Noretynodrel - Noretynodrel

Noretynodrel

Kliniske data
Handelsnavne	Enovid (med mestranol ), andre
Andre navne	Norethynodrel; Noretinodrel Norethinodrel; NYD; SC-4642; NSC-15432; 5 (10) -Norethisteron; 17a-Ethinyl-19-nor-5 (10) -testosteron; 17a-Ethynyl-δ 5 (10) -19-nortestosteron; 17a-Ethynylestr-5 (10) -en-17p-ol-3-on; 19-Nor-17a-pregn-5 (10) -en-20-yn-17β-ol-3-on
Ruter for administration	Ved munden
Narkotikaklasse	Gestagen ; Progestin ; Østrogen
ATC-kode
Farmakokinetiske data
Proteinbinding	Noretynodrel: til albumin og ikke til SHBG eller CBG
Metabolisme	Lever , tarme ( hydroxylering , isomerisering , konjugering )
Metabolitter	• 3α-Hydroxynoretynodrel • 3β-Hydroxynoretynodrel • Norethisteron • Ethinylestradiol • Konjugater
Elimination Halveringstiden	Meget kort (<30 minutter)
Udskillelse	Modermælk : 1%
Identifikatorer
IUPAC navn (8 R , 9 S , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,4,6,7,8,9,11,12,14,15 , 16-dodecahydrocyclopenta [ a ] phenanthren-3-on
CAS-nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.000.620
Kemiske og fysiske data
Formel	C 20 H 26 O 2
Molar masse	298,426  g · mol −1
3D-model ( JSmol )
SMILE O = C4CCC \ 1 = C (\ CC [C @ H] 2 ​​[C @ H] / 1CC [C @] 3 ([C @ H] 2CC [C @] 3 (C # C) O) C C4
InChI InChI = 1S / C20H26O2 / c1-3-20 (22) 11-9-18-17-6-4-13-12-14 (21) 5-7-15 (13) 16 (17) 8-10- 19 (18,20) 2 / h1,16-18,22H, 4-12H2,2H3 / t16-, 17-, 18 +, 19 +, 20 + / m1 / s1   Y Nøgle: ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N   Y
(verificere)

Noretynodrel , eller norethynodrel , der blandt andet sælges under varemærket Enovid , er en progestinmedicin, der tidligere blev brugt i p-piller og til behandling af gynækologiske lidelser, men nu ikke længere markedsføres. Det var tilgængeligt både alene og i kombination med et østrogen . Medicinen tages gennem munden .

Noretynodrel er et progestin eller et syntetisk gestagen og er derfor en agonist af progesteronreceptoren , det biologiske mål for gestagener som progesteron . Det er et relativt svagt progestogen. Medicinen har svag østrogen aktivitet, ingen eller kun meget svag androgen aktivitet og ingen anden vigtig hormonel aktivitet. Det er et prolægemiddel af forskellige aktive metabolitter i kroppen, såsom blandt andre norethisteron .

Noretynodrel blev introduceret til medicinsk brug i 1957. Det blev specifikt godkendt på dette tidspunkt i kombination med mestranol til behandling af gynækologiske og menstruationsforstyrrelser . Efterfølgende, i 1960, blev denne formulering godkendt til brug som p-piller. Det var den første p-pille, der blev introduceret og blev efterfulgt af p-piller indeholdende norethisteron og andre progestiner kort derefter. På grund af sin natur som et relativt svagt progestogen anvendes noretynodrel ikke længere i medicin. Som sådan markedsføres den ikke længere.

Medicinske anvendelser

Noretynodrel blev tidligere brugt i kombination med østrogen mestranol til behandling af gynækologiske og menstruationsforstyrrelser og som en kombineret p-pille . Det er også blevet brugt til behandling af endometriose i høje doser på 40 til 100 mg / dag. Medicinen er afbrudt og markedsføres ikke længere eller anvendes medicinsk.

