Progestogen (medicin) - Progestogen (medication)

Progestogen (medicin)
Narkotika klasse
Progesteron (Prometrium, Utrogestan), det naturlige gestagen i kroppen og en af ​​de mest udbredte gestagenmedicin.
Klasse -id'er
Synonymer	Progestagen; Gestagen; Gestogen; Progestin (syntetisk gestagen); Progesteronreceptoragonist
Brug	Hormonel prævention , hormonbehandling , gynækologiske lidelser , fertilitetsmedicin og graviditetsstøtte , kønshormonundertrykkelse , andre
ATC -kode	G03
Biologisk mål	Progesteronreceptorer ( PR-A , PR-B , PR-C ); Membranprogesteronreceptorer ( mPRα , mPRβ , mPRγ , mPRδ , mPRε ); Progesteronreceptormembrankomponenter ( PGRMC1 , PGRMC2 )
Kemisk klasse	Steroider ( pregnanes , norpregnanes , retropregnanes , androstaner , estraner )
Kliniske data
Drugs.com	Narkotika klasser
eksterne links
MeSH	D011372
I Wikidata

Et gestagen , også omtalt som et gestagen , gestagen eller gestogen , er en type medicin, der frembringer virkninger, der ligner virkningerne af det naturlige kvindelige kønshormon progesteron i kroppen. Et gestagen er et syntetisk gestagen. Progestogener bruges mest til hormonbehandling og hormonbehandling i overgangsalderen . De kan også bruges til behandling af gynækologiske tilstande , for at understøtte fertilitet og graviditet , for at sænke kønshormonniveauer til forskellige formål og til andre indikationer. Progestogener bruges alene eller i kombination med østrogener . De fås i en lang række forskellige formuleringer og til brug på mange forskellige indgivelsesveje . Eksempler på gestagener omfatter naturligt eller bioidentisk progesteron samt progestiner, såsom medroxyprogesteronacetat og norethisteron .

Bivirkninger af gestagener omfatter menstruationsuregelmæssigheder , hovedpine , kvalme , ømhed i brystet , humørsvingninger , acne , øget hårvækst og ændringer i leverproteinproduktion blandt andre. Andre bivirkninger af gestagener kan omfatte en øget risiko for brystkræft , hjerte -kar -sygdomme og blodpropper . Ved høje doser kan gestagen forårsage lave kønshormonniveauer og tilhørende bivirkninger som seksuel dysfunktion og en øget risiko for knoglebrud .

Progestogener er agonister for progesteronreceptorerne (PR'er) og producerer progestogene eller progestationelle virkninger. De har vigtige virkninger i det kvindelige reproduktive system ( livmoder , livmoderhals og vagina ), brysterne og hjernen . Desuden har mange progestogener også andre hormonelle aktiviteter, såsom androgen , antiandrogen , østrogen , glukokortikoid eller antimineralokortikoid aktivitet. De har også antigonadotrope virkninger og kan ved høje doser stærkt undertrykke kønshormonproduktion . Progestogener formidler deres prævention både ved at hæmme ægløsning og ved at fortykke livmoderhalsslim og derved forhindre befrugtning . De har funktionelle antiøstrogene virkninger i visse væv som endometrium , og dette ligger til grund for deres anvendelse i menopausal hormonbehandling.

Progesteron blev først introduceret til medicinsk brug i 1934, og det første progestin, ethisteron , blev introduceret til medicinsk brug i 1939. Mere potente progestiner, såsom norethisteron , blev udviklet og begyndte at blive brugt til prævention i 1950'erne. Omkring 60 progestiner er blevet markedsført til klinisk brug hos mennesker eller brug i veterinærmedicin . Disse progestiner kan grupperes i forskellige klasser og generationer. Progestogener er tilgængelige bredt over hele verden og bruges i alle former for hormonel prævention og i de fleste hormonbehandlinger i overgangsalderen.

Medicinsk anvendelse

Tilgængelige formularer

Progestogener markedsført til klinisk eller veterinær brug

Generisk navn	Klasse	Mærke navn	Rute	Intr.
Acetomepregenol	P	Diamol	PO	1981
Algestonacetophenid	P	Deladroxat	JEG ER	1964
Allylestrenol	T	Gestanin	PO	1961
Altrenogest	T	Regumate	PO	1980'erne
Chlormadinonacetat	P	Belara	PO	1965
Cyproteronacetat	P	Androcur	PO, IM	1973
Danazol	T	Danokrine	PO	1971
Delmadinonacetat	P	Tardak	PO	1972
Desogestrel	T	Cerazette	PO	1981
Dienogest	T	Natazia	PO	1995
Drospirenon	S	Angeliq	PO	2000
Dydrogesteron	RP	Duphaston	PO	1961
Etonogestrel	T	Implanon (SC), NuvaRing (V)	SC , V	1998
Etynodiol diacetat	T	Demulen	PO	1965
Flugestone acetat	P	Chronogest	PO	1960'erne
Gestodene	T	Femodene	PO	1987
Gestonorone caproate	P	Depostat	JEG ER	1968
Gestrinone	T	Dimetriose	PO	1986
Hydroxyprogesteron caproate	P	Makena	JEG ER	1954
Levonorgestrel	T	Plan B	PO, TD , IUD , SC	1970
Lynestrenol	T	Exluton	PO	1961
Medrogestone	P	Colprone	PO	1966
Medroxyprogesteronacetat	P	Provera	PO, IM, SC	1958
Megestrolacetat	P	Megace	PO, IM	1963
Melengestrolacetat	P	Heifermax	JEG ER	1960'erne
Nomegestrolacetat	P	Lutenyl	PO	1986
Norelgestromin	T	Evra	TD patch	2002
Norethisteron	T	Aygestin	PO	1957
Norethisteronacetat	T	Primolut-Nor	PO, TD patch	1964
Norethisteron enanthate	T	Noristerat	JEG ER	1957
Norgestimate	T	Ortho-Cyclen	PO	1986
Norgestomet	P	Syncro-Mate B	PO	1970'erne
Norgestrel	T	Ovral	PO	1966
Normandandrone	T	Metalutin	PO	1957
Osateronacetat	P	Ypozane	PO	2007
Oxendolon	T	Prostetin	JEG ER	1981
Progesteron	BI	Prometrium	PO, V, IM	1934
Proligestone	P	Corvinan	PO	1975
Promegestone	P	Surgestone	PO	1983
Segesteronacetat	P	Elcometrine	SC, V	2000
Tibolon	T	Livial	PO	1988
Trimegestone	P	Lovelle	PO	2001
Legend for klasse af molekyler

Progestogener er tilgængelige i mange forskellige former til brug på mange forskellige administrationsveje . Disse omfatter orale tabletter og kapsler , olie og vandige opløsninger og suspensioner til intramuskulær eller subkutan injektion og forskellige andre (f.eks. Transdermale plastre , vaginale ringe , intrauterine anordninger , subkutane implantater ).

Snesevis af forskellige gestagener er blevet markedsført til klinisk og/eller veterinær brug.

Prævention

Progestogener bruges i en række forskellige former for hormonel prævention til kvinder, herunder kombinerede østrogen- og progestogenformer som kombinerede orale p -piller , kombinerede præventionsmidler , kombinerede svangerskabsforebyggende ringe og kombinerede injicerbare præventionsmidler ; og progestogen-kun former som progestogen-kun p-piller ("minipiller"), kun progestogen-nødp-piller ("dag-efter-piller"), kun progestogen-p-implantater , kun progestogen-intrauterine anordninger , kun progestogen-prævention vaginale ringe og kun progestogen injicerbare præventionsmidler .

Progestogener formidler deres præventionsvirkninger ved flere mekanismer, herunder forebyggelse af ægløsning via deres antigonadotrope virkninger; fortykkelse af livmoderhalsslim , hvilket gør livmoderhalsen stort set uigennemtrængelig for sædceller ; forebyggelse kapacitation af sperm grund af ændringer i cervikal væske, og dermed gøre sperm ude af stand til at trænge ind i ægget ; og atrofiske ændringer i endometrium , hvilket gør endometrium uegnet til implantation . De kan også reducere tubal motilitet og ciliary handling.

Hormonbehandling

Overgangsalder og hypogonadisme

Progestogener bruges i kombination med østrogener i menopausal hormonbehandling hos kvinder. De bruges også i kombination med østrogener i hormonbehandling for hypogonadisme og forsinket pubertet hos piger og kvinder. De bruges hovedsageligt til at forhindre endometriehyperplasi og øget risiko for endometriecancer fra ubestemt østrogenbehandling.

Transgender hormonbehandling

Progestogener bruges som en komponent i hormonbehandling for transkønnede kvinder og transkønnede mænd . De bruges til transkønnede kvinder i kombination med østrogener til at undertrykke og blokere testosteron . Progestogener kan også have andre gavnlige virkninger hos transkønnede kvinder, men disse er kontroversielle og understøttes ikke i øjeblikket. Eksempler på gestagener, der anvendes i hormonbehandling til transkønnede kvinder, omfatter cyproteronacetat , medroxyprogesteronacetat og progesteron . Progestogener, såsom medroxyprogesteron og lynestrenol , bruges hos transkønnede mænd til at hjælpe med at undertrykke menstruation . Progestogener er også blevet brugt til at forsinke puberteten hos transkønnede drenge og piger .

Andre anvendelser

Visse progestogener, herunder megestrolacetat , medroxyprogesteronacetat, cyproteronacetat og chlormadinonacetat , er blevet brugt ved høje doser til at reducere hedeture hos mænd, der gennemgår androgenmangelbehandling , for eksempel til behandling af prostatakræft .

Gynækologiske lidelser

Menstruationsforstyrrelser

Progestogener bruges til behandling af menstruationsforstyrrelser såsom sekundær amenoré og dysfunktionel uterin blødning . I en normal menstruationscyklus udløser faldende niveauer af progesteron menstruation . Progestogener såsom norethisteronacetat og medroxyprogesteronacetat kan bruges til kunstigt at fremkalde progesteron-associeret gennembrudsblødning .

Den gestagen udfordring test eller gestagen tilbagetrækning test bruges til at diagnosticere amenorré . På grund af tilgængeligheden af ​​assays til måling af østrogenniveauer bruges det nu sjældent.

Uterine lidelser

Progestogener bruges til forebyggelse og behandling af livmoderforstyrrelser, såsom endometriehyperplasi , endometriose , livmoderfibroider og livmoderhypoplasi .

Brystsygdomme

Progestogener bruges til behandling af godartede brystsygdomme . De er ikke blot forbundet med en reduktion i brystsmerter , men også et fald i bryst -celleproliferation , et fald i brystkirtlen størrelse, og en forsvinden af bryst nodularitet . Progestogener, der er blevet brugt til sådanne formål, omfatter topisk progesteron , dydrogesteron , promegestone , lynestrenol , medroxyprogesteronacetat , dienogest og medrogeston .

Progestogener bruges til behandling af brysthypoplasi og amninginsufficiens . Dette skyldes, at de inducerer lobuloalveolar udvikling af brysterne , som er nødvendig for amning og amning .

Forstørret prostata

Progestogener er blevet brugt i høje doser til behandling af godartet prostatahyperplasi (BPH). De fungerer ved at undertrykke gonadal testosteron produktion og dermed cirkulerende testosteron niveauer. Androgener som testosteron stimulerer væksten af prostata .

