Megestrolacetat - Megestrol acetate

Megestrolacetat

Kliniske data
Handelsnavne	Megace, andre
Andre navne	MGA; BDH-1298; NSC-71423; SC-10363; 17a-Acetoxy-6-dehydro-6-methylprogesteron; 17a-Acetoxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion
Ruter for administration	Ved mund ( tabletter , suspension )
Narkotika klasse	Progestogen ; Progestin ; Progestogenester ; Antigonadotropin ; Steroid antiandrogen
ATC -kode
Lovlig status
Lovlig status
Farmakokinetiske data
Biotilgængelighed	100%
Proteinbinding	82% til albumin , ingen affinitet til SHBG eller CBG
Metabolisme	Lever ( hydroxylering , reduktion , konjugering )
Eliminering halveringstid	Gennemsnit: 34 timer Rækkevidde: 13–105 timer
Udskillelse	Urin : 57–78% Afføring : 8–30%
Identifikatorer
IUPAC navn [(8 R , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,8,9,11,12,14,15 , 16-octahydro-1 H -cyclopenta [ a ] phenanthren-17-yl] acetat
CAS -nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEBI
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.008.969
Kemiske og fysiske data
Formel	C 24 H 32 O 4
Molar masse	384,516  g · mol −1
3D -model ( JSmol )
SMIL CC1 = C [C@@H] 2 [C@H] (CC [C@] 3 ([C@H] 2CC [C@@] 3 (C (= O) C) OC (= O) C) C) [C @@] 4 (C1 = CC (= O) CC4) C
InChI InChI = 1S/C24H32O4/c1-14-12-18-19 (22 (4) 9-6-17 (27) 13-21 (14) 22) 7-10-23 (5) 20 (18) 8- 11-24 (23,15 (2) 25) 28-16 (3) 26/h12-13,18-20H, 6-11H2,1-5H3/t18-, 19+, 20+, 22-, 23+ , 24+/m1/s1 Nøgle: RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N

Megestrolacetat ( MGA ), der blandt andet sælges under mærket Megace , er en gestagenmedicin, der hovedsageligt bruges som appetitstimulerende middel til behandling af spildssyndromer som f.eks. Kakeksi . Det bruges også til behandling af brystkræft og livmoderkræft og er blevet brugt i prævention . MGA er generelt formuleret alene, selvom det er blevet kombineret med østrogener i præventionsformuleringer. Det tages normalt gennem munden .

Bivirkninger af MGA omfatter øget appetit , vægtforøgelse , vaginal blødning , kvalme , ødem , lave kønshormonniveauer , seksuel dysfunktion , osteoporose , kardiovaskulære komplikationer, glukokortikoideffekter og andre. MGA er et gestagen eller et syntetisk gestagen og er derfor en agonist for progesteronreceptoren , det biologiske mål for gestagener som progesteron . Det har svag delvis androgen aktivitet, svag glukokortikoid aktivitet og ingen anden vigtig hormonel aktivitet. På grund af sin progestogene aktivitet har MGA antigonadotrope virkninger. Den Virkningsmekanismen af appetit stimulerende virkninger af MGA er ukendt.

MGA blev opdaget i 1959 og blev introduceret til medicinsk brug, specielt i p-piller , i 1963. Det kan betragtes som et "første generations" progestin. Medicinen blev trukket tilbage i nogle lande i 1970 på grund af bekymringer om mammae toksicitet observeret hos hunde, men dette viste sig ikke at gælde for mennesker. MGA blev godkendt til behandling af endometriecancer i 1971 og spild af syndromer i 1993. Det markedsføres bredt over hele verden. Det fås som en generisk medicin .

I Bangladesh og Indien markedsføres megestrol under handelsnavnet Megestol af Ziska Pharmaceuticals, Mezest af Beacon Pharmaceuticals og under handelsnavnet Varigestrol af Laboratorio Varifarma, Argentina.

