Norgestimate - Norgestimate
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavne | Cilest, Ortho-Cyclen, Prefest, andre |
| Andre navne | NGM; ORF-10131; Levonorgestrel acetatoxim; Levonorgestrel 17β-acetat 3-oxim; 17a-Ethynyl-18-methyl-19-nortestosteron 3-oxim 17p-acetat; 17α-Ethynyl-18-methylestr-4-en-17β-ol-3-on 3-oxim 17β-acetat |
| AHFS / Drugs.com |
Professionelle lægemiddelfakta Professionelle lægemiddelfakta |
| MedlinePlus | a601050 |
| Graviditet kategori |
|
| Ruter for administration |
Ved munden |
| Narkotika klasse | Progestogen ; Progestin ; Progestogen ester |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgængelighed | Ukendt |
| Proteinbinding | • Norelgestromin: 99% (til albumin ) • Levonorgestrel: 98% (til albumin og SHBG ) • Levonorgestrel acetat:? (til albumin) |
| Metabolisme | Lever , tarm ( deacetylering , reduktion , hydroxylering , konjugering ) |
| Metabolitter | • Norelgestromin • Levonorgestrel • Levonorgestrel acetat |
| Eliminering halveringstid | • Norgestimat: meget kort • Norelgestromin: 17–37 timer • Levonorgestrel: 24–32 timer |
| Udskillelse |
Urin : 47% Afføring : 37% |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.167.085 
|
| Kemiske og fysiske data | |
| Formel | C 23 H 31 N O 3 |
| Molar masse | 369,505 g · mol −1 |
| 3D -model ( JSmol ) | |
| Smeltepunkt | 214 til 218 ° C (417 til 424 ° F) |
| |
| |
| (verificere) | |
Norgestimat , sælges under varemærkerne Ortho Tri-Cyclen og Previfem blandt andre, er et progestin medicin, der bruges i p-piller for kvinder og i overgangsalderen hormonbehandling . Medicinen fås i kombination med et østrogen og er ikke tilgængelig alene. Det tages gennem munden .
Bivirkninger af kombinationen af østrogen og norgestimat inkluderer menstruationsuregelmæssigheder , hovedpine , kvalme , mavesmerter , ømhed i brystet , humørsvingninger og andre. Norgestimate er et gestagen eller et syntetisk gestagen og er derfor en agonist for progesteronreceptoren , det biologiske mål for gestagener som progesteron . Det har meget svag androgen aktivitet og ingen anden vigtig hormonaktivitet . Medicinen er et prodrug af norelgestromin og i mindre grad af levonorgestrel i kroppen.
Norgestimate blev patenteret i 1965 og introduceret til medicinsk brug, specielt i p-piller, i 1986. Det blev introduceret til brug i overgangsalderen hormonbehandling i USA i 1999. Norgestimate kaldes undertiden som et "tredje generations" progestin. Det markedsføres i p -piller bredt i hele verden, mens det kun er tilgængeligt til brug i overgangsalderhormonbehandling i USA og Brasilien . Norgestimate fås som en generisk medicin . I 2019 var versionen med ethinylestradiol den 70. mest foreskrevne medicin i USA med mere end 10 millioner recepter.
Medicinske anvendelser
Norgestimate bruges til hormonel prævention og i menopausal hormonbehandling til behandling af menopausale symptomer . Det bruges i kombination med ethinylestradiol i p -piller og i kombination med østradiol i overgangsalderhormonbehandling.
Tilgængelige formularer
Norgestimate fås kun i kombination med østrogenerne ethinylestradiol og østradiol . Disse formuleringer er til brug gennem munden og er specifikt indiceret til hormonel prævention og menopausal hormonbehandling. Norgestimate er ikke tilgængelig alene (dvs. som en selvstændig medicin).
Kontraindikationer
Bivirkninger
Norgestimate er for det meste blevet undersøgt i kombination med et østrogen, så bivirkningerne af norgestimate specifikt eller alene har ikke været veldefinerede.
Bivirkninger forbundet med kombinationen af ethinylestradiol og norgestimat hos præmenopausale kvinder, med større end eller lig med 2%forekomst over op til 24 menstruationscyklusser , omfatter hovedpine / migræne (33%), mavesmerter / gastrointestinale smerter (7,8%), vaginal infektion (8,4%), vaginal udledning (6,8%), brystproblemer (herunder brystsmerter , udflåd og forstørrelse ) (6,3%), humørsvingninger (herunder depression og humørsvingninger) (5,0%), flatulens (3,2%), nervøsitet (2,9%) og udslæt (2,6%).