Hormonfølsomme kræftformer

Endometrial cancer

Progestogener blev først fundet effektive ved høje doser til behandling af endometrial hyperplasi og endometriecancer i 1959. Efterfølgende blev højdosis gestonoron caproate , hydroxyprogesteron caproate , medroxyprogesteronacetat og megestrolacetat godkendt til behandling af endometriecancer.

Brystkræft

Progestogener, såsom megestrolacetat og medroxyprogesteronacetat, er effektive ved høje doser til behandling af fremskreden postmenopausal brystkræft . De er blevet grundigt evalueret som en andenlinjeterapi for denne indikation. De producerer imidlertid forskellige bivirkninger , såsom dyspnø , vægtøgning , vaginal blødning , kvalme , væskeretention , hypertension , tromboflebitis og tromboemboliske komplikationer . Desuden har megestrolacetat vist sig at være væsentligt ringere end aromatasehæmmere i behandlingen af ​​brystkræft, og i forhold til dette er gestagener blevet flyttet ned i den sekventielle behandling af sygdommen. Megestrolacetat er det eneste Food and Drug Administration -godkendte gestagen til brystkræft. Den virkningsmekanisme af progestogener til behandling af brystcancer er ukendt, men kan være relateret til deres funktionelle antiøstrogene og / eller antigonadotropic virkninger.

Prostatakræft

Visse gestagener, især dem med antiandrogene egenskaber, er blevet brugt ved høje doser til behandling af prostatakræft . Disse omfatter cyproteronacetat , chlormadinonacetat og megestrolacetat . Andre gestagener såsom medroxyprogesteronacetat , hydroxyprogesteron caproat og gestonoron caproate er også blevet undersøgt, men har utilstrækkelig effektivitet. De virker ved at undertrykke produktionen af gonadal testosteron og dermed cirkulere testosteronniveauerne. Androgener som testosteron stimulere væksten af prostata -tumorer .

Fertilitet og graviditet

Progestogener bruges i fertilitetsmedicin til kvinder. For eksempel bruges progesteron (eller undertiden dydrogesteron eller hydroxyprogesteron caproat ) til luteal støtte i in vitro- befrugtningsprotokoller .

Visse progestogener bruges til at støtte graviditet , herunder progesteron , hydroxyprogesteron caproat , dydrogesteron og allylestrenol . De bruges tvivlsomt til behandling af tilbagevendende graviditetstab og til forebyggelse af for tidlig fødsel hos gravide med en historie med mindst en spontan for tidlig fødsel.

Undertrykkelse af puberteten

Progestogener er blevet brugt til at behandle forudgående pubertet hos både drenge og piger. De er også blevet brugt til at forsinke puberteten hos transkønnede unge .

Seksuel afvigelse

Visse gestagener, såsom cyproteronacetat og medroxyprogesteronacetat , bruges som en form for kemisk kastration til behandling af seksuel afvigelse hos mænd, især seksualforbrydere . De bruges specifikt til behandling af parafili og hyperseksualitet . De virker ved at undertrykke gonadal testosteron produktion og dermed cirkulerende testosteron niveauer. Dette resulterer i nedsat libido og interferens med erektil funktion og evne til at opnå orgasme .

Hud- og hårforhold

Progestogener bruges til behandling af androgenafhængige hud- og hårtilstande hos kvinder. Disse omfatter fedtet hud , acne , seborrhea , hirsutisme , hårtab i hovedbunden og hidradenitis suppurativa . De virker ved at undertrykke testosteronniveauer og, i tilfælde af antiandrogene progestogener, ved direkte at blokere androgens handlinger.

Androgenoverskud

Progestogener bruges til behandling af hyperandrogenisme , f.eks. På grund af polycystisk ovariesyndrom og medfødt adrenal hyperplasi , hos kvinder. Eksempler omfatter cyproteronacetat og chlormadinonacetat .

Appetitstimulering

Visse progestiner kan bruges ved meget høje doser for at øge appetitten under tilstande som kakeksi , anoreksi og spildssyndromer . Generelt bruges de i kombination med visse andre steroidmedicin såsom dexamethason . Deres virkninger tager flere uger at blive tydelige, men er relativt lang levetid sammenlignet med kortikosteroider . Desuden er de anerkendt som værende den eneste medicin til at øge magert kropsmasse . Megestrolacetat er hovedlægemidlet i denne klasse til behandling af kakeksi, og medroxyprogesteronacetat bruges også. Den Virkningsmekanismen af appetit-relaterede virkninger af disse to medikamenter er ukendt og kan ikke være relateret til deres progestogen aktivitet. Meget høje doser af andre gestagener, som cyproteronacetat , har minimal eller ingen indflydelse på appetit og vægt.

Kontraindikationer

Kontraindikationer af gestagener kan blandt andet omfatte brystkræft og en historie med venøs tromboemboli .

Bivirkninger

Progestogener har relativt få bivirkninger ved typiske doser. Bivirkninger af gestagener kan omfatte træthed , dysfori , depression , humørsvingninger , menstruationsuregelmæssigheder , hypomenoré , ødem , vaginal tørhed , vaginal atrofi , hovedpine , kvalme , ømhed i brystet , nedsat libido . Progestiner med androgen aktivitet, nemlig 19-nortestosteronderivater, kan også forårsage acne , hirsutisme , seborré , stemmedybning , ændringer i leverproteinproduktion (f.eks. Nedsat HDL-kolesterol , kønshormonbindende globulin ), øget appetit og vægtforøgelse blandt andre. Andre bivirkninger af gestagener kan blandt andet omfatte en øget risiko for brystkræft , hjerte -kar -sygdomme og blodpropper . Nogle af bivirkningerne af gestagener skyldes ikke deres progestogene aktivitet, men snarere aktiviteter uden for målet (f.eks. Androgen aktivitet, glukokortikoid aktivitet, antimineralokortikoid aktivitet). Ved høje doser kan progestogener på grund af deres antigonadotrope virkninger forårsage lave kønshormonniveauer og tilhørende bivirkninger som formindskede sekundære seksuelle egenskaber , seksuel dysfunktion (f.eks. Nedsat sexlyst og erektil dysfunktion ), reversibel infertilitet , reduceret knoglemineraltæthed og øget risiko for knoglebrud , både hos mænd og hos præmenopausale kvinder.

• v
• t
• e

Resultater af Women's Health Initiative (WHI) randomiserede kontrollerede forsøg med menopausal hormonbehandling

Klinisk resultat	Hypoteset effekt på risiko	Østrogen og gestagen ( CE'er 0,625 mg/dag po + MPA 2,5 mg/dag po) (n = 16,608, med livmoder, 5,2–5,6 års opfølgning)			Østrogen alene ( CE'er 0,625 mg/dag po) (n = 10,739, ingen livmoder, 6,8-7,1 års opfølgning)
		HR	95% CI	AR	HR	95% CI	AR
Koronar hjertesygdom	Er faldet	1,24	1,00–1,54	+6 / 10.000 PY'er	0,95	0,79–1,15	−3 / 10.000 PY'er
Slag	Er faldet	1,31	1,02–1,68	+8 / 10.000 PY'er	1,37	1,09–1,73	+12 / 10.000 PY'er
Lungeemboli	Øget	2.13	1.45–3.11	+10 / 10.000 PY'er	1,37	0,90–2,07	+4 / 10.000 PY'er
Venøs tromboemboli	Øget	2.06	1,57–2,70	+18 / 10.000 PY'er	1,32	0,99–1,75	+8 / 10.000 PY'er
Brystkræft	Øget	1,24	1,02–1,50	+8 / 10.000 PY'er	0,80	0,62–1,04	−6 / 10.000 PY'er
Kolorektal kræft	Er faldet	0,56	0,38–0,81	−7 / 10.000 PY'er	1,08	0,75–1,55	+1 / 10.000 PY'er
Endometrial cancer	-	0,81	0,48–1,36	−1 / 10.000 PY'er	-	-	-
Hoftebrud	Er faldet	0,67	0,47–0,96	−5 / 10.000 PY'er	0,65	0,45–0,94	−7 / 10.000 PY'er
Samlede brud	Er faldet	0,76	0,69–0,83	−47 / 10.000 PY'er	0,71	0,64–0,80	−53 / 10.000 PY'er
Total dødelighed	Er faldet	0,98	0,82–1,18	−1 / 10.000 PY'er	1.04	0,91–1,12	+3 / 10.000 PY'er
Globalt indeks	-	1.15	1.03–1.28	+19 / 10.000 PY'er	1,01	1.09–1.12	+2 / 10.000 PY'er
Diabetes	-	0,79	0,67–0,93		0,88	0,77–1,01
Galdeblære sygdom	Øget	1,59	1,28–1,97		1,67	1.35–2.06
Stressinkontinens	-	1,87	1.61–2.18		2.15	1,77–2,82
Tilskynde inkontinens	-	1.15	0,99–1,34		1,32	1.10–1.58
Perifer arteriesygdom	-	0,89	0,63–1,25		1,32	0,99–1,77
Formentlig demens	Er faldet	2,05	1.21–3.48		1,49	0,83–2,66
Forkortelser: CE'er = konjugerede østrogener . MPA = medroxyprogesteronacetat . po = per mundtlig . HR = fareforhold . AR = risiko, der kan tilskrives . PY = personår . CI = konfidensinterval . Bemærkninger: Prøvestørrelser (n) inkluderer placebo -modtagere, som var omkring halvdelen af ​​patienterne. "Globalt indeks" defineres for hver kvinde som tidspunktet for tidligste diagnose for koronar hjertesygdom , slagtilfælde , lungeemboli , brystkræft , kolorektal cancer , endometriecancer (kun østrogen plus progestogruppe), hoftebrud og død af andre årsager. Kilder: Se skabelon.

Humør ændrer sig

Prævention

Den tilgængelige dokumentation for risikoen for humørsvingninger og depression med gestagener i hormonel prævention er begrænset. Fra og med 2019 er der ikke konsistent bevis for negative virkninger på humøret af hormonel prævention, herunder prægestogen, der kun er gestagen og kombineret prævention , i den generelle befolkning. De fleste kvinder, der tager kombineret prævention, oplever ingen indflydelse eller en gavnlig effekt på humøret. Bivirkninger på humøret ser ud til at være sjældne, og forekommer kun hos en lille procentdel af kvinderne. Omkring 5 til 10% af kvinderne oplever negative humørsvingninger med kombinerede p -piller, og omkring 5% af kvinderne afbryder p -piller på grund af sådanne ændringer. En undersøgelse af 4.000 kvinder fundet at progestogen-only prævention med depot medroxyprogesteronacetat havde en forekomst af depression på 1,5% og afbrydelse på grund af depression på 0,5%. Gavnlige virkninger af hormonel prævention såsom nedsat menstruationssmerter og blødning kan påvirke humøret positivt.