Medicinske anvendelser

MGA bruges hovedsageligt som appetitstimulerende middel til at fremme vægtøgning i en række forskellige situationer. Når det gives i meget høje doser, kan det øge appetitten væsentligt hos de fleste individer, selv dem med fremskreden kræft , og bruges ofte til at øge appetitten og fremkalde vægtforøgelse hos patienter med kræft eller hiv / aids -associeret kakeksi . Ud over dets virkninger på appetitten ser MGA ud til at have antiemetiske virkninger. MGA bruges også som et antineoplastisk middel til behandling af brystkræft og livmoderhalskræft . Det er betydeligt ringere end aromatasehæmmere med hensyn til både klinisk effektivitet og tolerabilitet som andenlinjebehandling mod brystkræft efter tamoxifensvigt . MGA blev tidligere brugt i kombinerede orale præventionsmidler i kombination med ethinylestradiol eller mestranol , og er også blevet brugt i et kombineret injicerbart præventionsmiddel i kombination med østradiol .

Selvom det ikke er blevet godkendt til disse anvendelser, er MGA blevet undersøgt og / eller brugt off-label til en række forskellige indikationer, herunder menopausal hormonbehandling og behandling af hedeture , gynækologiske / menstruationsforstyrrelser , endometriose , endometrial hyperplasi , æggestokkræft , prostatakræft , godartet prostatahyperplasi , mandlig brystkræft og tidlig pubertet . MGA kan også bruges til at behandle mønstret hårtab hos mænd, men dets bivirkninger gør det generelt uacceptabelt til dette formål.

Appetitstimulering opnås med MGA med orale doser på 400 til 800 mg/dag. Den optimale dosis med maksimal effekt for appetitstimulering er blevet bestemt til at være 800 mg/dag. Den anbefalede orale dosis af MGA til brystkræft er 40 mg fire gange om dagen (160 mg/dag i alt), mens medicinen bruges i en oral dosis på 40 til 320 mg/dag i opdelte doser for livmoderkræft. Det er blevet brugt ved langt lavere doser (f.eks. 1-5 mg/dag oralt, 25 mg/måned im ) i kombination med et østrogen til prævention.

Tilgængelige formularer

MGA fås som 5 mg, 20 mg og 40 mg orale tabletter og i orale suspensioner på 40 mg/ml, 125 mg/ml, 625 mg/5 ml og 820 mg/20 ml. Det blev brugt i doser på 1 mg, 2 mg, 4 mg og 5 mg i kombinerede orale præventionsmidler . MGA er formuleret i en dosis på 25 mg i kombination med en dosis på 3,75 mg østradiol i en mikrokrystallinsk vandig suspension til brug som et kombineret injicerbart præventionsmiddel en gang om måneden hos kvinder.

Kontraindikationer

Kontraindikationer for MGA omfatter overfølsomhed over for MGA eller enhver komponent i dets formulering, kendt eller mistænkt graviditet og amning . MGA er et teratogen hos dyr og kan have potentiale til at forårsage fosterskader , såsom nedsat fostervægt og feminisering af hannfostre.

Bivirkninger

Den mest almindelige bivirkning af MGA er vægtforøgelse , med en forekomst på 15 til 70% ved de høje doser, der bruges til behandling af brystkræft. Andre bivirkninger omfatter vaginal blødning (7-8%), kvalme (7%) og ødem (5%) samt andre såsom svimmelhed og åndenød . MGA kan forårsage hypogonadisme og tilhørende symptomer som formindskede sekundære seksuelle egenskaber , seksuel dysfunktion , osteoporose og reversibel infertilitet hos mænd og præmenopausale kvinder. Kombination af MGA med et androgen / anabolsk steroid som oxandrolon , nandrolon decanoat eller testosteron hos mænd kan lindre MGA-associerede symptomer på hypoandrogenisme samt yderligere øge appetitten og vægtforøgelsen. Mindre almindelige, men mere alvorlige bivirkninger af MGA omfatter kardiovaskulære / tromboemboliske komplikationer såsom tromboflebitis . Det kan også forårsage glucocorticoid bivirkninger såsom Cushings syndrom -lignende symptomer, steroid diabetes og binyrebarkinsufficiens ved høje doser. Tilfældsrapporter om dyb venetrombose , lungeemboli , gulsot , intrahepatisk kolestase og meningiomer i forbindelse med højdosis MGA er blevet offentliggjort. Hos ældre patienter, der tager MGA, vil en ud af 23 have en bivirkning, der fører til døden.

