Rygmarvsskadeforskning - Spinal cord injury research

Rygmarvsskadeforskning søger nye måder at helbrede eller behandle rygmarvsskade på for at mindske skadens svækkende virkninger på kort eller lang sigt. Der er ingen kur mod SCI, og nuværende behandlinger er for det meste fokuseret på rehabilitering af rygmarvsskade og håndtering af de sekundære virkninger af tilstanden. To store forskningsområder omfatter neurobeskyttelse , måder at forhindre skader på celler forårsaget af biologiske processer, der finder sted i kroppen efter fornærmelsen, og neuroregeneration , genvækst eller udskiftning af beskadigede neurale kredsløb.

Patofysiologi

Sekundær skade finder sted minutter til uger efter den indledende fornærmelse og omfatter en række kaskadende processer, der yderligere skader væv, der allerede er beskadiget af den primære skade. Det resulterer i dannelse af et glialar, som hæmmer aksonal vækst.

Dyremodeller

Dyr, der bruges som SCI- modelorganismer i forskning, omfatter mus, rotter, katte, hunde, svin og ikke-menneskelige primater; sidstnævnte er tæt på mennesker, men rejser etiske bekymringer om primateksperimenter . Der findes særlige anordninger til at levere slag af specifik, overvåget kraft til rygmarven på et forsøgsdyr.

Epidural kølesadler, der er placeret kirurgisk over akut traumatiseret rygmarvsvæv, er blevet brugt til at evaluere potentielt gavnlige virkninger af lokaliseret hypotermi, med og uden samtidige glukokortikoider .

Kirurgi

Kirurgi bruges i øjeblikket til at give stabilitet til den skadede rygsøjle eller til at aflaste tryk fra rygmarven. Hvor hurtigt efter en skade for at udføre dekompressiv kirurgi er et kontroversielt emne, og det har været svært at bevise, at tidligere operationer giver bedre resultater i forsøg med mennesker. Nogle hævder, at tidlig operation yderligere kan fratage en allerede skadet rygmarv ilt, men de fleste undersøgelser viser ingen forskel i resultater mellem tidlig (inden for tre dage) og sen operation (efter fem dage), og nogle viser en fordel ved tidligere operation.

I 2014 gennemgik Darek Fidyka en banebrydende rygmarvskirurgi, der brugte nervetransplantationer fra hans ankel til at 'bygge bro' i hans afskårne rygmarv og olfaktoriske ensheathing -celler (OEC'er) til at stimulere rygmarvscellerne. Operationen blev udført i Polen i samarbejde med Prof. OEC'erne blev taget fra patientens olfaktoriske løg i hans hjerne og derefter vokset i laboratoriet, disse celler blev derefter injiceret over og under det svækkede rygvæv.

Neurobeskyttelse

Neuroprotektion har til formål at forhindre den skade, der opstår ved sekundær skade. Et eksempel er at målrette mod protein calpain, som ser ud til at være involveret i apoptose ; inhibering af proteinet har givet forbedrede resultater i dyreforsøg. Jern fra blod skader rygmarven gennem oxidativ stress , så en mulighed er at bruge et chelateringsmiddel til at binde jernet; dyr behandlet på denne måde har vist forbedrede resultater. Skader på frie radikaler forårsaget af reaktive iltarter (ROS) er et andet terapeutisk mål, der har vist forbedring, når de er målrettet mod dyr. Et antibiotikum, minocyclin , er under undersøgelse i menneskelige forsøg for dets evne til at reducere skader på frie radikaler, excitotoksicitet , afbrydelse af mitokondriefunktion og apoptose. Riluzol, et antikonvulsivt middel, undersøges også i kliniske forsøg for dets evne til at blokere natriumkanaler i neuroner, hvilket kan forhindre skader ved excitotoksicitet. Andre potentielt neurobeskyttende midler under undersøgelse i kliniske forsøg omfatter cethrin , erythropoietin og dalfampridin .

Hypotermi

En eksperimentel behandling, terapeutisk hypotermi , bruges i behandlingen, men der er ingen tegn på, at det forbedrer resultaterne. Nogle eksperimentelle behandlinger, herunder systemisk hypotermi, er blevet udført i isolerede tilfælde for at henlede opmærksomheden på behovet for yderligere prækliniske og kliniske undersøgelser for at hjælpe med at tydeliggøre hypotermiens rolle ved akut rygmarvsskade. På trods af begrænset finansiering har en række eksperimentelle behandlinger såsom lokal nedkøling af rygsøjlen og oscillerende feltstimulering nået kontrollerede forsøg med mennesker.

Methylprednisolon

Inflammation og glialar betragtes som vigtige hæmmende faktorer for neuroregeneration efter SCI. Bortset fra methylprednisolon har ingen af ​​disse udviklinger imidlertid nået engang begrænset anvendelse i klinisk behandling af menneskelig rygmarvsskade i USA. Methylprednisolon kan gives kort tid efter skaden, men bevis for skadelige bivirkninger opvejer det til en fordel. Der forskes i mere effektive leveringsmekanismer for methylprednisolon, der ville reducere dets skadelige virkninger.