En systematisk gennemgang af 26 undersøgelser fra 2018 , herunder 5  randomiserede kontrollerede forsøg og 21  observationsundersøgelser , viste, at de samlede beviser ikke viste nogen sammenhæng mellem gestagen-kun prævention og depression. De vurderede progestiner omfattede depot medroxyprogesteronacetat , levonorgestrel -indeholdende præventionsimplantater og intrauterine anordninger og p -piller, der kun indeholder gestagen . Fund af store observationsstudier er blandet på grund af fremtrædende forvirrende faktorer , men viser generelt ingen sammenhæng mellem hormonel prævention og depression. Randomiserede kontrollerede forsøg finder typisk ikke klinisk signifikante påvirkninger af hormonel prævention på humøret. Anmeldelser fra før 1980 rapporterede en høj forekomst af uønskede humørsvingninger med kombinerede p -piller. Imidlertid var doser af østrogener og gestagener i p -piller før 1980 betydeligt højere end dem, der bruges i dag, og disse doser forårsagede ofte ubehagelige bivirkninger, der kan have en negativ indflydelse på humøret.

Humør med p -piller kan være bedre med monofasiske og kontinuerlige formuleringer end med trifasiske og cykliske formuleringer. Begrænset og inkonsekvent bevis understøtter humørsvingninger med hormonel prævention ved brug af forskellige doser af ethinylestradiol eller forskellige indgivelsesveje , såsom p -piller kontra p -vaginale ringe og præventionsmidler . Kombineret prævention med mindre androgene eller antiandrogene progestiner som desogestrel , gestodene og drospirenon kan have en gunstigere indflydelse på humøret end prævention med flere androgene progestiner som levonorgestrel . Men androgen har tilskud af hormonal prævention også blevet rapporteret at forbedre stemningen.

Hormonel prævention, der undertrykker ægløsning, er effektiv til behandling af præmenstruel dysforisk lidelse (PMDD). Kombinerede p -piller indeholdende drospirenon er godkendt til behandling af PMDD og kan være særligt gavnlige på grund af drospirenons antimineralokortikoide aktivitet. Undersøgelser af hormonel præventionsindflydelse på humør hos kvinder med eksisterende humørsvingninger eller polycystisk ovariesyndrom er begrænsede og blandede. Kvinder med underliggende stemningsforstyrrelser kan være mere tilbøjelige til at opleve humørsvingninger med hormonel prævention. En systematisk gennemgang fra 2016 fundet baseret på begrænset evidens fra 6 undersøgelser om, at hormonel prævention, herunder kombinerede p-piller, depot medroxyprogesteronacetat og levonorgestrel-holdige intrauterine enheder, ikke var forbundet med dårligere resultater sammenlignet med ikke-brug hos kvinder med depressive eller bipolare lidelser . En Cochrane- undersøgelse fra 2008 fandt en større sandsynlighed for postpartum depression hos kvinder, der fik norethisteron enanthat som en form for prægestogen, der kun kan injiceres med progestogen , og anbefalede forsigtighed ved brug af prægestion, der kun er gestagen i postpartumperioden .

Undersøgelser tyder på en negativitet bias i følelsesgenkendelse og reaktivitet med hormonel prævention. Nogle data tyder på afstumpede belønningsresponser og potentiel dysregulering af stressresponset med hormonel prævention hos nogle kvinder.

Hormonbehandling

Østrogenbehandling synes at have en gavnlig indflydelse på humøret hos deprimerede og euthymiske perimenopausale kvinder. Omvendt er forskning om kombineret østrogen- og progestogenbehandling for depressive symptomer hos kvinder i overgangsalderen knap og utydelig. Nogle forskere hævder, at gestagener har en negativ indflydelse på humøret og reducerer fordelene ved østrogener på humøret, mens andre forskere fastholder, at gestagener ikke har nogen negativ indflydelse på humøret. Progesteron adskiller sig fra gestagen med hensyn til effekter i hjernen og kan have forskellige effekter på humør i sammenligning. Det foreliggende bevis tyder på, selv om det er begrænset, at progesteron ikke påvirker humøret negativt, når det bruges i hormonbehandling i overgangsalderen.

Seksuel funktion

Hos de fleste kvinder er den seksuelle lyst uændret eller øget med kombinerede p -piller. Dette er på trods af en stigning i kønshormonbindende globulin (SHBG) niveauer og et fald i samlede og frie testosteronniveauer . Resultaterne er imidlertid modstridende, og der er behov for mere forskning.

Blodpropper

Venøs tromboemboli (VTE) består af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE). DVT er en blodprop i en dyb vene , oftest i benene , mens PE opstår, når en blodprop bryder fri og blokerer en arterie i lungerne . VTE er en sjælden, men potentielt dødelig kardiovaskulær hændelse . Østrogener og gestagener kan øge koagulationen ved at modulere syntese af koagulationsfaktorer . Som følge heraf øger de risikoen for VTE, især under graviditeten, når østrogen- og progesteronniveauerne er meget høje såvel som i postpartumperioden . Fysiologiske niveauer af østrogen og/eller progesteron kan også påvirke risikoen for VTE - med sen overgangsalder (≥55 år) forbundet med større risiko end tidlig overgangsalder (≤45 år).

Progestogen monoterapi

Progestogener, når de bruges i sig selv i typiske kliniske doser, f.eks. Kun i prægestogen prævention , påvirker ikke koagulation og er generelt ikke forbundet med en højere risiko for venøs tromboemboli (VTE). En undtagelse er medroxyprogesteronacetat som et progestogen-kun injicerbart præventionsmiddel , som har været forbundet med en 2- til 4-faldig stigning i risikoen for VTE i forhold til andre gestagener og ikke-brug. Årsagerne til dette er ukendte, men observationerne kan være en statistisk artefakt af præferentiel ordination af depotmedroxyprogesteronacetat til kvinder i risiko for VTE. Alternativt kan medroxyprogesteronacetat være en undtagelse blandt gestagener med hensyn til indflydelse på VTE -risiko, muligvis på grund af dets delvise glukokortikoidaktivitet . I modsætning til depot medroxyprogesteronacetat er der ikke observeret nogen stigning i VTE -risiko med moderat høje doser af det relaterede progestin chlormadinonacetat (10 mg/dag i 18–20 dage/cyklus), dog baseret på begrænsede data.

Meget høj dosis progestogenbehandling, herunder med medroxyprogesteronacetat, megestrolacetat og cyproteronacetat , har været forbundet med aktivering af koagulation og en dosisafhængig øget risiko for VTE. I undersøgelser med højdosis cyproteronacetat specifikt har stigningen i VTE-risiko varieret fra 3 til 5 gange. Forekomsten af ​​VTE i undersøgelser med progestogenbehandling med meget høje doser har vist sig at variere fra 2 til 8%. Imidlertid er de relevante patientpopulationer, nemlig ældre personer med kræft , allerede disponeret for VTE, og dette forstærker risikoen i høj grad.

Østrogen plus gestagenbehandling

I modsætning til prævention, der kun er progestogen, er tilføjelsen af ​​gestagen til oral østrogenbehandling , herunder i kombinerede p-piller og menopausal hormonbehandling , forbundet med en højere risiko for VTE end ved oral østrogenbehandling alene. Risikoen for VTE øges med cirka 2 gange eller mindre med sådanne behandlinger i overgangsalderhormonbehandling og 2- til 4 gange med kombinerede p-piller indeholdende ethinylestradiol , begge i forhold til ikke-brug. I modsætning til oral østrogenbehandling er parenteral østradiol, såsom ved transdermal østradiol , ikke forbundet med en højere risiko for VTE. Dette skyldes sandsynligvis dets mangel på first-pass-effekt i leveren . Forskning er blandet om, hvorvidt tilføjelse af gestagen til transdermal østradiol er forbundet med en større risiko for VTE, hvor nogle undersøgelser ikke fandt nogen stigning i risiko, og andre fandt en højere risiko. I modsætning til tilfældet med transdermal østradiol er VTE-risikoen ikke lavere med ethinyløstradiolholdige vaginale ringe og præventionsmidler sammenlignet med kombinerede p-piller med ethinylestradiol. Dette menes at skyldes modstanden ethynylestradiol til hepatisk metabolisme .

Progestin -typen i kombineret prævention kan modulere risikoen for VTE. Undersøgelser har fundet ud af, at kombinerede p-piller, der indeholder nyere generations progestiner, såsom desogestrel , gestoden , norgestimate , drospirenon og cyproteronacetat, er forbundet med en 1,5- til 3-fold højere risiko for VTE end p-piller, der indeholder første generations progestiner, f.eks. som levonorgestrel og norethisteron . Selvom dette har været tydeligt i retrospektiv kohorte og indlejrede case -control undersøgelser , er der ikke observeret større risiko for VTE i potentielle kohorte- og case -control undersøgelser . Disse former for observationsundersøgelser har visse fordele i forhold til de førnævnte typer af undersøgelser, såsom bedre evne til at kontrollere for forvirrende faktorer som ny bruger-bias. Som sådan er det uklart, om den højere risiko for VTE med nyere generations p-piller er et reelt fund eller en statistisk artefakt. Androgene progestiner har vist sig i nogen grad at modvirke østrogens virkning på koagulation. Første generations progestiner er mere androgene, mens nyere generations progestiner er svagt androgene eller antiandrogene, og dette kan forklare de observerede forskelle i risiko for VTE. Østrogentypen påvirker også VTE -risikoen. P -piller indeholdende østradiolvalerat er forbundet med omkring halvdelen af ​​VTE -risikoen for p -piller med ethinylestradiol.

Typen af ​​gestagen i kombineret menopausal hormonbehandling kan også modulere VTE -risiko. Orale østrogener plus dydrogesteron ser ud til at have lavere VTE -risiko i forhold til inklusion af andre progestiner. Norpregnanderivater såsom nomegestrolacetat og promegestone har været forbundet med en signifikant større risiko for VTE end pregnanderivater såsom medroxyprogesteronacetat og dydrogesteron og nortestosteronderivater såsom norethisteron og levonorgestrel . Disse fund kan dog bare være statistiske artefakter. I modsætning til progestiner er tilføjelsen af ​​oral progesteron til enten oral eller transdermal østrogenbehandling ikke forbundet med en højere risiko for VTE. Oralt progesteron opnår imidlertid meget lave progesteronniveauer og har relativt svage progestogene virkninger, hvilket kan være ansvarlig for fraværet af stigning i VTE -risiko. Parenteralt progesteron, såsom vaginalt eller injicerbart progesteron, som kan opnå niveauer af lutealfase af progesteron og tilhørende progestogene virkninger, er ikke blevet karakteriseret med hensyn til VTE-risiko.

En metaanalyse fra 2012 anslog, at den absolutte risiko for VTE er 2 pr. 10.000 kvinder til ikke-brug, 8 pr. 10.000 kvinder til ethinylestradiol og levonorgestrelholdige p-piller og 10 til 15 pr. 10.000 kvinder til p-piller, der indeholder ethinylestradiol og en nyere generation af gestagen. Til sammenligning anslås den absolutte risiko for VTE generelt til 1 til 5 pr. 10.000 kvindeår for ikke-brug, 5 til 20 pr. 10.000 kvindeår for graviditet og 40 til 65 pr. 10.000 kvindeår i postpartumperioden. Risikoen for VTE ved østrogen- og gestagenbehandling er størst ved behandlingens begyndelse, især i løbet af det første år, og falder over tid. Ældre alder , højere kropsvægt , lavere fysisk aktivitet og rygning er alle forbundet med en højere risiko for VTE ved oral østrogen- og gestagenbehandling. Kvinder med trombofili har en dramatisk højere risiko for VTE ved østrogen- og gestagenbehandling end kvinder uden trombofili. Afhængig af tilstanden kan risikoen for VTE øges op til 50 gange hos sådanne kvinder i forhold til ikke-brug.