Overdosis

MGA er blevet undersøgt ved meget høje doser på så meget som 1.600 mg/dag uden at der observeret alvorlige bivirkninger . Der er ikke observeret en klar stigning i frekvensen eller sværhedsgraden af ​​bivirkninger op til 1.600 mg/dag MGA bortset fra vægtforøgelse , milde stigninger i blodtryk og en vis væskeretention . Efter markedsføring er der modtaget begrænsede rapporter om overdosering . Tegn og symptomer beskrevet i disse rapporter har inkluderet diarré , kvalme , mavesmerter , åndenød , hoste , ustabil gang , sløvhed og brystsmerter . Der er ingen specifik modgift mod overdosering af MGA. Behandlingen bør være støttende og baseret på symptomer. MGA er ikke blevet vurderet for dialyserbarhed . På grund af dets lave opløselighed menes det imidlertid, at dialyse ikke ville være nyttig til behandling af MGA -overdosis.

Interaktioner

Interaktioner af MGA inkluderer signifikant nedsat eksponering for indinavir , hvilket kan nødvendiggøre en øget dosis af medicinen. Når MGA administreres samtidigt med zidovudin og rifabutin , er der ingen signifikant ændring i eksponeringen for disse lægemidler, og dosisjustering er ikke nødvendig.

Farmakologi

Farmakodynamik

MGA har gestagenaktivitet , antigonadotropiske virkninger, svag delvis androgen aktivitet og svag glukokortikoidaktivitet .

Progestogen aktivitet

MGA er et gestagen eller en agonist for progesteronreceptoren (PR). Det har omkring 65% af affiniteten af promegeston og 130% af affiniteten af progesteron for PR. Ligesom andre gestagener har MGA funktionelle antiøstrogene virkninger i visse væv såsom endometrium og har antigonadotrope virkninger. Den samlede endometrietransformationsdosis af MGA er 50 mg pr. Cyklus.

Antigonadotrope og antikortikotrope virkninger

MGA har antigonadotrope virkninger hos mennesker ved tilstrækkelige doser, der er i stand til dybt at undertrykke cirkulerende androgen- og østrogenkoncentrationer. De antigonadotrope virkninger af MGA er resultatet af aktivering af PR, som undertrykker udskillelsen af ​​gonadotropiner - peptidhormoner, der er ansvarlige for at signalere kroppen til ikke kun at producere progesteron, men også androgenerne og østrogenerne - fra hypofysen som en form for negativ feedback -hæmning og nedregulerer derfor hypothalamus -hypofyse -gonadal -aksen (HPG -aksen), hvilket resulterer i nedsatte niveauer af kønshormoner og forstyrrelse af fertiliteten . Som sådan har MGA funktionelle antiandrogene og antiøstrogene virkninger samt prævention via sine antigonadotrope virkninger.

Den præcise ægløsningshæmmende dosering af MGA er ukendt. Doser på 1 til 5 mg MGA tidligere blev anvendt i kombinerede p-piller i kombination med østrogen ethinylestradiol eller mestranol . MGA er et effektivt præventionsmiddel i sig selv ved doser på 0,35 til 0,5 mg/dag, men er ikke effektivt i en dosis på 0,25 mg/dag. MGA alene hæmmer ikke ægløsning i en dosis på 0,5 mg/dag, og det hæmmer heller ikke fuldstændigt ægløsning i en dosis på 0,7 mg/dag eller endda i en dosis på 5 mg/dag. Kombinationen af ​​2 til 5 mg/dag MGA og 100 μg/dag mestranol har vist sig at hæmme ægløsning konsekvent, hvorimod enten medicin alene ikke fuldstændigt hæmmede ægløsning hos alle kvinder.

