Nomegestrolacetat - Nomegestrol acetate

Nomegestrolacetat
Nomegestrolacetat.svg
Nomegestrolacetatmolekylekugle.png
Kliniske data
Handelsnavne Alene: Lutenyl
With E2 : Naemis, Zoely
Andre navne NOMAC; NOMAc; Nomegesterolacetat; TX-066; TX-525; ORG-10486-0; Uniplant; 19-Normegestrolacetat; 6-methyl-17a-acetoxy-6 6 -19-norprogesteron; 17α-Acetoxy-6-methyl-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion
Licensdata
Ruter for
administration		 Ved munden
Narkotika klasse Progestogen ; Progestin ; Progestogenester ; Steroid antiandrogen
ATC -kode
Lovlig status
Lovlig status
Farmakokinetiske data
Biotilgængelighed 63%
Proteinbinding 97,5–98,0% (til albumin )
Metabolisme Lever (ved hydroxylering via CYP3A3 , CYP3A4 , CYP2A6 )
Metabolitter Seks hovedmetabolitter , alle i det væsentlige inaktive
Eliminering halveringstid ~ 50 timer (interval 30-80 timer)
Udskillelse Urin , afføring
Identifikatorer
  • [(8 S , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-acetyl-6,13-dimethyl-3-oxo-1,2,8,9,10,11,12,14 , 15,16-decahydrocyclopenta [ a ] phenanthren-17-yl] acetat
CAS -nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.055.781 Rediger dette på Wikidata
Kemiske og fysiske data
Formel C 23 H 30 O 4
Molar masse 370,489  g · mol −1
3D -model ( JSmol )
  • CC1 = CC2C (CCC3 (C2CCC3 (C (= O) C) OC (= O) C) C) C4C1 = CC (= O) CC4
  • InChI = 1S/C23H30O4/c1-13-11-20-18 (17-6-5-16 (26) 12-19 (13) 17) 7-9-22 (4) 21 (20) 8-10- 23 (22,14 (2) 24) 27-15 (3) 25/h11-12,17-18,20-21H, 5-10H2,1-4H3/t17-, 18-, 20-, 21+, 22+, 23+/m1/s1
  • Nøgle: IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N

Nomegestrolacetat ( NOMAC ), der blandt andet sælges under varemærkerne Lutenyl og Zoely , er en gestagenmedicin, der bruges i p -piller , overgangsalderhormonbehandling og til behandling af gynækologiske lidelser . Det fås både alene og i kombination med et østrogen . NOMAC tages gennem munden . Et præventionimplantat til placering under huden blev også udviklet, men blev i sidste ende ikke markedsført.

Bivirkninger af NOMAC omfatter menstruationsuregelmæssigheder , hovedpine , kvalme , ømhed i brystet og andre. NOMAC er et gestagen eller et syntetisk gestagen og er derfor en agonist for progesteronreceptoren , det biologiske mål for gestagener som progesteron . Det har en vis antiandrogen aktivitet og ingen anden vigtig hormonel aktivitet.

Nomegestrol , en beslægtet forbindelse, blev patenteret i 1975, og NOMAC blev beskrevet i 1983. NOMAC blev først introduceret til medicinsk brug, til behandling af gynækologiske lidelser og i overgangsalderen hormonbehandling, i Europa i 1986. Det blev efterfølgende godkendt i Europa i 2011 som en bestanddel af p -piller. NOMAC er tilgængelig bredt over hele verden. Det er ikke tilgængeligt i USA eller Canada .

Medicinske anvendelser

NOMAC anvendes alene til behandling af gynækologiske lidelser , herunder menstruationsforstyrrelser (fx dysmenoré , menorrhagi , oligomenorrhoea , polymenorrhea , amenorrhea ), vaginal blødning , brystsmerter og præmenstruelt syndrom og i menopausal hormonbehandling . Det bruges i kombination med østradiol som p -piller og i menopausal hormonbehandling. NOMAC-kun tabletter bruges også som en form for prævention , der kun er gestagen , selvom de ikke er specifikt licenseret som sådan.