Østrogener fremkalder produktionen af kønshormonbindende globulin (SHBG) i leveren. Som sådan indikerer SHBG -niveauer hepatisk østrogen eksponering og kan være en pålidelig surrogatmarkør for koagulation og VTE -risiko ved østrogenbehandling. Kombinerede p-piller, der indeholder forskellige progestiner, resulterer i SHBG-niveauer, der øges 1,5 til 2 gange med levonorgestrel, 2,5 til 4 gange med desogestrel og gestoden, 3,5 til 4 gange med drospirenon og dienogest og 4- til 5 -fold med cyproteronacetat. SHBG -niveauer varierer afhængigt af progestinet, fordi androgene progestiner modsætter sig ethinylestradiols effekt på hepatisk SHBG -produktion som med dets prokoagulatoriske virkninger. P-vaginale ringe og præventionsmidler har ligeledes vist sig at øge SHBG-niveauet med henholdsvis 2,5 og 3,5 gange. P-piller indeholdende høje doser ethinylestradiol (> 50 μg) kan øge SHBG-niveauet med 5- til 10 gange, hvilket svarer til den stigning, der opstår under graviditeten. Omvendt er stigninger i SHBG -niveauer meget lavere med østradiol, især når det bruges parenteralt. Estradiolholdige kombinerede p-piller , såsom østradiolvalerat/dienogest og østradiol/nomegestrolacetat , og højdosis parenteral polyestradiolphosphatbehandling har begge vist sig at øge SHBG-niveauet med ca. 1,5 gange.

Hormonbehandling med højdosis ethinylestradiol og cyproteronacetat hos transkønnede kvinder har været forbundet med en 20- til 45-fold højere risiko for VTE i forhold til ikke-brug. Den absolutte forekomst var ca. 6%. Omvendt er risikoen for VTE hos transkønnede kvinder meget lavere med oral eller transdermal østradiol plus højdosis cyproteronacetat. Ethinylestradiol menes at have været hovedansvarlig for VTE -risikoen, men cyproteronacetat kan også have bidraget. Ethinylestradiol bruges ikke længere i transgenderhormonbehandling, og doser cyproteronacetat er reduceret.

• v
• t
• e

Risiko for venøs tromboemboli (VTE) ved hormonbehandling og prævention (QResearch/CPRD)

Type	Rute	Medicin	Odds ratio (95% CI )
Menopausal hormonbehandling	Mundtlig	Estradiol alene     ≤1 mg/dag     > 1 mg/dag	1,27 (1,16–1,39)* 1,22 (1,09–1,37)* 1,35 (1,18–1,55)*
		Konjugerede østrogener alene     ≤0,625 mg/dag     > 0,625 mg/dag	1,49 (1,39–1,60)* 1,40 (1,28–1,53)* 1,71 (1,51–1,93)*
		Estradiol/medroxyprogesteronacetat	1,44 (1,09–1,89)*
		Estradiol/dydrogesteron     ≤1 mg/dag E2     > 1 mg/dag E2	1,18 (0,98–1,42) 1,12 (0,90–1,40) 1,34 (0,94–1,90)
		Estradiol/norethisteron     ≤1 mg/dag E2     > 1 mg/dag E2	1,68 (1,57–1,80)* 1,38 (1,23–1,56)* 1,84 (1,69–2,00)*
		Estradiol/norgestrel eller estradiol/drospirenon	1,42 (1,00–2,03)
		Konjugerede østrogener/medroxyprogesteronacetat	2.10 (1.92–2.31)*
		Konjugerede østrogener/norgestrel     ≤0,625 mg/dag CEE'er     > 0,625 mg/dag CEE'er	1,73 (1,57–1,91)* 1,53 (1,36–1,72)* 2,38 (1,99–2,85)*
		Tibolone alene	1,02 (0,90–1,15)
		Raloxifene alene	1,49 (1,24–1,79)*
	Transdermal	Estradiol alene    ≤50 μg/dag    > 50 μg/dag	0,96 (0,88–1,04) 0,94 (0,85–1,03) 1,05 (0,88–1,24)
		Estradiol /gestagen	0,88 (0,73–1,01)
	Vaginal	Estradiol alene	0,84 (0,73–0,97)
		Konjugerede østrogener alene	1,04 (0,76–1,43)
Kombineret prævention	Mundtlig	Ethinylestradiol/norethisteron	2,56 (2,15–3,06)*
		Ethinylestradiol/levonorgestrel	2,38 (2,18–2,59)*
		Ethinylestradiol/norgestimat	2,53 (2,17–2,96)*
		Ethinylestradiol/desogestrel	4,28 (3,66–5,01)*
		Ethinylestradiol/gestoden	3,64 (3,00–4,43)*
		Ethinylestradiol/drospirenon	4,12 (3,43–4,96)*
		Ethinylestradiol/cyproteronacetat	4,27 (3,57–5,11)*
Bemærkninger: (1) Indlejrede case -control undersøgelser (2015, 2019) baseret på data fra QResearch og Clinic Practice Research Datalink (CPRD) databaser. (2) Bioidentisk progesteron var ikke inkluderet, men vides ikke at være forbundet med nogen yderligere risiko i forhold til østrogen alene. Fodnoter: * = Statistisk signifikant ( p <0,01). Kilder : Se skabelon.

Kardiovaskulær sundhed

Progestogener kan påvirke risikoen for hjerte -kar -sygdomme hos kvinder. I Women's Health Initiative (WHI) var risikoen for koronar hjertesygdom større ved kombinationen af ​​østrogen plus et progestin (specifikt medroxyprogesteronacetat ) end med østrogen alene. Imidlertid har gestagener forskellige aktiviteter og kan variere med hensyn til kardiovaskulær risiko. En Cochrane-gennemgang fra 2015 gav stærke beviser for, at behandlingen af ​​postmenopausale kvinder med hormonbehandling for kardiovaskulær sygdom havde ringe eller ingen effekt og øgede risikoen for slagtilfælde og venøse tromboemboliske hændelser. Det menes, at androgene progestiner som medroxyprogesteronacetat og norethisteron kan modvirke østrogens gavnlige virkninger på biomarkører for kardiovaskulær sundhed (f.eks. Gunstige lipidprofilændringer ). Disse fund er imidlertid blandede og kontroversielle. Forskelle mellem gestagener på kardiovaskulær sundhed og risiko er blevet gennemgået og opsummeret:

"Desværre er der få langsigtede kliniske undersøgelser, der sammenligner forskellige gestagener, der bruges i [hormonbehandling] med hensyn til kardiovaskulære resultater. Imidlertid er nogle aspekter af potentiel kardiovaskulær risiko blevet undersøgt, nemlig virkninger på lipider, vaskulær funktion/blodtryk, betændelse , trombose og kulhydratmetabolisme. [...] Selvom progestiner har forskellige effekter på aspekter af kardiovaskulær risiko, har de generelt mere lignet progesteron været forbundet med en lavere indvirkning end de mere androgene progestiner på de gavnlige virkninger af samtidig østrogen terapi. Det begrænsede antal langsigtede kliniske undersøgelser gør det imidlertid vanskeligt at ekstrapolere de kortsigtede virkninger på forskellige markører for kardiovaskulær risiko til langsigtet kardiovaskulær morbiditet. "

Administrationsvej kan også påvirke de kardiovaskulære sundhedsmæssige virkninger af gestagener, men mere forskning er nødvendig på samme måde.

Brystkræft

Østrogen alene, gestagen alene og kombineret østrogen- og gestagenterapi er alle forbundet med øget risiko for brystkræft, når de bruges i overgangsalderhormonbehandling til peri- og postmenopausale kvinder i forhold til ikke-brug. Disse risici er højere for kombineret østrogen- og gestagenbehandling end for østrogen alene eller gestagen alene. Ud over risikoen for brystkræft er østrogen alene og østrogen plus gestagenbehandling forbundet med højere dødelighed for brystkræft . Med 20 års brug er brystkræftincidensen cirka 1,5 gange højere med østrogen alene og cirka 2,5 gange højere med østrogen plus progestogenbehandling i forhold til ikke-brug. Stigningen i brystkræftrisiko med østrogen- og gestagenterapi viste sig at være årsagssammenhæng med konjugerede østrogener plus medroxyprogesteronacetat i randomiserede kontrollerede forsøg med Women's Health Initiative .

Brystkræftrisiko ved kombineret østrogen- og gestagenbehandling kan variere afhængigt af det anvendte gestagen. Progestiner, herunder chlormadinonacetat , cyproteronacetat , medrogeston , medroxyprogesteronacetat , nomegestrolacetat , norethisteronacetat , promegestone og tibolon har alle været forbundet med en tilsvarende øget risiko for brystkræft. Nogle undersøgelser har fundet ud af, at oral progesteron og dydrogesteron med kortvarig brug (<5 år) kan være forbundet med lavere risiko for brystkræft i forhold til andre progestiner. På lang sigt (> 5 år) har oral progesteron og dydrogesteron imidlertid været forbundet med signifikant øget risiko for brystkræft på samme måde som andre gestagener. Den lavere risiko for brystkræft med oral progesteron end med andre progestogener kan være relateret til de meget lave progesteronniveauer og relativt svage progestogene virkninger, det giver.

Risikoen for brystkræft med østrogen- og progestogenbehandling hos kvinder i peri- og postmenopausale tider afhænger af behandlingens varighed, idet mere end 5 års brug er forbundet med en signifikant større risiko end mindre end fem års brug. Derudover er kontinuerlig østrogen- og gestagenbehandling forbundet med en højere risiko for brystkræft end cyklisk brug.

En landsdækkende observationsundersøgelse viste, at transfeminin hormonbehandling med østrogen plus højdosis cyproteronacetat var forbundet med en 46 gange øget risiko for brystkræft hos transkønnede kvinder i forhold til den forventede forekomst for cisgender mænd . Risikoen for brystkræft var dog stadig lavere end hos cisgender kvinder . I hvilken grad stigningen i brystkræftrisiko var relateret til østrogen versus cyproteronacetat er ukendt.