Undertrykkelse af testosteronniveauer ved MGA er ansvarlig for dets effektivitet i behandlingen af ​​tilstande som prostatakræft og godartet prostatahyperplasi. I en undersøgelse undertrykte 120 til 160 mg/dag MGA testosteronniveauet hos mænd med 72%. Imidlertid er en opsving eller "flugt" af testosteronniveauer, der gradvist vender tilbage til næsten normale værdier, blevet observeret hos de fleste mænd efter 2 til 6 måneders MGA-terapi, og dette har begrænset brugen af ​​medicinen. Kombinationen af ​​en lavere dosis MGA (40-80 mg/dag) og en lav oral dosis af et østrogen, såsom østradiol (0,5-1,5 mg/dag), diethylstilbestrol (0,1-0,2 mg/dag) eller ethinylestradiol (50 µg dag) er i stand til at undertrykke testosteronniveauerne i kastratområdet hos mænd, opretholde denne undertrykkelse på lang sigt og opnå tilsvarende effektivitet som højdosering af østrogenmonoterapi ved behandling af prostatakræft med relativt stærkt reduceret toksicitet og bivirkninger . På trods af disse resultater har denne kombination imidlertid meget sjældent været brugt til behandling af prostatakræft i USA.

De antigonadotrope såvel som antikortikotrope virkninger af MGA kan være involveret i dets effektivitet i behandlingen af ​​postmenopausal brystkræft via væsentligt faldende gonadal og adrenal produktion af kønssteroider og i forlængelse af cirkulerende niveauer af østrogener med ca. 80%.

Androgen og antiandrogen aktivitet

MGA er en svag partiel agonist af androgenreceptoren (AR). Det er blevet rapporteret at binde til denne receptor med 5% af affiniteten af ​​det anabolske steroid metribolon . På trods af sin svage iboende aktivitet ved AR, ved kliniske doser hos mennesker, ser MGA ud til at opføre sig for alt i verden udelukkende som et antiandrogen. Dette er baseret på det faktum, at der ikke er blevet observeret viriliserende bivirkninger ved brug af MGA hos patienter af begge køn i doser op til 1.600 mg om dagen, den højeste, der er blevet vurderet. Desuden producerer MGA kun påviselige androgene effekter hos dyr i en dosis, der svarer til cirka 200 gange den, der typisk bruges til behandling af prostatakræft hos mænd. Medicinen har imidlertid moderate androgene virkninger på serumlipider hos mennesker, hvilket forårsager en signifikant reduktion af HDL- og LDL -kolesterolniveauer og ingen ændring i triglyceridniveauer ved en dosis på kun 5 mg/dag. Omvendt reducerer MGA ikke SHBG -niveauer. Den svage, men betydelige androgene aktivitet af MGA kan tjene til at begrænse dens kliniske effektivitet i behandlingen af ​​prostatakræft.

Glukokortikoid aktivitet

MGA er en agonist for glukokortikoidreceptoren (GR), det biologiske mål for glukokortikoider som cortisol . Det har vist sig at besidde 30% af affiniteten af kortikosteroid dexamethason til denne receptor. MGA viser det laveste forhold mellem PR -affinitet og GR -affinitet for et bredt udvalg af markedsførte progestiner, hvilket tyder på, at det kan have en af ​​de højeste relative glukokortikoideffekter af de progestiner, der anvendes i medicin. MGA producerer observerbare glukokortikoideffekter, idet en undersøgelse fandt ud af, at den i det testede dosisområde besad omkring 50% af den eosinopeniske og hyperglykæmiske aktivitet (markører for glukokortikoidaktivitet) af en lige stor mængde medroxyprogesteronacetat og ca. 25% af hydrocortison . Følgelig er manifestationer af dets glukokortikoide aktivitet, herunder symptomer på Cushings syndrom , steroid diabetes og binyreinsufficiens , blevet rapporteret ved brug af MGA i litteraturen, omend sporadisk.

Appetitstimulering

MGA bruges ofte som appetitstimulerende middel til at fremme vægtøgning . Den direkte mekanisme for appetitforøgelse er uklar, men det vides, at MGA inducerer en række nedstrøms ændringer for at forårsage effekten, herunder stimulering af frigivelsen af neuropeptid Y i hypothalamus , neurosteroidlignende modulering af calciumkanaler i ventromedial hypothalamus , og inhibering af udskillelsen af proinflammatoriske cytokiner, herunder interleukin 1α , interleukin 1β , interleukin 6 og tumornekrosefaktor α , som alle har været impliceret i lettelse af appetit. Øgede niveauer af insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF-1) kan også være involveret, specifikt i dets anabolske virkninger. Undersøgelser af MGA hos ældre patienter, der oplever vægttab, er begrænsede og af dårlig kvalitet, hvor de fleste viser minimal eller ingen vægtøgning, uden at der er observeret nogen ernæringsmæssige eller klinisk signifikante gavnlige resultater. Hos patienter, der tager MGA, vil en ud af 12 have en vægtstigning.