Neuroregeneration

Hovedartikel: Neuroregeneration

Neuroregeneration har til formål at genforbinde de brudte kredsløb i rygmarven for at lade funktionen vende tilbage. En måde er at genvoks axoner, der opstår spontant i det perifere nervesystem . Myelin i centralnervesystemet indeholder imidlertid molekyler, der hindrer aksonal vækst; disse faktorer er således et mål for terapier for at skabe et miljø, der fremmer vækst. Et sådant molekyle er Nogo-A , et protein forbundet med myelin. Når dette protein er målrettet mod inhiberende antistoffer i dyremodeller, vokser axoner bedre, og funktionel genopretning forbedres.

Stamceller

Stamceller er celler, der kan differentiere sig til at blive forskellige celletyper. Håbet er, at stamceller transplanteret ind i et skadet område af rygmarven vil tillade neuroregeneration . Typer af celler, der undersøges til anvendelse i SCI, omfatter embryonale stamceller , neurale stamceller , mesenkymale stamceller , olfaktoriske indhylningsceller , Schwann -celler , aktiverede makrofager og inducerede pluripotente stamceller . Når stamceller injiceres i området med skader i rygmarven, udskiller de neurotrofiske faktorer , og disse faktorer hjælper neuroner og blodkar med at vokse og hjælper dermed med at reparere skaden. Det er også nødvendigt at genskabe et miljø, hvor stamceller vil vokse.

Et igangværende fase 2 -forsøg i 2016 fremlagde data, der viste, at efter 90 dages behandling med oligodendrocyt -stamceller afledt fra embryonale stamceller havde 4 ud af 4 personer med komplette livmoderhalskader forbedret motoriske niveauer, hvoraf 2 ud af 4 forbedrede to motoriske niveauer (på mindst en side, hvor en patient forbedrer to motoriske niveauer på begge sider). Forsøgets oprindelige endepunkt havde været 2/5 patienter, der forbedrede to niveauer på den ene side inden for 6-12 måneder. Alle 8 cervikale forsøgspersoner i dette fase 1-2 forsøg havde vist forbedrede øvre ekstremitetsmotor score (UEMS) i forhold til baseline uden alvorlige negative bivirkninger, og et fase 1 forsøg i 2010 på 5 thoraxpatienter har ikke fundet nogen sikkerhedsproblemer efter 5-6 års opfølgning.

Seks måneders effektdata forventes i januar 2017; i mellemtiden undersøges en højere dosis, og undersøgelsen rekrutterer nu også patienter med ufuldstændige skader.

Embryonale stamceller

Menneskelige embryonale stamceller i cellekultur

Embryonale stamceller (ESC'er) er pluripotente ; de kan udvikle sig til alle celletyper i en organisme.

Neurale stamceller

Neurale stamceller (NSC'er) er multipotente ; de kan differentiere sig til forskellige slags neurale celler, enten neuroner eller glia , nemlig oligodendrocytter og astrocytter . Håbet er, at disse celler, når de injiceres i en skadet rygmarv, vil erstatte dræbte neuroner og oligodendrocytter og udskille faktorer, der understøtter vækst. De kan dog ikke differentiere sig til neuroner, når de transplanteres, enten forblive udifferentierede eller blive glia. Et fase I/II kliniske forsøg, der implanterede NSC'er på mennesker med SCI, begyndte i 2011 og sluttede i juni 2015.

Mesenkymale stamceller

Mesenkymale stamceller behøver ikke at komme fra fostre, så undgå vanskeligheder omkring etik; de kommer fra væv, herunder knoglemarv, fedtvæv , navlestrengen . I modsætning til andre typer stamceller udgør mesenkymale celler ikke truslen om tumordannelse eller udløser et immunsystemrespons . Dyrestudier med injektion af knoglemarvsstamceller har vist forbedring i motorisk funktion; dog ikke sådan i et menneskeligt forsøg et år efter skaden. Flere forsøg er i gang. Fedt- og navlestrengsvævsstamceller har brug for yderligere undersøgelser, før menneskelige forsøg kan udføres, men to koreanske undersøgelser blev påbegyndt for at undersøge fedtceller hos SCI -patienter.

Olfaktoriske indskydende celler

Transplantation af væv, såsom olfaktoriske celler, der lukker luft fra olfaktoriske løg, har vist sig at have gavnlige virkninger hos rygmarvsskadede rotter. Forsøg er også begyndt at vise succes, når olfaktoriske ensheathing -celler transplanteres til mennesker med afskårne rygmarv. Folk har genoprettet fornemmelse, brug af tidligere lammede muskler og blære- og tarmfunktion efter operationerne, f.eks. Darek Fidyka .

Inducerede pluripotente stamceller

Japanske forskere i 2006 opdagede, at tilføjelse af visse transkriptionsfaktorer til celler fik dem til at blive pluripotente og i stand til at differentiere sig til flere celletyper. På denne måde kunne en patients eget væv bruges, teoretisk set på grund af en reduceret chance for transplantatafvisning .