• v
• t
• e

Verdensomspændende epidemiologiske beviser for brystkræftrisiko ved overgangsalderhormonbehandling ( CGHFBC , 2019)

Terapi	<5 år		5–14 år		15+ år
	Sager	RR (95% CI )	Sager	RR (95% CI )	Sager	RR (95% CI )
Østrogen alene	1259	1,18 (1,10–1,26)	4869	1,33 (1,28–1,37)	2183	1,58 (1,51–1,67)
Ved østrogen
Konjugerede østrogener	481	1,22 (1,09–1,35)	1910	1,32 (1,25–1,39)	1179	1,68 (1,57–1,80)
Estradiol	346	1,20 (1,05–1,36)	1580	1,38 (1,30–1,46)	435	1,78 (1,58–1,99)
Estropipat (estronsulfat)	9	1,45 (0,67–3,15)	50	1,09 (0,79–1,51)	28	1,53 (1,01–2,33)
Estriol	15	1,21 (0,68–2,14)	44	1,24 (0,89–1,73)	9	1,41 (0,67–2,93)
Andre østrogener	15	0,98 (0,46–2,09)	21	0,98 (0,58–1,66)	5	0,77 (0,27–2,21)
Efter rute
Orale østrogener	-	-	3633	1,33 (1,27–1,38)	-	-
Transdermale østrogener	-	-	919	1,35 (1,25–1,46)	-	-
Vaginale østrogener	-	-	437	1,09 (0,97–1,23)	-	-
Østrogen og gestagen	2419	1,58 (1,51–1,67)	8319	2,08 (2,02–2,15)	1424	2,51 (2,34–2,68)
Af gestagen
(Levo) norgestrel	343	1,70 (1,49–1,94)	1735	2,12 (1,99–2,25)	219	2,69 (2,27–3,18)
Norethisteronacetat	650	1,61 (1,46–1,77)	2642	2,20 (2,09–2,32)	420	2,97 (2,60–3,39)
Medroxyprogesteronacetat	714	1,64 (1,50–1,79)	2012	2,07 (1,96–2,19)	411	2,71 (2,39–3,07)
Dydrogesteron	65	1,21 (0,90–1,61)	162	1,41 (1,17–1,71)	26	2,23 (1,32–3,76)
Progesteron	11	0,91 (0,47–1,78)	38	2,05 (1,38–3,06)	1	-
Promegestone	12	1,68 (0,85–3,31)	19	2,06 (1,19–3,56)	0	-
Nomegestrolacetat	8	1,60 (0,70–3,64)	14	1,38 (0,75–2,53)	0	-
Andre gestagener	12	1,70 (0,86–3,38)	19	1,79 (1,05–3,05)	0	-
Efter progestogenfrekvens
Sammenhængende	-	-	3948	2,30 (2,21–2,40)	-	-
Sporadisk	-	-	3467	1,93 (1,84–2,01)	-	-
Progestogen alene	98	1,37 (1,08–1,74)	107	1,39 (1,11–1,75)	30	2.10 (1.35–3.27)
Af gestagen
Medroxyprogesteronacetat	28	1,68 (1,06–2,66)	18	1,16 (0,68–1,98)	7	3,42 (1,26–9,30)
Norethisteronacetat	13	1,58 (0,77–3,24)	24	1,55 (0,88–2,74)	6	3,33 (0,81–13,8)
Dydrogesteron	3	2,30 (0,49–10,9)	11	3,31 (1,39–7,84)	0	-
Andre gestagener	8	2,83 (1,04–7,68)	5	1,47 (0,47–4,56)	1	-
Diverse
Tibolon	-	-	680	1,57 (1,43–1,72)	-	-
Bemærkninger: Meta-analyse af verdensomspændende epidemiologiske beviser for menopausal hormonbehandling og risiko for brystkræft af Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC). Fuldt justerede relative risici for nuværende versus aldrig-brugere af menopausal hormonbehandling. Kilde : Se skabelon.

• v
• t
• e

Risiko for brystkræft med menopausal hormonbehandling i store observationsstudier (Mirkin, 2018)

Undersøgelse	Terapi	Hazard ratio (95% CI )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005)	Østrogen alene	1,1 (0,8–1,6)
	Østrogen plus progesteron     Transdermal østrogen     Oralt østrogen	0,9 (0,7–1,2) 0,9 (0,7–1,2) Ingen begivenheder
	Østrogen plus progestin     Transdermal østrogen     Oralt østrogen	1.4 (1.2–1.7) 1.4 (1.2–1.7) 1.5 (1.1–1.9)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008)	Oralt østrogen alene	1,32 (0,76–2,29)
	Oralt østrogen plus progestogen     Progesteron     Dydrogesteron     Medrogestone     Chlormadinonacetat     Cyproteronacetat     Promegestone     Nomegestrolacetat     Norethisteronacetat     Medroxyprogesteronacetat	Ikke analyseret en 0,77 (0,36–1,62) 2,74 (1,42–5,29) 2,02 (1,00–4,06) 2,57 (1,81–3,65) 1,62 (0,94–2,82) 1,10 (0,55–2,21) 2,11 (1,56–2,86) 1,48 (1,02–2,16 )
	Transdermal østrogen alene	1,28 (0,98–1,69)
	Transdermal østrogen plus progestogen     Progesteron     Dydrogesteron     Medrogestone     Chlormadinonacetat     Cyproteronacetat     Promegestone     Nomegestrolacetat     Norethisteronacetat     Medroxyprogesteronacetat	1,08 (0,89–1,31) 1,18 (0,95–1,48) 2,03 (1,39–2,97) 1,48 (1,05–2,09) Ikke analyseret a 1,52 (1,19–1,96) 1,60 (1,28–2,01) Ikke analyseret a Ikke analyseret a
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014)	Østrogen alene	1,17 (0,99–1,38)
	Østrogen plus progesteron eller dydrogesteron	1,22 (1,11–1,35)
	Østrogen plus gestagen	1,87 (1,71–2,04)
CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013)	Østrogen alene	1,19 (0,69–2,04)
	Østrogen-gestagen     Progesteron     Progestiner         progesteronderivater         Testosteron derivater	1,33 (0,92–1,92) 0,80 (0,44–1,43) 1,72 (1,11–2,65) 1,57 (0,99–2,49) 3,35 (1,07–10,4)
Fodnoter: a = Ikke analyseret, færre end 5 tilfælde. Kilder : Se skabelon.

• v
• t
• e

Risiko for brystkræft med overgangsalderhormonbehandling efter varighed i store observationsstudier (Mirkin, 2018)

Undersøgelse	Terapi	Hazard ratio (95% CI )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) a	Transdermal østrogen plus progesteron     <2 år     2-4 år     ≥4 år	0,9 (0,6–1,4) 0,7 (0,4–1,2) 1,2 (0,7–2,0)
	Transdermal østrogen plus progestin     <2 år     2-4 år     ≥4 år	1,6 (1,3–2,0) 1,4 (1,0–1,8) 1,2 (0,8–1,7)
	Oralt østrogen plus progestin     <2 år     2-4 år     ≥4 år	1,2 (0,9–1,8) 1,6 (1,1–2,3) 1,9 (1,2–3,2)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008)	Østrogen plus progesteron     <2 år     2-4 år     4-6 år     ≥6 år	0,71 (0,44–1,14) 0,95 (0,67–1,36) 1,26 (0,87–1,82) 1,22 (0,89–1,67)
	Østrogen plus dydrogesteron     <2 år     2–4 år     4–6 år     ≥6 år	0,84 (0,51–1,38) 1,16 (0,79–1,71) 1,28 (0,83–1,99) 1,32 (0,93–1,86)
	Østrogen plus andre gestagener     <2 år     2–4 år     4–6 år     ≥6 år	1,36 (1,07–1,72) 1,59 (1,30–1,94) 1,79 (1,44–2,23) 1,95 (1,62–2,35)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014)	Østrogener plus progesteron eller dydrogesteron     <5 år     ≥5 år	1,13 (0,99–1,29) 1,31 (1,15–1,48)
	Østrogen plus andre gestagener     <5 år     ≥5 år	1,70 (1,50–1,91) 2,02 (1,81–2,26)
Fodnoter: a = Oralt østrogen plus progesteron blev ikke analyseret, fordi der var et lavt antal kvinder, der brugte denne terapi. Kilder : Se skabelon.

Overdosis

Progestogener er relativt sikre ved akut overdosering .

Interaktioner

Inhibitorer og inducere af cytochrom P450- enzymer og andre enzymer, såsom 5α-reduktase, kan interagere med gestagener.

Farmakologi

Farmakodynamik

Progestogener virker ved at binde til og aktivere progesteronreceptorerne (PR'er), herunder PR-A , PR-B og PR-C . Store væv, der påvirkes af gestagener, omfatter livmoderen , livmoderhalsen , vagina , bryster og hjerne . Ved at aktivere PR'er i hypothalamus og hypofysen undertrykker progestogener sekretionen af gonadotropiner og fungerer derved som antigonadotropiner ved tilstrækkeligt høje doser. Progesteron interagerer med membranprogesteronreceptorer , men progestins interaktion med disse receptorer er mindre klar. Ud over deres progestogene aktivitet har mange progestogener aktiviteter uden for målet, såsom androgen , antiandrogen , østrogen , glukokortikoid og antimineralokortikoid aktivitet.

Progestogener formidler deres præventionsvirkninger hos kvinder både ved at hæmme ægløsning (via deres antigonadotrope virkninger) og ved at fortykke livmoderhalsslim og derved forhindre muligheden for befrugtning af ægget med sædceller . Progestogener har funktionelle antiøstrogene virkninger i forskellige væv såsom endometrium via aktivering af PR, og dette ligger til grund deres anvendelse i overgangsalderen hormonbehandling (for at forhindre opponeret østrogen -induceret endometriel hyperplasi og endometriecancer ). PR'erne induceres i brysterne af østrogener, og derfor antages det, at gestagener ikke kan formidle brystændringer i fravær af østrogener. Progestogeners off-target aktiviteter kan både bidrage til deres gavnlige virkninger og til deres negative virkninger.

• v
• t
• e

Farmakodynamik af gestagener

Progestogen	Klasse	Off-target aktiviteter					Relative bindingsaffiniteter (%)
		ES	AN	AA	GC	ER	PR	AR	ER	GR	HR	SHBG	CBG
Allylestrenol a	Estrane	-	±	-	-	-	1	0	0	0	?	0	?
Chlormadinonacetat	Gravid	-	-	+	+	-	67	5	0	8	0	0	0
Cyproteronacetat	Gravid	-	-	++	+	-	90	6	0	6	8	0	0
Demegestone	Norpregnane	-	-	-	-	-	115	1	0	5	1–2	?	?
Desogestrel a	Gonane	-	+	-	±	-	1	0	0	0	0	0	0
Dienogest	Gonane	-	-	+	-	-	5	10	0	1	0	0	0
Drospirenon	Spirolacton	-	-	+	-	+	35	65	0	6	230	0	0
Dydrogesteron a	Gravid	-	-	-	-	±	75	0	?	?	?	?	?
Ethisteron	Androstane	-	+	-	-	-	18	0	0	0	0	?	?
Etonogestrel	Gonane	-	+	-	±	-	150	20	0	14	0	15	0
Etynodiol a, b	Estrane	+	+	-	-	-	1	0	11–18	0	?	?	?
Etynodiol diacetat a	Estrane	+	+	-	-	-	1	0	0	0	0	?	?
Gestodene	Gonane	-	+	-	+	+	90–432	85	0	27–38	97–290	40	0
Gestonorone caproate	Gravid	-	-	-	-	-	?	?	?	?	?	?	?
Hydroxyprogesteron caproate	Gravid	-	-	-	-	±	?	?	?	?	?	?	?
Levonorgestrel	Gonane	-	+	-	-	-	150–162	45	0	1–8	17–75	50	0
Lynestrenol a	Estrane	+	+	-	-	-	1	1	3	0	0	?	?
Medrogestone	Gravid	-	-	±	-	-	?	?	?	?	?	?	?
Medroxyprogesteronacetat	Gravid	-	±	-	+	-	115–149	5	0	29–58	3–160	0	0
Megestrolacetat	Gravid	-	±	+	+	-	65	5	0	30	0	0	0
Nomegestrolacetat	Norpregnane	-	-	+	-	-	125	42	0	6	0	0	0
Norelgestromin	Gonane	-	±	-	-	-	10	0	?	?	?	0	?
Norethisteron	Estrane	+	+	-	-	-	67–75	15	0	0–1	0–3	16	0
Norethisteronacetat a	Estrane	+	+	-	-	-	20	5	1	0	0	?	?
Norethisteron enanthate a	Estrane	+	+	-	-	-	?	?	?	?	?	?	?
Noretynodrel a	Estrane	+	±	-	-	-	6	0	2	0	0	0	0
Norgestimat a	Gonane	-	+	-	-	-	15	0	0	1	0	0	0
Progesteron	Gravid	-	-	±	+	+	50	0	0	10	100	0	36
Promegestone a	Norpregnane	-	-	-	+	-	100	0	0	5	53	0	0
Segesteronacetat	Norpregnane	-	-	-	-	-	136	0	0	38	?	0	?
Tibolone a	Estrane	+	++	-	-	-	6	6	1	?	?	?
Δ 4 -Tibolon b	Estrane	-	++	-	-	-	90	35	1	0	2	1	0
Trimegestone	Norpregnane	-	-	±	-	±	294–330	1	0	9–13	42–120	?	?
Fodnoter: a = Prodrug . b = Metabolit (ikke-markedsført). Klasse: Pregnane = Progesteronderivat . Norpregnane = 19-Norprogesteronderivat . Androstane = Testosteronderivat . Estrane = 19-Nortestosteronderivat . Gonane = 13β-Ethylgonane = 18-Methyl-19-nortestosteronderivat . Spirolacton = Spirolacton -derivat. Størrelse: ++ = Høj. + = Moderat. ± = Lav. - = Ingen. Aktivitet: ES = østrogen . AN = Androgen . AA = Antiandrogen . GC = Glukokortikoid . AM = Antimineralocorticoid . Binding: PR : Promegestone = 100%. AR : Metribolon = 100%. ER : Estradiol = 100%. GR : Dexamethason = 100%. MR : Aldosteron = 100%. SHBG : DHT = 100%. CBG : Cortisol = 100%. Kilder: Se skabelon.