Diverse

I modsætning til tilfældet med AR har MGA ingen signifikant affinitet til ER. Som sådan har den ikke kapaciteten til direkte at aktivere ER. I modsætning til antiandrogener såsom spironolacton og bicalutamid, men på samme måde som cyproteronacetat , er der forholdsvis lille risiko for indirekte medierede østrogene bivirkninger (f.eks. Gynækomasti ) med MGA. Dette skyldes, at MGA stærkt undertrykker både androgen- og østrogenniveauer på samme tid. På samme måde som tilfældet med ER har MGA ubetydelig affinitet for mineralocorticoidreceptoren (MR) og besidder derfor ikke mineralocorticoid eller antimineralocorticoid aktivitet.

Det har vist sig, at MGA dosisafhængigt øger det samlede og frie IGF-1-niveau op til en dosis på 120 mg/dag. De samlede IGF-1-niveauer blev beskrevet som "dybt" øget, gradvist stigende, signifikant med 3 dages behandling, op til et maksimum på 2,66 gange ved 5 til 6 måneders behandling. Frie (let dissocierbare) koncentrationer af IGF-1 blev forøget i mindre omfang 1,23-2,15 gange og blev beskrevet som stigende "moderat". Det blev foreslået, at stigningen i IGF-1-niveauer med højdosis MGA-behandling kan forklare de anabolske virkninger af MGA hos patienter med kakeksi.

Farmakokinetik

Den orale biotilgængelighed af MGA er cirka 100%. Efter en enkelt lav oral dosis på 4 mg MGA var maks. Serumkoncentrationer af MGA ca. 7 ng/dL (18 nmol/L) og forekom efter 3 timer. Efter en enkelt høj oral dosis på 160 mg mikroniseret MGA hos mænd var de maksimale cirkulerende niveauer af MGA 125 ng/ml (325 nmol/L) og forekom efter 6,3 timer. Denne undersøgelse viste, at mikroniseret MGA ved denne dosis viste betydeligt forbedret absorption i forhold til dens konventionelle tabletform . Med hensyn til plasmaproteinbinding er MGA for det meste bundet til albumin (82,4%) og er ikke bundet til kønshormonbindende globulin eller til kortikosteroidbindende globulin . MGA metaboliseres i leveren hovedsageligt ved hydroxylering af C21-, C2α- og C6 -positionerne samt ved reduktion og konjugering . Dens eliminationshalveringstid er i gennemsnit 34 timer med en rækkevidde på 13 til 105 timer. MGA udskilles med 57 til 78% i urinen og 8 til 30% i fæces .

Ved høje doser ser MGA ud til at have langt større biotilgængelighed og styrke end medroxyprogesteronacetat , uanset om indgivelsesvejen for sidstnævnte er oral eller parenteral . Efter oral administration af 80 til 160 mg MGA eller 500 til 1.000 mg medroxyprogesteronacetat var cirkulerende niveauer af MGA 2- til 10 gange højere end for medroxyprogesteronacetat. Lignende fund er fundet for oral MGA i forhold til medroxyprogesteronacetat administreret via intramuskulær injektion . MGA når også steady-state-niveauer hurtigere end medroxyprogesteronacetat. Den forbedrede styrke af MGA sammenlignet med medroxyprogesteronacetat kan skyldes øget modstandsdygtighed over for metabolisme af MGA, der opnås ved dens C6 (7) dobbeltbinding (medroxyprogesteronacetat er identisk med MGA i struktur undtagen mangler denne funktion).

De farmakokinetik af MGA er blevet revideret.