Kontraindikationer

Der er ikke set bivirkninger hos ammende spædbørn, hvis mødre blev behandlet med noretynodrel. På grund af dette har American Academy of Pediatrics betragtet noretynodrel som normalt kompatibel med amning.

Bivirkninger

Der er rapporteret tilfælde af tegn på maskulinisering hos et kvindeligt spædbarn, hvis mor blev behandlet med noretynodrel for truet abort under graviditeten .

Overdosis

Interaktioner

Farmakologi

Farmakodynamik

Norethisteron (δ ⁴ -noretynodrel), en aktiv metabolit af noretynodrel.

Noretynodrel har svag progestogen aktivitet, svag østrogen aktivitet og ingen eller kun meget svag androgen aktivitet. Det betragtes som et prolægemiddel , og derfor spiller metabolitterne af noretynodrel en vigtig rolle i dets biologiske aktivitet . Som sådan kan noretynodrels farmakodynamik ikke forstås uden henvisning til dets metabolisme .

Noretynodrel er nært beslægtet med norethisteron og tibolon, som er δ ⁴ isomere og den 7α- methyl derivat af noretynodrel hhv. Det metaboliseres på en meget lignende måde som tibolon, hvorimod metabolismen af ​​norethisteron adskiller sig. Både noretynodrel og tibolon transformeres til 3α- og 3β-hydroxylerede metabolitter og en δ ^4- isomermetabolit (i tilfælde af noretynodrel, dette er norethisteron), hvorimod norethisteron ikke er 3α- eller 3β-hydroxyleret (og naturligvis ikke danner en δ ⁴ -isomer metabolit). De vigtigste metabolitter af noretynodrel er 3α-hydroxynoretynodrel og i mindre grad 3β-hydroxynoretynodrel, dannet af henholdsvis 3α- og 3p-hydroxysteroid dehydrogenaser ( AKR1C1 - 4 ), mens δ ⁴ isomer norethisteron er en mindre metabolit dannes i små mængder.

Tibolon anses for at være et prodrug af både dens 3a- og 3β-hydroxylerede og A ⁴ -isomerized metabolitter. Noretynodrel menes også at være et prolægemiddel, da det hurtigt metaboliseres og fjernes fra cirkulation og viser meget svag relativ affinitet for progesteronreceptoren (PR), skønt det kun synes at danne norethisteron i mindre mængder.

Progestogen aktivitet

Noretynodrel er et relativt svagt progestogen med kun ca. en tiendedel af den gestageniske aktivitet af norethisteron. Den ægløsning inhiberende dosis af noretynodrel er 4,0 mg / dag, i forhold til 0,4 mg / dag i tilfælde af norethisteron. Omvendt er endometrietransformationsdosis af noretynodrel 150 mg pr. Cyklus i forhold til 120 mg pr. Cyklus for norethisteron. Med hensyn til PR har noretynodrel kun ca. 6 til 19% af norethisterons affinitet til PR _A , hvorimod affiniteten af ​​de to lægemidler til PR _B er ens (noretynodrel har 94% af norethisterons affinitet til PR _B ). Tibolon og δ ^4- isomermetabolitten af ​​tibolon har tilsvarende affinitet for PR'erne som henholdsvis noretynodrel og norethisteron, hvorimod de 3a- og 3β-hydroxylerede metabolitter af tibolon praktisk talt er blottet for affinitet for PR'erne. Da det strukturelt beslægtede androgen / anabolske steroid trestolon (7a-methyl-19-nortestosteron) vides at være et potent progestogen, hvilket antyder, at en 7a-methyl-substitution ikke interfererer med progestogen aktivitet, er 3α- og 3β-hydroxynoretynodrel sandsynligvis blottet for affinitet til PR på lignende måde som de 3a- og 3β-hydroxylerede metabolitter af tibolon.