• v
• t
• e

Orale styrker af gestagener

Forbindelse	Doser til specifikke anvendelser (mg/dag)
	OID	TFD		MDT	BCPD	ECD
		Cyklus	Daglige
Allylestrenol	25	150–300	-	30	-	-
Bromoketoprogesteron	-	-	100-160	-	-	-
Chlormadinonacetat	1,5–4,0	20–30	3-10	1.0–4.0	2.0	5–10
Cyproteronacetat	1.0	20–30	1.0–3.0	1.0–4.0	2.0	1.0
Desogestrel	0,06	0,4–2,5	0,15	0,25	0,15	0,15
Dienogest	1.0	6,0–6,3	-	-	2,0–3,0	2.0
Drospirenon	2.0	40–80	-	-	3.0	2.0
Dydrogesteron	> 30	140–200	10–20	20	-	10
Ethisteron	-	200–700	50–250	-	-	-
Etynodiol diacetat	2.0	10–15	-	1.0	1,0–20	-
Gestodene	0,03	2,0–3,0	-	-	0,06–0,075	0,20
Hydroxyprogest. acetat	-	-	70–125	-	100	-
Hydroxyprogest. caproate	-	700–1400	70	-	-	-
Levonorgestrel	0,05	2,5–6,0	0,15–0,25	0,5	0,1–0,15	0,075
Lynestrenol	2.0	35–150	5.0	10	-	-
Medrogestone	10	50-100	10	15	-	10
Medroxyprogest. acetat	10	40–120	2,5–10	20–30	5–10	5.0
Megestrolacetat	> 5	30–70	-	5–10	1.0–5.0	5.0
Nomegestrolacetat	1,25–5,0	100	5.0	-	2.5	3,75–5,0
Norethandrolon	-	-	10	-	-	-
Norethisteron	0,4–0,5	100–150	5–10	10–15	0,5	0,7–1,0
Norethisteronacetat	0,5	30–60	2,5–5,0	7.5	0,6	1.0
Norethist. acetat (mikron)	-	12–14	-	-	-	-
Noretynodrel	4.0	150-200	-	14	2,5–10	-
Norgestimate	0,2	2,0–10	-	-	0,25	0,09
Norgestrel	0,1	12	-	0,5–2,0	-	-
Normandandrone	-	150	10	-	-	-
Progesteron (ikke-mikron)	> 300	-	-	-	-	-
Progesteron (mikroniseret)	-	4200	200–300	1000	-	200
Promegestone	0,5	10	0,5	-	-	0,5
Tibolon	2.5	-	-	-	-	-
Trengestone	-	50–70	-	-	-	-
Trimegestone	0,5	-	0,25–0,5	-	-	0,0625–0,5
Noter og kilder

• v
• t
• e

Parenterale styrker og varigheder af gestagener

Forbindelse	Form	Dosis til specifikke anvendelser (mg)			DOA
		TFD	POICD	CICD
Algestonacetophenid	Oliesoln.	-	-	75–150	14–32 d
Gestonorone caproate	Oliesoln.	25–50	-	-	8–13 d
Hydroxyprogest. acetat	Aq. susp.	350	-	-	9–16 d
Hydroxyprogest. caproate	Oliesoln.	250–500	-	250–500	5–21 d
Medroxyprog. acetat	Aq. susp.	50-100	150	25	14–50+ d
Megestrolacetat	Aq. susp.	-	-	25	> 14 d
Norethisteron enanthate	Oliesoln.	100-200	200	50	11–52 d
Progesteron	Oliesoln.	200	-	-	2–6 d
	Aq. soln.	?	-	-	1-2 d
	Aq. susp.	50–200	-	-	7–14 d
Noter og kilder:

Antigonadotrope virkninger

Progestogener, på samme måde som androgener og østrogener gennem deres egne respektive receptorer , hæmmer udskillelsen af gonadotropiner follikelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) via aktivering af PR i hypofysen . Denne effekt er en form for negativ feedback på hypothalamus -hypofyse -gonadal -aksen (HPG -aksen) og drager fordel af den mekanisme, som kroppen bruger til at forhindre kønshormonniveauer i at blive for høje. Følgelig har progestogener, både endogene og eksogene (dvs. progestiner), antigonadotrope virkninger, og gestagener i tilstrækkeligt høje mængder kan markant undertrykke kroppens normale produktion af gestagener, androgener og østrogener samt hæmme frugtbarhed ( ægløsning hos kvinder og spermatogenese i Mænd).

Progestogener har vist sig maksimalt at undertrykke cirkulerende testosteronniveauer hos mænd med op til 70 til 80% ved tilstrækkeligt høje doser. Dette er især mindre end det, der opnås ved GnRH -analoger , som effektivt kan afskaffe gonadal produktion af testosteron og undertrykke cirkulerende testosteronniveauer med så meget som 95%. Det er også mindre end det, der opnås ved højdosis østrogenbehandling , som kan undertrykke testosteronniveauer i kastratområdet på samme måde som GnRH-analoger.

Den retroprogesterone derivater dydrogesteron og trengeston er atypiske gestagener og i modsætning til alle andre klinisk brugte gestagener ikke har antigonadotropic virkninger eller hindre ægløsning, selv ved meget høje doser. Faktisk kan trengestone have progonadotrope virkninger og er faktisk i stand til at fremkalde ægløsning , med omkring en 50% succesrate i gennemsnit. Disse progestiner viser også andre atypiske egenskaber i forhold til andre gestagener, såsom mangel på en hypertermisk effekt.

Androgen aktivitet

Nogle progestiner har androgen aktivitet og kan producere androgene bivirkninger såsom øget talgproduktion ( fedtet hud ), acne og hirsutisme (overdreven ansigts-/kropshårvækst) samt ændringer i leverproteinproduktion . Kun visse progestiner er androgen dog disse er de testosteron derivater og i mindre grad, de 17α-hydroxyprogesteron -derivater medroxyprogesteronacetat og megestrolacetat . Ingen andre progestiner har sådan aktivitet (selvom nogle omvendt besidder antiandrogen aktivitet). Desuden varierer den androgene aktivitet af gestagen i testosteronderivaterne også, og mens nogle kan have høj eller moderat androgen aktivitet, har andre kun lav eller ingen sådan aktivitet.

Den androgene aktivitet af androgene progestiner medieres af to mekanismer: 1) direkte binding til og aktivering af androgenreceptoren ; og 2) forskydning af testosteron fra kønshormonbindende globulin (SHBG) og derved øge frie (og dermed bioaktive) testosteronniveauer. Den androgene aktivitet af mange androgene progestiner opvejes af kombination med ethinylestradiol , som robust øger SHBG -niveauerne, og de fleste orale præventionsmidler reducerer faktisk markant frie testosteronniveauer markant og kan behandle eller forbedre acne og hirsutisme. En undtagelse er kun progestin-præventionsmidler, som ikke også indeholder østrogen.

Den relative androgene aktivitet af testosteron-afledte progestiner og andre progestiner, der har androgen aktivitet, kan groft rangeres som følger:

• Meget høj: danazol , ethisteron , gestrinon , normethandron , norvinisteron
• Høj: levonorgestrel , norgestrel , norgestrienon , tibolon
• Moderat: norethisteron og dets prodrugs ( norethisteronacetat , norethisteron enanthat , etynodiol diacetat , lynestrenol , quingestanolacetat )
• Lav: desogestrel , etonogestrel , gestodene , norgestimat
• Meget lav eller ubetydelig: allylestrenol , dimethisteron , medroxyprogesteronacetat , megestrolacetat , norelgestromin , noretynodrel , norgesteron
• Antiandrogen: dienogest , oxendolon

Det skal dog bemærkes, at den kliniske androgene og anabolske aktivitet af de ovennævnte androgene progestiner stadig er langt lavere end for konventionelle androgener og anabolske steroider som testosteron og nandrolonestere . Som sådan er de kun generelt forbundet med sådanne effekter hos kvinder og ofte kun ved høje doser. På grund af deres samtidige progestogene aktivitet og i forlængelse heraf antigonadotrope virkninger hos mænd kan disse progestiner have kraftige funktionelle antiandrogene virkninger via undertrykkelse af testosteronproduktion og niveauer.

Antiandrogen aktivitet

Nogle gestagener har antiandrogen aktivitet ud over deres gestageniske aktivitet. Disse gestagener, med varierende grad af styrke som antiandrogener, omfatter chlormadinonacetat , cyproteronacetat , dienogest , drospirenon , medrogeston , megestrolacetat , nomegestrolacetat , osateronacetat (veterinær) og oxendolon . Den relative antiandrogene aktivitet hos dyr af nogle af disse progestogener er blevet rangeret som følger: cyproteronacetat (100%)> nomegestrolacetat (90%)> dienogest (30-40%) ≥ chlormadinonacetat (30%) = drospirenon (30% ). Antiandrogen aktivitet i visse progestogener kan bidrage til at forbedre symptomer på acne , seborré , hirsutisme og andre androgenafhængige tilstande hos kvinder.

Østrogen aktivitet

Et par progestiner har svag østrogen aktivitet. Disse omfatter 19-nortestosteronderivater norethisteron , noretynodrel , og tibolon , samt norethisteron prolægemidler norethisteronacetat , norethisteronenanthat , lynestrenol , og etynodiol diacetat . Den østrogeniske aktivitet af norethisteron og dets prodrugs skyldes metabolisme i ethinylestradiol . Høje doser af norethisteron og noretynodrel har været forbundet med østrogene bivirkninger såsom brystforstørrelse hos kvinder og gynækomasti hos mænd, men også med lindring af overgangsalderen hos postmenopausale kvinder. I modsætning hertil fandtes ikke-østrogene progestiner at være forbundet med sådanne virkninger.