Tilgængelige formularer

NOMAC fås både alene og i kombination med østrogener. Følgende formuleringer er tilgængelige:

  • NOMAC 3,75 mg og 5 mg orale tabletter (Lutenyl) - indiceret til menopausal hormonbehandling og gynækologiske lidelser
  • NOMAC 3,75 mg og østradiol 1,5 mg orale tabletter (Naemis) - indiceret til menopausal hormonbehandling
  • NOMAC 2,5 mg og østradiol 1,5 mg orale tabletter (Zoely) - indiceret til prævention

Tilgængeligheden af ​​disse formuleringer er forskellig fra land til land.

Kontraindikationer

Fordi NOMAC metaboliseres af leveren , kan nedsat leverfunktion resultere i en ophobning af medicinen.

Bivirkninger

De bivirkninger af NOMAC ligner dem af andre progestogener. Det tolereres godt og giver ofte ingen bivirkninger. Mulige bivirkninger af NOMAC omfatter menstruationsuregelmæssigheder (f.eks. Unormal blødning eller pletblødning), hovedpine , kvalme , ømhed i brystet og vægtøgning . Kroppens vægt er imidlertid generelt uændret. Sjældent er meningiomer blevet rapporteret i forbindelse med NOMAC.

Overdosis

Der har ikke været rapporter om alvorlige bivirkninger på grund af overdosering af NOMAC. NOMAC er blevet administreret alene i en dosis på op til 40 gange den anbefalede dosis, og kombinationen af ​​NOMAC og østradiol er blevet administreret i flere doser på op til 5 gange den anbefalede dosis til kvinder i kliniske forsøg, og ingen sikkerhedsproblemer eller skadelige effekter blev observeret i begge tilfælde. Symptomer på NOMAC og østradioloverdosering kan omfatte kvalme , opkastning og, hos unge piger, let vaginal blødning . Der er ingen modgift mod NOMAC -overdosis, og behandling af overdosering bør baseres på symptomer .

Interaktioner

Den metabolisme af NOMAC er afhængig af CYP3A4 , så inhibitorer og inducere af dette enzym, såsom ketoconazol og rifampicin henholdsvis samt nogle antikonvulsive midler , kan udgøre en klinisk signifikant lægemiddelinteraktion med NOMAC. (For en liste over CYP3A4 -hæmmere og -induktorer, se her .)

Farmakologi

Farmakodynamik

NOMAC har gestagenaktivitet , antigonadotropiske virkninger, antiandrogen aktivitet og ingen anden vigtig hormonaktivitet .

Relative affiniteter (%) af nomegestrolacetat og relaterede steroider
Forbindelse PR AR ER GR HR SHBG CBG
Nomegestrolacetat 125 42 0 6 0 0 0
Megestrolacetat 65 5 0 30 0 0 0
Progesteron 50 0 0 10 100 0 36
Bemærkninger: Værdier er procentdele (%). Reference -ligander (100%) var promegestone for PR , metribolon for AR , estradiol for ER , dexamethason for GR , aldosteron for MR , dihydrotestosteron for SHBG og cortisol for CBG . Kilder:

Progestogen aktivitet

NOMAC er en potent og ren progestogen , der virker som en selektiv, høj affinitet fuld agonist af progesteronreceptoren (PR) (K i = 3 nM, 67-303% af den relative bindingsaffinitet af progesteron ), og siges at have højere styrke og væsentligt forbedret selektivitet for PR i forhold til medroxyprogesteronacetat (den 6- hydrogenerede eller ikke-6-7- dobbeltbundne analog af megestrolacetat og det mest anvendte gestagen). I overensstemmelse hermed er NOMAC et stærkt antigonadotropin og udviser ingen androgen , østrogen , glucocorticoid eller antimineralocorticoid aktivitet, men har en vis antiandrogen aktivitet. På grund af sin kraftige antigonadotropiske aktivitet har NOMAC stærke funktionelle antiandrogene og antiøstrogene virkninger, når det administreres i tilstrækkeligt høje doser.