Androgen aktivitet

Noretynodrel er blevet sagt at have ingen eller kun meget svag androgen aktivitet. Dette er i modsætning til norethisteron, som viser mild, men signifikant androgenicitet. I forhold til norethisteron har noretynodrel 45 til 81% lavere affinitet for androgenreceptoren (AR). I overensstemmelse hermed er der ikke observeret androgene virkninger (såsom hirsutisme , klitorisforstørrelse eller stemmeforandringer ) med noretynodrel, selv når de anvendes i store doser (f.eks. 60 mg / dag) i længere perioder (9-12 måneder) i behandling af kvinder med endometriose . Derudover har noretynodrel ikke vist sig at virilisere kvindelige fostre , i modsætning til mange andre testosteron- afledte progestiner inklusive ethisteron , norethisteron og norethisteronacetat . Imidlertid er mindst ét ​​tilfælde af pseudohermaphroditism (viriliserede kønsorganer) blevet observeret, der kan have været på grund af noretynodrel. Δ ^4- isomermetabolitten af ​​tibolon viser dramatisk og uforholdsmæssigt øget affinitet for AR i forhold til norethisteron og noretynodrel (5,7 til 18,5 gange større end den for norethisteron), hvilket indikerer, at 7a-methylgruppen af ​​tibolon markant øger sin androgene aktivitet og er ansvarlig for de større androgene virkninger af tibolon i forhold til noretynodrel.

Østrogen aktivitet

Noretynodrel har i modsætning til de fleste progestiner, men på samme måde som etynodiol-diacetat , en del østrogen aktivitet. I forhold til andre 19-nortestosteron-progestiner siges det, at noretynodrel har meget stærkere østrogen aktivitet. I Allen-Doisy-testen af ​​østrogenicitet hos dyr er noretynodrel rapporteret at have 100 gange større østrogenaktivitet end norethisteron. Mens norethisteron praktisk talt ikke har nogen affinitet for østrogenreceptorerne (ER'er), viser noretynodrel noget, omend meget svag affinitet for både ERa og ERβ (udtrykt i relativ bindingsaffinitet , henholdsvis 0,7% og 0,22% af estradiol ). Den østrogene aktivitet af 3α- og 3β-hydroxynoretynodrel er aldrig blevet vurderet. Mens tibolon viser lignende affinitet for ER'erne som noretynodrel, har de 3a- og 3β-hydroxylerede metabolitter af tibolon imidlertid flere gange øget affinitet for ER'erne. Som sådan kan de 3a- og 3β-hydroxylerede metabolitter af noretynodrel også udvise øget østrogen aktivitet, og dette kan forklare de kendte østrogene virkninger af noretynodrel.

Den δ ⁴ -isomeren af tibolon, i lighed med norethisteron, er næsten blottet for affinitet for ERS. Hverken tibolon eller dets metabolitter aromatiseres, mens trestolon let aromatiseres på samme måde som testosteron og 19-nortestosteron, og af disse grunde er det usandsynligt, at noretynodrel eller dets metabolitter, bortset fra norethisteron, aromatiseres heller. Som sådan spiller aromatisering sandsynligvis ikke en rolle i den østrogene aktivitet af tibolon eller noretynodrel. Imidlertid eksisterer der kontroverser om dette spørgsmål, og andre forskere har antydet, at tibolon og noretynodrel kan aromatiseres i små mængder til stærkt potente østrogener (henholdsvis ethinyløstradiol og dets 7a-methylderivat).

Farmakokinetik

Noretynodrel absorberes hurtigt ved oral administration og metaboliseres hurtigt og forsvinder fra kredsløbet inden for 30 minutter. Med hensyn til plasmaproteinbinding er noretynodrel bundet til albumin og viser ikke nogen affinitet i sig selv for kønshormonbindende globulin eller kortikosteroidbindende globulin . Plasmaproteinbinding af dets metabolitter , såsom norethisteron , kan dog variere.

