil og dårlig (under 20/200) med en tilbageværende central synsfeltdefekt. Patienter med m.14484 / ND6-mutationen har mest sandsynligt visuel bedring.

Autosomal dominerende optisk atrofi (DOA)

DOA er en autosomal dominerende sygdom forårsaget af en defekt i det nukleare gen OPA1. En langsomt progressiv optisk neuropati, findes normalt i det første årti af livet og er bilateralt symmetrisk. Undersøgelse af disse patienter viser tab af synsstyrke, tidsmæssig bleghed i optiske skiver, centrocekale scotomer med perifer sparsomhed og subtile svækkelser i farvesyn.

Behrs syndrom

Dette er en sjælden autosomal recessiv lidelse, der er kendetegnet ved optisk atrofi, ataksi og spasticitet ved tidlig indtræden.

Charcot Marie Tooth sygdom (CMT)

Denne sygdom er en heterogen gruppe af arvelige neuropatier, der stammer fra en MFN2-mutation, hvor både motoriske og sensoriske nerver påvirkes, hvilket resulterer i svækkelse i distale lemmer, sensorisk tab, nedsat dyb sene refleks og foddeformiteter. Berørte individer udvikler progressiv optisk nervedysfunktion startende senere i barndommen.

Arvelig spastisk paraplegi (HSP)

HSP er præget af langsomt progressiv spasticitet og svaghed i underbenet. HSP kan klassificeres i rene og komplicerede former afhængigt af, om der er yderligere kliniske træk foruden spastisk paraplegi, såsom optisk atrofi, ataksi, perifer neuropati, ekstrapyramidale underskud og kognitiv tilbagegang.

Friedreichs ataksi (FA)

FA er en autosomal recessiv lidelse forårsaget af patologisk GAA trinukleotid-gentagelsesudvidelser i FXN-genet. Det kodede protein frataxin er rettet mod den mitochondriale indre membran og er involveret i samlingen af ​​jern-svovlklynge, som er en kritisk komponent i mitokondrie respiratoriske kædekomplekser.

I en nylig undersøgelse af 26 patienter med bekræftet FA havde alle patienter tegn på optisk nervedysfunktion, selvom kun fem var visuelt symptomatiske. Den optiske neuropati adskiller sig fra LHON eller DOA, hvilket viser et mønster af tab af retinal nervefiberlag (RNFL) og ingen præferentiel involvering af papillomakulær bundt.

Mitokondrie encephalomyopatier

Inkluderer Mitochondrial Encephalitis Lactic Acidosis Anfald (MELAS), myoklonisk epilepsi og ragged røde fibre (MERRF), maternelt nedarvet Leigh syndrom (MILS) og mitokondrie neurograstrointestinal encephalomyopati (MNGIE), som alle alle kan udvikle optisk neuropati, sekundært træk overskygget af mere fremtrædende neurologiske træk.

Overlappende fænotyper

Da vores forståelse af mitokondrie sygdomme forbedres, ses en grad af lighed og overlapning inden for denne gruppe af lidelser. For eksempel vil patienter i nogle OPA1-bærere udvikle neurologiske træk, der ikke kan skelnes fra HSP, mens andre udvikler et mønster af perifer neuropati med et lignende sygdomsforløb som CMT, og atter andre vil udvikle et fremtrædende cerebellært syndrom, der er i overensstemmelse med FRDA.

Patofysiologi

Selvom dysfunktion af mitokondrier kan være enten medfødt eller erhvervet, deler begge årsager en fælles patofysiologi : en svækkelse af oxidativ fosforylering i mitokondrierne, hvilket fører til et fald i ATP- produktion og en samtidig stigning i ROS .