Ligesom mange andre gestagener er NOMAC blevet vurderet og fundet in vitro for at hæmme omdannelsen af estronsulfat til estron (via inhibering af steroid sulfatase ) og estron til estradiol (via hæmning af 17β-HSD ) ved høje koncentrationer (0,5-50 μM) og at stimulere omdannelsen af ​​estron til estronsulfat (via aktivering af østrogensulfotransferaseaktivitet ) ved lave koncentrationer (0,05-0,5 μM), uden at det påvirker aromataseaktivitet ved nogen testet koncentration (op til 10 μM). Disse aktiviteter ser ud til at være PR-afhængige, da NOMAC er mere potent til at producere dem i PR-rige cellelinjer (f.eks. T47-D vs. MCF-7 ), og de kan blokeres af PR-antagonisten mifepriston (RU-486) . Selvom de kliniske konsekvenser af disse handlinger er uklare, og de endnu ikke er blevet bekræftet in vivo eller vurderet i kliniske undersøgelser , er det blevet foreslået, at NOMAC og visse andre progestiner kan være nyttige i behandlingen af ER -positiv brystkræft ved faldende niveauer af østrogener i brystvæv. I overensstemmelse med denne opfattelse, in vitro , har NOMAC ikke proliferative virkninger på brystvæv, stimulerer ikke brystcelleproliferation via PGRMC1 (på samme måde som progesteron) og reducerer brystproliferative virkninger af østradiol, når de tilføjes til det i medium.

Antigonadotrope virkninger

Den ægløsningshæmmende dosis af NOMAC er 1,5 til 5 mg/dag. På grund af dets høje antigonadotropiske aktivitet og dens lange eliminationshalveringstid opretholdes NOMACs præventionsevne, selv når en dosis glemmes; kliniske undersøgelser fandt ingen øget forekomst af graviditet med en glemt pille med Zoely eller endda med to glemte piller i løbet af dag 8 til 17 i menstruationscyklussen .

Antiandrogen aktivitet

NOMAC fungerer som en antagonist af androgenreceptoren (AR), med ca. 12 til 31% af den relative bindingsaffinitet af testosteron til AR og 42% af metribolons affinitet til AR. Estimater af den antiandrogene styrke af NOMAC blandes, fra 5 til 20%, 20 til 30%og 90%af cyproteronacetat afhængigt af kilden. Den antiandrogene aktivitet af NOMAC kan være nyttig til at lindre acne , seborrhea og andre androgenafhængige symptomer hos kvinder.

Anden aktivitet

Visse progestiner har vist sig at stimulere proliferation af MCF-7 brystcancerceller celler in vitro , en handling, der er uafhængig af de klassiske PRs og i stedet medieres via progesteronreceptor membranbestanddelen-1 (PGRMC1). Progesteron og NOMAC virker derimod neutralt i denne analyse. Det er uklart, om disse fund kan forklare de forskellige risici for brystkræft observeret med progesteron og progestiner i kliniske undersøgelser .

Farmakokinetik

NOMAC absorberes godt med en oral biotilgængelighed på 63%. Det er 97,5 til 98% proteinbundet , til albumin og binder ikke til kønshormonbindende globulin eller kortikosteroidbindende globulin . Medicinen metaboliseres hepatisk via hydroxylering af enzymerne CYP3A3 , CYP3A4 og CYP2A6 . Det har seks hovedmetabolitter , som alle har ingen eller minimal gestagenaktivitet. Den Halveringstiden af NOMAC er cirka 50 timer med en afstand af 30 til 80 timer. Steady-state-koncentrationer af NOMAC opnås efter fem dages gentagen administration. Som Zoely (2,5 mg/dag NOMAC) er de gennemsnitlige cirkulerende koncentrationer af NOMAC 4,5 ng/ml ved steady-state med minimum og maksimal koncentration på henholdsvis 3,1 ng/ml og 12,3 ng/ml. Medicinen elimineres via urin og afføring .

Kemi

Se også: Liste over progestogener , Progestogen ester , Liste over gestagen estere , steroide antiandrogen og Liste over steroide antiandrogener

NOMAC, også kendt som 17α-acetoxy-6-methyl-δ 6 -19-norprogesteron eller som 17α-acetoxy-6-methyl-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion, er en syntetisk norpregnan steroid og et derivat af progesteron tilhørende 19-norprogesteron- og 17a-hydroxyprogesterongrupperne . NOMAC er C17a acetat ester af nomegestrol og 19- demethyleres (eller 19- eller ) analog af megestrolacetat , og kan også betegnes som 19-normegestrol acetat.