De vigtigste metabolitter af noretynodrel i kredsløbet er 3α-hydroxynoretynodrel (dannet af 3α-HSD ) og i mindre grad 3β-hydroxynoretynodrel (dannet af 3β-HSD ), og flere mindre metabolitter af noretynodrel er norethisteron (dannet af δ ^5-4 -isomerase ) og muligvis ethinyløstradiol (dannet af aromatase eller muligvis andre cytochrom P450- enzymer , sandsynligvis monooxygenaser ). På grund af dets meget korte eliminationshalveringstid og dens lave affiniteter for steroidhormonreceptorer i receptorbindingsassays betragtes noretynodrel som et prolægemiddel, der hurtigt omdannes til dets aktive metabolitter i tarmene og leveren efter oral administration. Nogle forskere har udtalt, at det specifikt er et prodrug af norethisteron. Ifølge andre forskere er der imidlertid på grund af manglende forskning utilstrækkelige data til utvetydigt at vise, at dette er tilfældet i øjeblikket.

Cirka 1% af en oral dosis noretynodrel påvises i modermælken .

De farmakokinetik af noretynodrel er blevet revideret.

Kemi

Noretynodrel, også kendt som 17α-ethynyl-δ ^{5 (10)} -19-nortestosteron eller som 17α-ethynylestr-5 (10) -en-17β-ol-3-on, er en syntetisk estran steroid og et derivat af testosteron . Det er specifikt et derivat af testosteron, der er blevet ethynyleret i C17a-positionen, demethyleret i C19-positionen og dehydrogeneret (dvs. har en dobbeltbinding ) mellem C5- og C10-positionerne). Som sådan er noretynodrel også et kombineret derivat af nandrolon (19-nortestosteron) og ethisteron (17a-ethynyltestosteron). Derudover er det en isomer af norethisteron (17a-ethynyl-19-nortestosteron), hvor C4-dobbeltbindingen er blevet erstattet med en dobbeltbinding mellem C5- og C10-positionerne. Af denne grund er noretynodrel også kendt som 5 (10) -norethisteron. Få andre 19-nortestosteron progestiner deler C5 (10) dobbeltbindingen i noretynodrel, men eksempler på et par, der gør omfatter tibolon , den C7a methyl derivat af noretynodrel (dvs. 7α-methylnoretynodrel), og norgesteron , den C17a vinyl analogen af noretynodrel .

Syntese

Kemiske synteser af noretynodrel er blevet offentliggjort.

Historie

Noretynodrel blev først syntetiseret af Frank B. Colton fra GD Searle & Company i 1952, og dette blev forud for syntesen af ​​norethisteron af Luis E. Miramontes og Carl Djerassi fra Syntex i 1951. I 1957 blev både noretynodrel og norethisteron i kombination med mestranol , blev godkendt i USA til behandling af menstruationsforstyrrelser . I 1960 blev noretynodrel i kombination med mestranol (som Enovid ) introduceret i USA som det første orale svangerskabsforebyggende middel , og kombinationen af ​​norethisteron og mestranol fulgte i 1963 som det andet orale svangerskabsforebyggende middel. I 1988 blev Enovid sammen med andre orale svangerskabsforebyggende midler, der indeholdt høje doser østrogen, afbrudt.

Noretynodrel blev først undersøgt i behandlingen af endometriose i 1961 og var det første progestin, der blev undersøgt til behandling af tilstanden.

Samfund og kultur

Generiske navne

Noretynodrel er lægemidlets INN, mens norethynodrel er dets USAN og BAN . Det er også kendt under dets udviklingskodenavn SC-4642 .

Mærke navne

Noretynodrel er blevet markedsført alene under varemærkerne Enidrel, Orgametril og Previson og i kombination med mestranol under varemærkerne Conovid, Conovid E, Enavid, Enavid E, Enovid, Enovid E, Norolen og Singestol.

Tilgængelighed

Noretynodrel er ikke længere tilgængelig i nogen formulering i USA, og det ser heller ikke ud til at blive markedsført i noget andet land.

Se også

• Mestranol / noretynodrel

Referencer