Kemi

MGA, også kendt som 17α-acetoxy-6-dehydro-6-methylprogesteron eller som 17α-acetoxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion, er en syntetisk pregnan steroid og et derivat af progesteron . Det er netop et derivat af 17α-hydroxyprogesteron med en methylgruppe i C6-stillingen, en dobbeltbinding mellem C6 og C7 positioner og en acetat ester ved C17a position. MGA er C17a acetat ester af megestrol , som i modsætning til MGA, aldrig blev markedsført. Analoger af MGA omfatte andre 17α-hydroxyprogesteron-derivater, såsom acetomepregenol , anagestonacetat , chlormadinonacetat , cyproteronacetat , hydroxyprogesteroncaproat , medroxyprogesteronacetat , og nomegestrolacetat . MGA adskiller sig kun fra medroxyprogesteronacetat ved sin C6 (7) dobbeltbinding. Nære analoger af MGA, der aldrig blev markedsført, omfatter cymegesolat (megestrolacetat 3β-cypionat) og megestrol caproat .

Syntese

Kemiske synteser af MGA er blevet offentliggjort.

Historie

MGA blev syntetiseret på Syntex i 1959. Det stammer fra medroxyprogesteronacetat , som var blevet syntetiseret i Syntex i 1957. MGA var det tredje syntetiske derivat af progesteron, der blev udviklet til brug som medicin, efter hydroxyprogesteron caproate i 1954 og medroxyprogesteronacetat i 1957. Medicinen blev introduceret til medicinsk brug i kombination med ethinylestradiol (EE) som oral prævention i 1963 af British Drug Houses i Det Forenede Kongerige under mærket Volidan (4 mg MGA og 50 μg EE -tabletter), og dette blev fulgt ved Serial 28 (1 mg MGA og 100 μg EE -tabletter) og Volidan 21 (4 mg MGA og 50 μg EE -tabletter) i 1964 og Nuvacon (2 mg MGA og 100 μg EE -tabletter) i 1967, alle af British Drug Houses også i Det Forenede Kongerige. Det blev også markedsført under mærket Delpregnin (5 mg MGA og 100 μg mestranol -tabletter) i 1965, blandt andre. MGA-holdige p-piller blev trukket tilbage efter rapporter i begyndelsen af ​​1970'erne om en høj forekomst af venøs tromboemboli med præparaterne.

I begyndelsen af ​​1970'erne viste det sig, at MGA var forbundet med brysttumorer hos beaglehunde, og sammen med flere andre progestogener blev det trukket tilbage som en oral prævention fra flere markeder, herunder Storbritannien, Canada og Tyskland . Det blev også undersøgt til brug som prævention i USA, men udviklingen blev afbrudt i 1972 efter fund af brysttoksicitet hos hunde, og MGA blev aldrig markedsført som oral prævention i USA. Efterfølgende forskning, såsom abestudier, afslørede, at der ikke er nogen lignende risiko hos mennesker. Efter tilbagetrækningen fra markedet blev MGA til sidst genindført til behandling af hormonfølsomme kræftformer . Derudover blev MGA markedsført til veterinær brug til hunde i 1969 i Storbritannien og i 1974 i USA .

Progesteron viste sig først at være effektivt til behandling af endometrial hyperplasi i 1951, og progestiner viste sig først at være effektive til behandling af endometriecancer i 1959. MGA blev rapporteret at være effektivt til behandling af endometrial hyperplasi i midten af ​​1960'erne . Det begyndte først at blive undersøgt som en behandling for endometriecancer i 1967, med fund offentliggjort i 1973. MGA blev angiveligt indført til behandling af endometrial cancer i USA i 1971. Progesteron blev undersøgt til behandling af brystkræft i 1951 og 1952, men med relativt beskedne resultater. MGA blev først undersøgt i behandlingen af ​​brystkræft i 1967 og var en af ​​de første progestiner, der blev evalueret til behandling af denne sygdom. En anden undersøgelse blev gennemført i 1974. Et "gennembrud" og en stigende interesse for progestiner til brystkræft opstod i 1978, da en undersøgelse med en massiv dosering af medroxyprogesteronacetat til behandling af brystkræft blev offentliggjort. En tredje undersøgelse af MGA for brystkræft blev offentliggjort i 1980, og dette blev efterfulgt af yderligere undersøgelser i 1980'erne og fremover. MGA blev godkendt til behandling af brystkræft i USA i mindst 1983.