Glukokortikoid aktivitet

Nogle progestogener, hovedsageligt visse 17α-hydroxyprogesteronderivater , har svag glukokortikoidaktivitet . Dette kan med tilstrækkeligt høje doser resultere i bivirkninger såsom symptomer på Cushings syndrom , steroid diabetes , binyresuppression og insufficiens og neuropsykiatriske symptomer som depression , angst , irritabilitet og kognitiv svækkelse . Progestogener med potentiale for klinisk relevante glukokortikoide effekter omfatter 17α-hydroxyprogesteronderivaterne chlormadinonacetat , cyproteronacetat , medroxyprogesteronacetat , megestrolacetat , promegestone og segesteronacetat og testosteronderivaterne desogestrel , etonogestrel og gestoden . Omvendt besidder hydroxyprogesteron caproat ingen sådan aktivitet, mens progesteron selv har meget svag glucocorticoid aktivitet.

• v
• t
• e

Glukokortikoidaktivitet af udvalgte steroider in vitro

Steroid	Klasse	TR ( ↑ ) a	GR (%) b
Dexamethason	Kortikosteroid	++	100
Ethinylestradiol	Østrogen	-	0
Etonogestrel	Progestin	+	14
Gestodene	Progestin	+	27
Levonorgestrel	Progestin	-	1
Medroxyprogesteronacetat	Progestin	+	29
Norethisteron	Progestin	-	0
Norgestimate	Progestin	-	1
Progesteron	Progestogen	+	10
Fodnoter: a = opregulering af trombinreceptor (TR) (↑) i vaskulære glatte muskelceller (VSMC'er). b = RBA (%) for glucocorticoidreceptoren (GR). Styrke: - = Ingen effekt. + = Udtalt effekt. ++ = Stærk effekt. Kilder:

Antimineralocorticoid aktivitet

Visse gestagener, herunder progesteron , drospirenon og gestoden , samt i mindre grad dydrogesteron og trimegestone , har varierende grader af antimineralokortikoidaktivitet . Andre progestiner kan også have betydelig antimineralokortikoid aktivitet. Progesteron i sig selv har kraftig antimineralocorticoid aktivitet. Ingen klinisk anvendte progestogener vides at have mineralocorticoid aktivitet.

Progestiner med potent antimineralocorticoid aktivitet som drospirenon kan have egenskaber, der mere ligner dem for naturligt progesteron, såsom modvirkning af cyklisk østrogeninduceret natrium- og væskeretention , ødem og tilhørende vægtforøgelse ; sænket blodtryk ; og muligvis forbedret kardiovaskulær sundhed.

Neurosteroid aktivitet

Progesteron har neurosteroid aktivitet via metabolisme til allopregnanolone og pregnanolone , potente positive allosteriske modulatorer af GABA _A -receptoren . Som et resultat har det associerede virkninger som sedation , søvnighed og kognitiv svækkelse . Ingen progestin vides at have lignende sådan neurosteroid aktivitet eller virkninger. Imidlertid har promegestone vist sig at fungere som en ikke-konkurrencedygtig antagonist af den nikotiniske acetylcholinreceptor på samme måde som progesteron.

Andre aktiviteter

Visse progestiner har vist sig at stimulere proliferation af MCF-7 brystcancerceller celler in vitro , en handling, der er uafhængig af de klassiske PRs og i stedet medieres via progesteronreceptor membranbestanddelen-1 (PGRMC1). Norethisteron , desogestrel , levonorgestrel og drospirenon stimulerer stærkt spredning og medroxyprogesteronacetat , dienogest og dydrogesteron svagt stimulerer spredning, hvorimod progesteron , nomegestrolacetat og chlormadinonacetat virker neutralt i analysen og ikke stimulerer spredning. Det er uklart, om disse fund kan forklare de forskellige risici for brystkræft observeret med progesteron, dydrogesteron og andre progestiner, såsom medroxyprogesteronacetat og norethisteron i kliniske undersøgelser .

Farmakokinetik

Oral progesteron har meget lav biotilgængelighed og styrke . Mikronisering og opløsning i olie -filled kapsler , en formulering kendt som oral mikroniseret progesteron (OMP), øger biotilgængeligheden af progesteron ved adskillige gange. Imidlertid er biotilgængeligheden af ​​oral mikroniseret progesteron ikke desto mindre meget lav ved mindre end 2,4%. Progesteron har også en meget kort eliminationshalveringstid i cirkulation på ikke mere end 1,5 timer. På grund af den dårlige orale aktivitet af oral mikroniseret progesteron har det relativt svage gestagenvirkninger. Administration af progesteron i olieopløsning ved intramuskulær injektion har en varighed på ca. 2 eller 3 dage, hvilket kræver hyppige injektioner. Transdermal administration af progesteron i form af cremer eller geler opnår kun meget lave niveauer af progesteron og svage progestogene virkninger.

På grund af den dårlige orale aktivitet af progesteron og dets korte varighed med intramuskulær injektion blev progestiner udviklet i stedet både til oral brug og til parenteral administration. Oralt aktive progestiner har høj oral biotilgængelighed i forhold til oral mikroniseret progesteron. Deres biotilgængelighed er generelt i området 60 til 100%. Deres eliminationshalveringstid er også meget længere end for progesteron i intervallet 8 til 80 timer. På grund af deres farmakokinetiske forbedringer har progestiner oral styrke, der er op til flere størrelsesordener større end for mikroniseret progesteron. For eksempel er den orale styrke af medroxyprogesteronacetat mindst 30 gange den af ​​oral mikroniseret progesteron, mens den orale styrke af gestoden er mindst 10.000 gange den af ​​oral mikroniseret progesteron. Parenteralt administrerede progestiner, såsom hydroxyprogesteron caproat i olieopløsning, norethisteron enanthat i olieopløsning og medroxyprogesteronacetat i mikrokrystallinsk vandig suspension , har varigheder i intervallet fra uger til måneder.

• v
• t
• e

Farmakokinetik af gestagener

Progestogen	Klasse	Dosis a	Biotilgængelighed	Halvt liv
Allylestrenol	Estrane	NA	?	Lægemiddel
Chlormadinonacetat	Gravid	2 mg	~ 100%	80 timer
Cyproteronacetat	Gravid	2 mg	~ 100%	54–79 timer
Desogestrel	Gonane	0,15 mg	63%	Lægemiddel
Dienogest	Gonane	4 mg	96%	11–12 timer
Drospirenon	Spirolacton	3 mg	66%	31–33 timer
Dydrogesteron	Gravid	10 mg	28%	14–17 timer
Etynodiol diacetat	Estrane	NA	?	Lægemiddel
Gestodene	Gonane	0,075 mg	88–99%	12–14 timer
Hydroxyprogesteron caproate	Gravid	ND	-	8 dage b
Levonorgestrel	Gonane	0,15-0,25 mg	90%	10-13 timer
Lynestrenol	Estrane	NA	?	Lægemiddel
Medrogestone	Gravid	5 mg	~ 100%	35 timer
Medroxyprogesteronacetat	Gravid	10 mg	~ 100%	24 timer
Megestrolacetat	Gravid	160 mg	~ 100%	22 timer
Nomegestrolacetat	Gravid	2,5 mg	60%	50 timer
Norethisteron	Estrane	1 mg	64%	8 timer
Norethisteronacetat	Estrane	NA	?	Lægemiddel
Noretynodrel	Estrane	NA	?	Lægemiddel
Norgestimate	Gonane	NA	?	Lægemiddel
Progesteron (mikroniseret)	Gravid	100-200 mg	<2,4%	5 timer
Promegestone	Gravid	NA	?	Lægemiddel
Tibolon	Estrane	NA	?	Lægemiddel
Trimegestone	Gravid	0,5 mg	~ 100%	15 timer
Bemærkninger: Alt ved oral administration , medmindre andet er angivet. Fodnoter: a = For de anførte farmakokinetiske værdier. b = Ved intramuskulær injektion . Kilder: Se skabelon.

Kemi

Alle i øjeblikket tilgængelige gestagener er steroide med hensyn til kemisk struktur . Progestogener omfatter det naturligt forekommende progesteron og de syntetiske gestagener (ellers kendt som progestiner). Progestiner kan stort set grupperes i to strukturelle klasser - kemiske derivater af progesteron og kemiske derivater af testosteron . Progesteronderivater kan klassificeres i undergrupper, herunder pregnaner , retropregnanes , norpregnanes og spirolactones . Eksempler på progestiner fra hver af disse undergrupper omfatter henholdsvis medroxyprogesteronacetat , dydrogesteron , nomegestrolacetat og drospirenon . Testosteronderivater kan klassificeres i undergrupper, herunder androstaner , estraner (19-norandrostanes) og gonaner (18-methylestraner). Eksempler på progestiner fra hver af disse undergrupper omfatter henholdsvis ethisteron , norethisteron og levonorgestrel . Mange progestiner har ester og / eller ether substitutioner (se progestogen ester ), som resulterer i større lipofilicitet og i nogle tilfælde forårsager progestinerne pågældende at virke som prolægemidler i kroppen.