Bivirkninger forbundet med kombinationen af østradiol og norgestimat hos postmenopausale kvinder, med større end eller lig med 5%forekomst over et år, omfatter hovedpine (23%), infektion i øvre luftveje (21%), brystsmerter (16%), rygsmerter (12%), mavesmerter (12%), influenzalignende symptomer (11%), artralgi (9%), vaginal blødning (9%), dysmenoré (8%), bihulebetændelse (8%), vaginitis ( 7%), faryngitis (7%), træthed (6%), smerter (6%), kvalme (6%), virusinfektion (6%), flatulens (5%), tandlidelse (5%), myalgi ( 5%), svimmelhed (5%), depression (5%) og hoste (5%).
Overdosis
Interaktioner
Farmakologi
Farmakodynamik
Norgestimate er et hurtigt og fuldstændigt omdannet prodrug , hovedsageligt af norelgestromin (17β-deacetylnorgestimat eller levonorgestrel 3-oxim), men også af levonorgestrel (3-keto-17β-deacetylnorgestimat) i mindre grad (22 ± 6% af en administreret dosis eller ca. 40–70 µg) og af levonorgestrelacetat (levonorgestrel 17β-acetat) i meget små mængder. Via sine aktive metabolitter har norgestimate progestogen aktivitet, antigonadotrope virkninger, meget svag androgen aktivitet og ingen anden vigtig hormonaktivitet .
| Forbindelse | PR | AR | ER | GR | HR | SHBG | CBG |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Norgestimate | 15 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| Norelgestromin ( 17β-deAc-NGM ) | 10 | 0 | ? | ? | ? | 0 | ? |
| Levonorgestrel ( 3-keto-17β-deAc-NGM ) | 150–162 | 45 | 0 | 1–8 | 17–75 | 50 | 0 |
| Levonorgestrel 17β-acetat ( 3-keto-NGM ) | 135 | ? | 0 | ? | ? | 0 | ? |
| Bemærkninger: Værdier er procentdele (%). Reference -ligander (100%) var promegestone for PR , metribolon for AR , E2 for ER , DEXA for GR , aldosteron for MR , DHT for SHBG og cortisol for CBG . Kilder: | |||||||
Progestogen aktivitet
Norgestimate er et gestagen eller en agonist for progesteronreceptoren . De relative bindingsaffiniteter for norgestimate og dets aktive metabolitter for progesteronreceptoren sammenlignet med promegestone (100%) er 15% for norgestimate, 10% for norelgestromin, 150% for levonorgestrel og 135% for levonorgestrelacetat. På grund af deres lave koncentrationer menes norgestimat og levonorgestrelacetat ikke at bidrage væsentligt til norgestimats biologiske aktivitet . Selvom levonorgestrel binder sig til progesteronreceptoren med meget højere affinitet end norelgestromin, har levonorgestrel desuden høj affinitet for kønshormonbindende globulin (SHBG) (87% af testosteron), hvilket kan begrænse dets aktivitet, hvorimod norelgestromin ikke binder til SHBG. Den ægløsningshæmmende dosis af norgestimat er 200 µg/dag.
Androgen aktivitet
Ud over sin progestogene aktivitet har norgestimate svag androgen aktivitet. Medicinen viser imidlertid mindre androgen aktivitet end relaterede 19-nortestosteronprogestiner som levonorgestrel og norethisteron . Norgestimate og norelgestromin har ubetydelig affinitet for androgenreceptoren (begge 0% af metribolons affinitet ), mens levonorgestrel har en betydelig affinitet for androgenreceptoren (45% af metribolons affinitet). Ud over deres mangel på affinitet til androgenreceptoren har norgestimat og norelgestromin praktisk talt ingen affinitet til SHBG og fortrænger derfor ikke testosteron fra dette bærerprotein (selvom levonorgestrel stadig binder med høj affinitet til SHBG og dermed kan øge frie testosteronniveauer via besættelse af SHBG). I overensstemmelse hermed har kliniske forsøg med norgestimate observeret minimale androgene bivirkninger hos kvinder behandlet med medicinen. Som et eksempel har kliniske undersøgelser fundet ud af, at norgestimat ikke mærkbart hæmmer stigningen i SHBG -niveauer produceret af ethinylestradiol . Dette er af interesse, fordi østrogener stiger, og androgener reducerer leverproduktionen af SHBG og i forlængelse heraf cirkulerende niveauer af SHBG.