Progestogener, herunder progesteron og ethisteron , blev undersøgt i behandlingen af ​​prostatakræft i 1949. MGA blev først undersøgt i behandlingen af ​​prostatakræft i 1970. Yderligere undersøgelser blev udført i 1975 og 1978, efterfulgt af andre derefter. Resultaterne af MGA -terapi for prostatakræft har imidlertid været "skuffende", og medicinen er ikke blevet godkendt til behandling af prostatakræft i USA eller andre steder.

Kliniske undersøgelser af meget høje doser af MGA til brystkræft udført i 1980'erne observerede markant øget appetit og vægtforøgelse hos behandlede patienter på trods af at de havde fremskreden kræft. Dette førte til potentiel interesse for MGA som appetitstimulerende middel , og i 1986 blev der udgivet et papir med forslag til undersøgelse og potentiel brug af MGA i kakeksi . MGA blev efterfølgende undersøgt for denne indikation og blev efter afslutning af fase III kliniske forsøg godkendt som en oral suspension til behandling af anoreksi -kakeksi syndrom på grund af kræft og andre kroniske tilstande som HIV/AIDS i USA i 1993. Derefter er mærkevaren, Megace ES, blevet stærkt fremmet af sin producent, Par Pharmaceutical , til behandling af utilsigtet vægttab hos ældre patienter, især dem, der bor på plejefaciliteter . I marts 2013 afgjorde Par en kriminel og civil retssag på 45 millioner dollars, hvor virksomheden blev anklaget for at promovere den mærkevariøse version af MGA, frem for den generiske version, til brug ved behandling af ikke-AIDS-relateret geriatrisk affald. Denne anvendelse blev ikke godkendt som sikker og effektiv af Food and Drug Administration (FDA) og ikke dækket af føderale sundhedspleje programmer. Retssagen hævdede, at Par markedsførte produktet som effektivt til denne brug, på trods af at der ikke var foretaget velkontrollerede undersøgelser til støtte for et krav om større effekt for Megace ES og forudgående kendskab til de alvorlige negative bivirkninger for geriatriske patienter, herunder dyb venetrombose , toksiske reaktioner med nedsat nyrefunktion og dødelighed.

Samfund og kultur

Generiske navne

Megestrolacetat er det generiske navn af lægemidlet og dets INNM , USAN , USP , og BANM , mens megestrol er INN og BAN og megestrol den DCF af megestrol , den frie alkohol form af MGA. Medicinen er også kendt under dens udviklingskodenavne BDH-1298 , NSC-71423 og SC-10363 .

Mærke navne

MGA markedsføres under forskellige mærkenavne over hele verden, men sælges oftest under mærket Megace. Det er også tilgængeligt under mærket Megace ES i USA og under mærket Megace OS i Canada . Til brug i veterinærmedicin sælges MGA som Ovaban i USA og som Ovarid i Storbritannien .

Tilgængelighed

MGA er tilgængelig bredt over hele verden, herunder i USA , Canada , Storbritannien , Irland , andre steder i Europa , Australien , New Zealand , Latinamerika , Asien og et par afrikanske lande. Det ser ikke ud til at blive markedsført i Tyskland , Rusland , Sydafrika , Japan , Indien eller Mexico , blandt andre lande.

Generation

Progestiner i p -piller grupperes undertiden efter generation. Mens 19-nortestosteron- progestinerne konsekvent grupperes i generationer, udelades de pregnane progestiner, der er eller er blevet brugt i p-piller, typisk fra sådanne klassifikationer eller grupperes simpelthen som "diverse" eller "pregnaner". Under alle omstændigheder kunne MGA, baseret på dets introduktionsdato i sådanne formuleringer fra 1963, betragtes som et "første generations" progestin.

Forskning

MGA er blevet undersøgt hos mænd i kombination med testosteron som et mandligt hormonelt præventionsmiddel til at undertrykke spermatogenese .

Veterinær brug

MGA er blevet brugt i veterinærmedicin under mærket Ovaban til behandling af medicinske tilstande hos katte og hunde. På grund af dets evne til at undertrykke testosteronniveauer kan MGA kontrollere seksuelt dimorfe træk hos mænd. Som følge heraf er MGA blevet brugt til at reducere dominans , aggression mellem mænd , montering , urinsprøjtning og roaming hos hanhunde og katte.

Se også

• Estradiol/megestrolacetat
• Ethinylestradiol/megestrolacetat

Referencer

Yderligere læsning