• v
• t
• e

Strukturelle aspekter af gestagener, der anvendes i klinisk og veterinærmedicin

Klasse	Underklasse	Progestogen	Struktur	Kemisk navn	Funktioner
Gravid	Progesteron	Progesteron		Pregn-4-en-3,20-dion	-
		Quingestrone		Progesteron 3-cyclopentylenolether	Æter
	17α-Hydroxyprogesteron	Acetomepregenol		3-Deketo-3β, 17α-dihydroxy-6-dehydro-6-methylprogesteron 3β, 17α-diacetat	Ester
		Algestonacetophenid		16α, 17α-Dihydroxyprogesteron 16α, 17α- (cyklisk acetal med acetophenon)	Cyklisk acetal
		Anagestoneacetat		3-Deketo-6α-methyl-17α-hydroxyprogesteron 17α-acetat	Ester
		Chlormadinonacetat		6-Dehydro-6-chlor-17α-hydroxyprogesteron 17α-acetat	Ester
		Chlormethenmadinonacetat		6-Dehydro-6-chlor-16-methylen-17α-hydroxyprogesteron 17α-acetat	Ester
		Cyproteronacetat		1,2α-methylen-6-dehydro-6-chlor-17α-hydroxyprogesteron 17α-acetat	Ester; Ring-smeltet
		Delmadinonacetat		1,6-Didehydro-6-chlor-17α-hydroxyprogesteron 17α-acetat	Ester
		Flugestone acetat		9α-Fluoro-11β, 17α-dihydroxyprogesteron 17α-acetat	Ester
		Flumedroxonacetat		6α- (Trifluormethyl) -17α-hydroxyprogesteron 17α-acetat	Ester
		Hydroxyprogesteronacetat		17α-Hydroxyprogesteron 17α-acetat	Ester
		Hydroxyprogesteron caproate		17α-Hydroxyprogesteron 17α-hexanoat	Ester
		Hydroxyprogesteron heptanoat		17α-Hydroxyprogesteron 17α-heptanoat	Ester
		Medroxyprogesteronacetat		6α-Methyl-17α-hydroxyprogesteron 17α-acetat	Ester
		Megestrolacetat		6-Dehydro-6-methyl-17α-hydroxyprogesteron 17α-acetat	Ester
		Melengestrolacetat		6-Dehydro-6-methyl-16-methylen-17α-hydroxyprogesteron 17α-acetat	Ester
		Methenmadinonacetat		6-Dehydro-16-methylen-17α-hydroxyprogesteron 17α-acetat	Ester
		Osateronacetat		2-Oxa-6-dehydro-6-chlor-17α-hydroxyprogesteron 17α-acetat	Ester
		Pentagestronacetat		17α-Hydroxyprogesteron 3-cyclopentylenolether 17α-acetat	Ester; Æter
		Proligestone		14α, 17α-Dihydroxyprogesteron 14α, 17α- (cyklisk acetal med propionaldehyd)	Cyklisk acetal
	Andet 17a-substitueret progesteron	Haloprogesteron		6α-Fluoro-17α-bromoprogesteron	-
		Medrogestone		6-Dehydro-6,17α-dimethylprogesteron	-
	Spirolacton	Drospirenon		6β, 7β: 15β, 16β-Dimethylenespirolactone	Ring-smeltet
Norpregnane	19-Norprogesteron ; 17α-Hydroxyprogesteron	Gestonorone caproate		17α-Hydroxy-19-norprogesteron 17α-hexanoat	Ester
		Nomegestrolacetat		6-Dehydro-6-methyl-17α-hydroxy-19-norprogesteron 17α-acetat	Ester
		Norgestomet		11β-Methyl-17α-hydroxy-19-norprogesteron 17α-acetat	Ester
		Segesteronacetat		16-methylen-17α-hydroxy-19-norprogesteron-17α-acetat	Ester
	19-Norprogesteron; Andet 17a-substitueret progesteron	Demegestone		9-Dehydro-17α-methyl-19-norprogesteron	-
		Promegestone		9-Dehydro-17α, 21-dimethyl-19-norprogesteron	-
		Trimegestone		9-Dehydro-17α, 21-dimethyl-19-nor-21β-hydroxyprogesteron	-
Retropregnane	Retroprogesteron	Dydrogesteron		6-Dehydro-9β, 10α-progesteron	-
		Trengestone		1,6-Didehydro-6-chlor-9β, 10α-progesteron	-
Androstane	17α-ethynyltestosteron	Danazol		2,3-d-Isoxazol-17α-ethynyltestosteron	Ring-smeltet
		Dimethisteron		6α, 21-Dimethyl-17α-ethynyltestosteron	-
		Ethisteron		17α-Ethynyltestosteron	-
Estrane	19-Nortestosteron ; 17α-Ethynyltestosteron	Etynodiol diacetat		3-Deketo-3β-hydroxy-17α-ethynyl-19-nortestosteron 3β, 17β-diacetat	Ester
		Lynestrenol		3-Deketo-17α-ethynyl-19-nortestosteron	-
		Norethisteron		17α-Ethynyl-19-nortestosteron	-
		Norethisteronacetat		17α-Ethynyl-19-nortestosteron 17β-acetat	Ester
		Norethisteron enanthate		17α-Ethynyl-19-nortestosteron 17β-heptanoat	Ester
		Noretynodrel		5 (10) -Dehydro-17a-ethynyl-19-nortestosteron	-
		Norgestrienon		9,11-Didehydro-17α-ethynyl-19-nortestosteron	-
		Quingestanolacetat		17α-Ethynyl-19-nortestosteron 3-cyclopentylenolether 17β-acetat	Ester; Æter
		Tibolon		5 (10) -Dehydro-7α-methyl-17α-ethynyl-19-nortestosteron	-
	19-Nortestosteron; Andet 17α-substitueret testosteron (og 16β-substitueret testosteron)	Allylestrenol		3-Deketo-17α-allyl-19-nortestosteron	-
		Altrenogest		9,11-Didehydro-17α-allyl-19-nortestosteron	-
		Dienogest		9-Dehydro-17α-cyanomethyl-19-nortestosteron	-
		Norgesteron		5 (10) -Dehydro-17α-vinyl-19-nortestosteron	-
		Normandandrone		17α-Methyl-19-nortestosteron	-
		Norvinisterone		17α-Vinyl-19-nortestosteron	-
		Oxendolon		16β-Ethyl-19-nortestosteron	-
Gonane	19-Nortestosteron; 17a-Ethynyltestosteron; 18-methyltestosteron	Desogestrel		3-Deketo-11-methylen-17α-ethynyl-18-methyl-19-nortestosteron	-
		Etonogestrel		11-methylen-17a-ethynyl-18-methyl-19-nortestosteron	-
		Gestodene		15-Dehydro-17a-ethynyl-18-methyl-19-nortestosteron	-
		Gestrinone		9,11-Didehydro-17α-ethynyl-18-methyl-19-nortestosteron	-
		Levonorgestrel		17a-Ethynyl-18-methyl-19-nortestosteron	-
		Norelgestromin		17α-Ethynyl-18-methyl-19-nortestosteron 3-oxim	Oxime
		Norgestimate		17α-Ethynyl-18-methyl-19-nortestosteron 3-oxim 17β-acetat	Oxime; Ester
		Norgestrel		rac -13-Ethyl-17α-ethynyl-19-nortestosteron	-

Historie

Historiske gestagener markedsføres ikke længere til brug

Generisk navn	Klasse	Mærke navn	Rute	Intr.
Anagestoneacetat	P	Anatropin	PO	1968
Chlormethenmadinonacetat	P	Biogest	PO	1960'erne
Demegestone	P	Lutionex	PO	1974
Dimethisteron	T	Lutagan	PO	1959
Ethisteron	T	Pranone	PO, SL	1939
Flumedroxonacetat	P	Demigran	PO	1960'erne
Haloprogesteron	P	Prohalone	PO	1961
Hydroxyprogesteronacetat	P	Prodox	PO	1957
Hydroxyprogesteron heptanoat	P	HOPPE	JEG ER	1950'erne
Methenmadinonacetat	P	Superlutin	PO	1960'erne
Noretynodrel	T	Enovid	PO	1957
Norgesteron	T	Vestalin	PO	1960'erne
Norgestrienon	T	Ogyline	PO	1960'erne
Norvinisterone	T	Neoprogestin	PO	1960'erne
Pentagestronacetat	P	Gestovier	PO	1961
Quingestanolacetat	T	Demovis	PO	1972
Quingestrone	P	Enol-Luteovis	PO	1962
Trengestone	RP	Retrone	PO	1974
Legend for klasse af molekyler

Anerkendelsen af ​​progesterons evne til at undertrykke ægløsning under graviditeten affødte en søgning efter et lignende hormon, der kunne omgå de problemer, der er forbundet med administration af progesteron (f.eks. Lav biotilgængelighed, når det administreres oralt og lokal irritation og smerte, når det kontinuerligt administreres parenteralt ) og samtidig tjener formålet med at kontrollere ægløsning. De mange syntetiske hormoner, der resulterede, er kendt som progestiner.

Den første oralt aktive progestin, ethisteron (pregneninolone, 17α-ethynyltestosteron), den C17a ethynyl analogen af testosteron , blev syntetiseret i 1938 fra dehydroandrosterone ved ethynylering , enten før eller efter oxidation af C3 hydroxylgruppe , efterfulgt af omlejring af C5 (6 ) dobbeltbinding til C4 (5) -positionen. Syntesen blev designet af kemikerne Hans Herloff Inhoffen, Willy Logemann, Walter Hohlweg og Arthur Serini på Schering AG i Berlin og blev markedsført i Tyskland i 1939 som Proluton C og af Schering i USA i 1945 som Pranone .

En mere potent oralt aktiv progestin, norethisteron (norethindron, 19-nor-17α-ethynyltestosteron), C19 eller analog af ethisteron, syntetiseret i 1951 af Carl Djerassi , Luis Miramontes og George Rosenkranz på Syntex i Mexico City , blev markedsført af Parke -Davis i USA i 1957 som Norlutin , og blev brugt som progestin i nogle af de første orale præventionsmidler ( Ortho-Novum , Norinyl , etc.) i begyndelsen af ​​1960'erne.

Noretynodrel , en isomer af norethisteron, blev syntetiseret i 1952 af Frank B. Colton i Searle i Skokie, Illinois og brugt som gestagen i Enovid , markedsført i USA i 1957 og godkendt som det første orale prævention i 1960.

Samfund og kultur

Generationer

Progestiner, der bruges til prævention, er undertiden grupperet, noget vilkårligt og inkonsekvent, i generationer . En kategorisering af disse generationer er som følger:

• Første generation: Godkendt til markedsføring før 1973. Eksempler: noretynodrel , norethisteron (norethindron) , lynestrenol , levonorgestrel .
• Anden generation: Godkendt til markedsføring mellem 1973 og 1989. Eksempler: desogestrel , nomegestrolacetat , norgestimat .
• Tredje generation: Godkendt til markedsføring mellem 1990 og 2000. Eksempler: dienogest , etonogestrel .
• Fjerde generation: Godkendt til markedsføring efter 2000. Eksempler: drospirenon , norelgestromin , segesteronacetat .

Alternativt klassificeres estraner som noretynodrel og norethisteron som første generation, mens gonaner som norgestrel og levonorgestrel klassificeres som anden generation, med mindre androgene gonaner som desogestrel , norgestimat og gestoden klassificeret som tredje generation og nyere progestiner som drospirenon klassificeret som fjerde generation. Endnu et andet klassificeringssystem anser, at der kun er første- og anden-generations progestiner.

Tilgængelighed

Progestogener er tilgængelige bredt over hele verden i mange forskellige former. De findes i alle p -piller.

Etymologi

Progestogener , også betegnet progestagener , gestagener eller gestagener , er forbindelser, der fungerer som agonister for progesteronreceptorerne . Progestogener omfatter progesteron - som er det vigtigste naturlige og endogene progestogen - og progestiner , som er syntetiske gestagener. Progestiner omfatter 17α-hydroxyprogesteron derivat medroxyprogesteronacetat og 19-nortestosteron derivat norethisteron , blandt mange andre syntetiske gestagener. Da progesteron er en enkelt forbindelse og ikke har en flertalsform, eksisterer udtrykket "progesteroner" ikke og er grammatisk ukorrekt. Termerne, der beskriver gestagener, er ofte forvirrede. Imidlertid har gestagener forskellige aktiviteter og virkninger, og det er upassende at udveksle dem.

Forskning

En række progestiner er blevet undersøgt til brug som potentielle mandlige hormonelle præventionsmidler i kombination med androgener hos mænd. Disse omfatter pregnaner medroxyprogesteronacetat , megestrolacetat , og cyproteronacetat , den norpregnanderivatet segesterone acetat , og estranes norethisteronacetat , norethisteronenanthat , levonorgestrel , levonorgestrel butanoat , desogestrel , og etonogestrel . Androgenerne, der er blevet brugt i kombination med disse progestiner, omfatter testosteron , testosteronestere og androstanolon (dihydrotestosteron) og nandrolonestere . Dobbelt androgener og gestagener såsom trestolon og dimethandrolonundecanoat er også blevet udviklet og undersøgt som mandlige præventionsmidler.

Se også

• Fytoprogestogen
• Antiprogestogen
• Selektiv progesteronreceptormodulator

Referencer

Yderligere læsning