Historie

Nomegestrol blev patenteret i 1975, og NOMAC, under udviklingsnummeret TX-066 , blev først beskrevet i litteraturen i 1983. Det blev udviklet af Theramex Laboratories, et farmaceutisk selskab i Monaco (et satellitland i Frankrig ). Lægemidlet blev først introduceret i Europa alene eller i kombination med østradiol under de respektive mærkenavne Lutenyl og Naemis til behandling af gynækologiske lidelser og menopausale symptomer i 1986 og blev efterfølgende udviklet og godkendt i 2011 i Europa som en p -pille i kombination med østradiol under mærket Zoely. Som Zoely er NOMAC blevet undersøgt hos over 4.000 kvinder som en metode til prævention.

Samfund og kultur

Generiske navne

Nomegestrolacetat er det generiske navn på lægemidlet og dets INN , USAN og BAN . Det er også kendt under sit tidligere udviklingskodenavn TX-066 .

Mærke navne

NOMAC markedsføres i kombination med østradiol som p -piller primært under varemærket Zoely, i kombination med østradiol til brug i overgangsalderhormonbehandling primært under varemærket Naemis og som en selvstændig medicin til brug i overgangsalderen hormonbehandling og behandlingen af gynækologiske lidelser primært under varemærket Lutenyl. NOMAC markedsføres også alene eller i kombination med østradiol under en række andre mindre almindelige mærker over hele verden.

Tilgængelighed

Kendt tilgængelighed af NOMAC i lande over hele verden (fra august 2018). Alene er NOMAC som en selvstændig medicin. Med E2 er i kombination med østradiol. Udgået er ikke længere tilgængelig.

NOMAC (enten alene (f.eks. Som Lutenyl) eller i kombination med østradiol (f.eks. Naemis)) er tilgængelig til behandling af gynækologiske lidelser og menopausale symptomer i Argentina , Belgien , Brasilien , Chile , Frankrig , Georgien , Hongkong , Indonesien , Italien , Libanon , Litauen , Malta , Monaco , Holland , Peru , Polen , Portugal , Rumænien , Slovakiet , Taiwan , Tunesien , Tyrkiet og Vietnam . Som en bestanddel af p -piller med østradiol (under mærket Zoely) er NOMAC tilgængelig i Argentina , Australien , Østrig , Belgien , Chile , Colombia , Kroatien , Costa Rica , Danmark , Den Dominikanske Republik , El Salvador , Finland , Frankrig , Tyskland , Guatemala , Honduras , Ungarn , Irland , Israel , Italien , Letland , Litauen , Malaysia , Monaco , Holland , New Zealand , Nicaragua , Norge , Panama , Polen , Portugal , Rusland , Spanien , Slovakiet , Sverige , Schweiz og Det Forenede Kongerige . Det blev forventet, at Zoely ville blive tilgængelig i USA i 2010, men FDA afviste NDA for Zoely i 2011, og NOMAC er i sidste ende ikke blevet introduceret i nogen form her i landet.

Forskning

Under det foreløbige varemærke Uniplant var NOMAC under udvikling af Theramex som et 38 mg eller 55 mg 4 cm Silastic ( silikone - plast ) subkutant præventionsimplantat med et års varighed (75 ug/dag eller 100 μg/dag frigivelseshastighed) i Brasilien fra 1990'erne og blev grundigt undersøgt til dette formål i kliniske forsøg . De kliniske undersøgelser omfattede 19.900 kvinders brug og viste en etårig fejlfrekvens på 0,94%. Uniplant blev anset for at vise høj effektivitet og blev veltolereret. På trods af dette er "[f] yderligere planer om at gøre det tilgængeligt blevet udskudt ved beslutning truffet af virksomheden, der har progestinpatentet", og selv om det fortsat blev undersøgt så sent som i 2006, blev implantatet i sidste ende aldrig kommercielt tilgængeligt .

Oral NOMAC var under udvikling til behandling af brystkræft og til brug som en gestagen-kun pille til prævention, men afsluttede ikke udviklingen for disse indikationer. En østradiol og NOMAC vaginal ring var under udvikling til brug i prævention og til behandling af dysmenoré, men fuldførte ikke udviklingen og blev ikke markedsført. En kontinuerlig oral formulering af østradiol og NOMAC var under udvikling til behandling af menopausale symptomer og behandling eller forebyggelse af postmenopausal osteoporose, men afsluttede ikke udviklingen.

Referencer

Yderligere læsning