Den relative bindingsaffinitet for norgestimat og dets metabolit norelgestromin for rotter prostata androgenreceptor (AR) er henholdsvis 0,3% og 1,3% af dihydrotestosteron (DHT), hvorimod de respektive værdier for levonorgestrel og gestoden er 22% og 15%. Baseret på disse fund er forholdet mellem AR og PR -binding 219 for norgestimat og 48 for norelgestromin, hvorimod forholdene for progesteron , levonorgestrel og gestoden er henholdsvis 93, 11 og 28. Som sådan ser det ud til, at norgestimat og norelgestromin har meget lavere androgent potens end andre 19-nortestosteronprogestiner. Levonorgestrel er imidlertid en vigtig metabolit af både norgestimat og norelgestromin, og det kan tjene til at øge deres androgene styrke til en vis grad.
Når norgestimate kombineres med ethinylestradiol, som er stærkt antiandrogen , er der generelt kun antiandrogene virkninger, og kombinationen er velegnet til behandling af hyperandrogenisme .
Andre aktiviteter
Norgestimate og dets aktive metabolitter binder ikke til andre steroidhormonreceptorer udover progesteron- og androgenreceptorerne og har derfor ingen anden off-target hormonaktivitet. Dette inkluderer østrogen , glucocorticoid , antimineralocorticoid og neurosteroid aktivitet. Levonorgestrel har imidlertid vist sig at hæmme 5α-reduktase og hepatiske cytochrom P450- enzymer in vitro til en vis grad.
Farmakokinetik
Norgestimate metaboliseres hurtigt og næsten fuldstændigt til sine aktive metabolitter , hovedsageligt norelgestromin (den primære aktive metabolit) og i mindre grad levonorgestrel , ved oral indtagelse. Som følge heraf kan kun meget lave koncentrationer (70 pg/ml) af selve norgestimatet påvises i cirkulationen, og kun i ca. 6 timer efter en oral dosis. Den orale biotilgængelighed af norgestimat er ukendt. Dette skyldes den hurtige og omfattende metabolisme af norgestimat, hvilket gør det svært at bestemme den samlede biotilgængelighed og nødvendiggør andre metoder end areal-under-the-curve (AUC) for at gøre det. Højeste niveauer af norelgestromin (3.500 pg/ml) nås cirka 2 timer efter administration af norgestimat. Samtidig administration af norgestimate med et fedtfattigt måltid har vist sig at reducere topniveauerne af norelgestromin betydeligt, selvom niveauet under kurven for norelgestromin ikke ændres væsentligt af mad. Steady-state niveauer af norelgestromin og levonorgestrel nås inden for 21 dage efter behandling med norgestimate. Der er en cirka 2-faldig ophobning i niveauer af norelgestromin og en ikke-lineær omtrent 8-faldig akkumulering i niveauer af levonorgestrel med kontinuerlig administration af norgestimat. Akkumulering af levonorgestrel menes at være et resultat af dets høje affinitet til SHBG, hvilket begrænser dets biologiske aktivitet . Den plasmaproteinbinding af norelgestromin er ca. 99%, og det er bundet til albumin , men ikke til SHBG. Omvendt er levonorgestrel cirka 98% bundet til plasmaproteiner og er bundet til både albumin og SHBG.
Norgestimate metaboliseres i vid udstrækning til sine aktive metabolitter under first-pass metabolisme i lever og tarm . Norgestimats hovedmetabolit er norelgestromin og dannes ud fra norgestimat via deacetylering i lever og tarm. En mere mindre metabolit af norgestimat er levonorgestrel, der tegner sig for 20 til 25% (22 ± 6%) af en administreret dosis eller ca. 40 til 70 µg norgestimat, og en meget mindre metabolit af norgestimat er levonorgestrel 17β-acetat . Begge disse metabolitter er aktive på samme måde som norgelstromin. Med en typisk oral præventionsdosis på norgestimat på 200 til 250 µg/dag kan der produceres en mængde på 50 til 60 µg/dag levonorgestrel. Dette svarer til ægløsningshæmmende dosering af levonorgestrel og tyder på, at norgestimat kan virke betydeligt som et prodrug specifikt af levonorgestrel. Efter deres dannelse inaktiveres de aktive metabolitter af norgestimat via reduktion , hydroxylering og konjugering til levonorgestrel -metabolitter. Den endelige halveringstid for norelgestromin er mellem 17 og 37 timer, og levonorgestrel er mellem 24 og 32 timer. Metabolitterne i norgestimat elimineres 47% i urinen og 37% i afføringen . Uændret norgestimat kan ikke påvises i urinen.