Disse mitokondrier fremstilles inden i den centrale somata i retinal ganglioncelle, transporteres ned ad axoner og distribueres, hvor de er nødvendige. Effektiv transport af mitokondrier afhænger af flere faktorer, herunder deres egen energiproduktion, cytoskeletets integritet og dets proteinkomponenter ( tubulin osv.) Og tilstrækkelig myelinering af axonerne. Enhver dysfunktion af disse systemer kan være af patologisk relevans for optiske neuropatier med primær eller sekundær involvering af mitokondrier. Genetiske mutationer, giftig fornærmelse og ernæringsudtømning kan alle have en negativ indvirkning på strukturen og funktionen af ​​mitokondrier i det optiske system, hvilket resulterer i denne type neuropati .

Diagnose

En grundig historie er vigtig og skal dække familiehistorie, kost; narkotika / toksin eksponering social historie, herunder brug af tobak og alkohol; og erhvervsmæssig baggrund med detaljer om, hvorvidt der findes lignende tilfælde blandt kolleger. Behandling af enhver kronisk sygdom, såsom perniciøs anæmi, bør altid belyses.

I de fleste tilfælde af ernærings / toksisk optisk neuropati kan diagnosen opnås via detaljeret sygehistorie og øjenundersøgelse. Derudover kan der udføres supplerende neurologiske billeddannelsesundersøgelser, såsom MR eller forbedret CT, hvis årsagen forbliver uklar.

Når detaljerne i undersøgelsen og historikken indikerer en familiær historie med lignende øjen- eller systemisk sygdom, uanset om der er tegn på toksiske eller ernæringsmæssige årsager til sygdom, kan der kræves visse genetiske tests. Fordi der er flere medfødte årsager til mitokondrie dysfunktion, skal patientens historie, undersøgelse og radiologiske undersøgelser undersøges for at bestemme de specifikke genetiske tests, der kræves. For eksempel er 90% af tilfældene med Lebers arvelige optiske neuropati (LHON) associeret med tre almindelige mtDNA-punktmutationer (m.3460G> A / MT-ND1, m.11778G> A / MT-ND4, m.14484T> C / MT-ND6), mens en bredere vifte af mtDNA-mutationer (MT-ND1, MT-ND5, MT-ND6; http://www.mitomap.org/ ) er blevet forbundet med overlappende fænotyper af LHON, MELAS og Leigh syndrom.

Behandling

Behandlingen afhænger af diagnosen og det stadium, hvor diagnosen er sikret. For toksiske og ernæringsoptiske neuropatier er det vigtigste kursus at fjerne det krænkende middel, hvis det er muligt, og at udskifte de manglende ernæringselementer oralt, intramuskulært eller intravenøst. Hvis behandlingen er forsinket, kan skaden være irreversibel. Behandlingsforløbet varierer med de medfødte former for disse neuropatier. Der er nogle lægemiddelbehandlinger, der har vist beskeden succes, såsom Idebenone, der bruges til at behandle LOHN. Ofte henvises behandlingen til livsstilsændringer og tilpasninger og støttende foranstaltninger.

Epidemiologi

Disse sygdomme, der forstås som medfødt oprindelse, kunne enten være specifikke for det okulære organsystem ( LHON , DOA ) eller syndromisk ( MELAS , multipel sklerose ). Det anslås, at disse nedarvede optiske neuropatier samlet påvirker 1 ud af 10.000

Af den erhvervede kategori falder sygdommen i yderligere etiologisk skelnen som følge af toksisk (medicin eller kemikalier) eller ernæringsmæssig / metabolisk ( vitaminmangel / diabetes ) fornærmelse. Det er værd at nævne, at underernæring og toksisk fornærmelse kan forekomme samtidigt, så en tredje kategori kan forstås som havende en kombineret eller blandet ætiologi . Vi vil henvise til dette som toksisk / ernæringsoptisk neuropati, hvorved ernæringsmæssige mangler og toksiske / metaboliske fornærmelser er de samtidige synder af synstab forbundet med beskadigelse og forstyrrelse af RGC og optisk nerve mitokondrier.

Referencer