Tekniske tilgange

Nylige fremgangsmåder har brugt forskellige tekniske teknikker til at forbedre reparation af rygmarvsskader. Brug af biomaterialer er en teknisk tilgang til SCI -behandling, der kan kombineres med stamcelletransplantation. De kan hjælpe med at levere celler til det skadede område og skabe et miljø, der fremmer deres vækst. Den generelle hypotese bag konstruerede biomaterialer er, at brodannelse af læsionsstedet ved hjælp af et vækstgennemtrængeligt stillads kan hjælpe axoner med at vokse og derved forbedre funktionen. De anvendte biomaterialer skal være stærke nok til at give tilstrækkelig støtte, men bløde nok til ikke at komprimere rygmarven. De skal nedbrydes over tid for at gøre plads til, at kroppen kan genvinde væv. Udviklede behandlinger fremkalder ikke et immunrespons som biologiske behandlinger kan, og de er let afstemmelige og reproducerbare. In-vivo administration af hydrogeler eller selvsamlende nanofibre har vist sig at fremme axonal spiring og delvis funktionel genopretning. Derudover har administration af carbon nanorør vist sig at øge motoraxon -forlængelse og reducere læsionsvolumen uden at fremkalde neuropatisk smerte . Derudover har administration af polymælkesyremikrofibre vist, at topografiske vejledningstegn alene kan fremme aksonal regenerering ind på skadestedet. Imidlertid fremkaldte alle disse fremgangsmåder beskeden adfærdsmæssig eller funktionel genopretning, hvilket tyder på, at yderligere undersøgelse er nødvendig.

Hydrogels

Hydrogeler er strukturer lavet af polymerer, der er designet til at ligne den naturlige ekstracellulære matrix omkring celler. De kan bruges til at hjælpe med at levere lægemidler mere effektivt til rygmarven og til at støtte celler, og de kan injiceres i et skadet område for at fylde en læsion. De kan implanteres i et læsionssted med lægemidler eller vækstfaktorer i dem for at give kemikalierne den bedste adgang til det beskadigede område og for at muliggøre vedvarende frigivelse.

Exoskeletons

Teknologien til at skabe motoriserede eksoskeletter , bærbare maskiner til at hjælpe med gangbevægelser, gør i øjeblikket betydelige fremskridt. Der findes produkter, f.eks. Ekso, som gør det muligt for personer med op til en C7 komplet (eller et hvilket som helst niveau af ufuldstændig) rygmarvsskade at stå oprejst og foretage teknologisk assisterede trin. Det oprindelige formål med denne teknologi er for funktionsbaseret rehabilitering, men som teknologien udvikler sig, vil dens anvendelser også.

Funktionel elektrisk stimulering (FES) bruger koordinerede elektriske stød til musklerne for at få dem til at trække sig sammen i et gangmønster. Selvom det kan styrke musklerne, er en betydelig ulempe for brugerne af FES, at deres muskler trætter efter kort tid og afstand. En forskningsretning kombinerer FES med eksoskeletoner for at minimere ulemperne ved begge teknologier, understøtte personens led og bruge musklerne til at reducere den nødvendige kraft fra maskinen og dermed dens vægt.

Hjerne -computer -grænseflade

Nyere forskning viser, at kombination af hjerne -computer -grænseflade og funktionel elektrisk stimulation kan genoprette frivillig kontrol over lammede muskler. En undersøgelse med aber viste, at det er muligt direkte at bruge kommandoer fra hjernen, omgå rygmarven og muliggøre begrænset håndkontrol og funktion.

Rygmarvsimplantater

Rygmarvsimplantater , såsom e-dura implantater, designet til implantation på overfladen af ​​rygmarven, undersøges for lammelse efter en rygmarvsskade.

E-dura-implantater er designet ved hjælp af metoder til blød neuroteknologi , hvor elektroder og et mikrofluidisk afgivelsessystem fordeles langs rygmarvsimplantatet. Kemisk stimulering af rygmarven administreres gennem e-duras mikrofluidiske kanal. I modsætning til tidligere overfladeimplantater efterligner e-dura-implantaterne tæt de fysiske egenskaber ved levende væv og kan levere elektriske impulser og farmakologiske stoffer samtidigt. Kunstig dura mater blev konstrueret ved anvendelse af PDMS og gelatinehydrogel. Hydrogelen simulerer rygvæv og en silikone membran simulerer dura mater. Disse egenskaber gør det muligt for e-dura-implantater at opretholde langvarig anvendelse på rygmarven og hjernen uden at føre til betændelse, arvævsopbygning og afvisning, der normalt skyldes overfladeimplantater, der gnider mod nervevæv.

I 2018 formåede to forskellige forskerhold fra Minnesota's Mayo Clinic og Kentucky's University of Louisville at genoprette en vis mobilitet til patienter, der lider af paraplegi med en elektronisk rygmarvsstimulator. Teorien bag den nye rygmarvsstimulator er, at rygmarvsnerverne mellem hjernen og benene i visse tilfælde af rygmarvsskade stadig lever, men bare er i dvale. Den 1. november 2018 offentliggjorde et tredje særskilt forskerhold fra University of Lausanne lignende resultater med en lignende stimuleringsteknik i tidsskriftet Nature .

Referencer

Bibliografi