Kemi
Norgestimate, også kendt som 17α-ethynyl-18-methyl-19-nortestosteron 3-oxim 17β-acetat eller som 17α-ethynyl-18-methylestr-4-en-17β-ol-3-on 3-oxim 17β-acetat, er en syntetisk estran steroid og et derivat af testosteron . Det er en racemisk blanding af E- og Z -isomerer . Norgestimate er mere specifikt et derivat af norethisteron (17α-ethynyl-19-nortestosteron) og er medlem af gonan (18-methylestran) undergruppen af 19-nortestosteron- familien af progestiner. Det er C3 oxim og C17β acetat ester af levonorgestrel og er også kendt som levonorgestrel acetat oxim. En beslægtet forbindelse er norethisteronacetatoxim (norethisteron-3-oxim 17β-acetat).
Historie
Norgestimate blev introduceret som en komponent i kombinerede orale præventionsmidler i 1986. Baseret på introduktionsåret beskrives norgestimate undertiden som et "tredje generations" progestin. Norgestimate blev godkendt i kombination med østradiol til brug i menopausal hormonbehandling i 1999 i USA, og en generisk version af dette præparat blev tilgængelig her i landet i 2005.
Samfund og kultur
Generiske navne
Norgestimate er det generiske navn på lægemidlet og dets INN , USAN , USP , BAN og DCF . Det er også kendt under dets udviklingskodenavn ORF-10131 .
Mærke navne
Norgestimat markedsføres i kombination med ethinylestradiol som p-piller under varemærkerne Amicette, Cilest , Cyclen, Edelsin, Effiprev, Estarylla, MonoNessa, Orlon, Ortho Tri-Cyclen , Ortho Tri-cyclen Lo , Ortho-Cyclen , Pramino, Previfem , Sprintec , Triafemi, TriCilest, Tri-cyclen , Tri-cyclen LO , Tridette, Tri-Estarylla, Tri-Linyah, TriNessa , Tri-Previfem, og Tri-Sprintec . Det markedsføres i kombination med østradiol til menopausal hormonbehandling kun under mærket Prefest .
Tilgængelighed
Norgestimate i kombination med ethinylestradiol markedsføres bredt i hele verden, herunder i USA , Canada , Storbritannien , Irland , andre steder i Europa , Sydafrika , Latinamerika og Asien . Det er ikke opført som markedsført i Australien , New Zealand , Japan , Sydkorea , Kina , Indien eller visse andre lande. I modsætning til de kombinerede p -piller af norgestimate med ethinylestradiol, er kombinationen af norgestimate med østradiol , der sælges under varemærket Prefest til menopausal hormonbehandling, efter sigende kun markedsført i øjeblikket i USA og Brasilien .
Forskning
En 2017 undersøgelse viste, at norgestimat inhiberer stafylokok biofilm dannelse og resensitizes methicillin resistent Staphylococcus aureus til β-lactam-antibiotika . I modsætning hertil viste norelgestromin meget svagere aktivitet, hvilket indikerer, at acetylgruppen af norgestimat er vigtig for aktiviteten. Det blev foreslået af forskerne, at norgestimate kan være en lovende blyforbindelse til udvikling af nye antibiotika.
Referencer
Yderligere læsning
- Henzl MR (juli 2001). "Norgestimate. Fra laboratoriet til tre kliniske indikationer". J Reprod Med . 46 (7): 647–61. PMID 11499185 .
- Curran MP, Wagstaff AJ (2001). "Estradiol og norgestimat: en gennemgang af deres kombinerede anvendelse som hormonbehandling i postmenopausale kvinder". Narkotika ældning . 18 (11): 863–85. doi : 10.2165/00002512-200118110-00007 . PMID 11772126 . S2CID 22720686 .
- Curran MP, Wagstaff AJ (2002). "Spotlight på østradiol og norgestimat som hormonbehandling i postmenopausale kvinder". Behandl Endocrinol . 1 (2): 127–9. doi : 10.2165/00024677-200201020-00006 . PMID 15765628 . S2CID 1936039 .
eksterne links
- "Norgestimate" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.
- "Ethinylestradiolblanding med norgestimat" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.
- "Estradiolblanding med norgestimat" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.