Usher syndrom - Usher syndrome

Usher syndrom
Andre navne Usher -Hallgren syndrom
Autosomal recessiv - en.svg
Usher syndrom er nedarvet i et autosomalt recessivt mønster. Generne impliceret i Usher syndrom er beskrevet nedenfor.
Specialitet Oftalmologi Rediger dette på Wikidata

Usher syndrom , også kendt som Hallgren syndrom , Usher – Hallgren syndrom , retinitis pigmentosa – dysacusis syndrom eller dystrophia retinae dysacusis syndrom , er en sjælden genetisk lidelse forårsaget af en mutation i et af mindst 11 gener, der resulterer i en kombination af høretab og synshandicap . Det er en hovedårsag til døvblindhed og er i øjeblikket uhelbredelig.

Usher syndrom er inddelt i tre undertyper (I, II og III) i henhold til de ansvarlige gener og starten på døvhed. Alle tre undertyper er forårsaget af mutationer i gener involveret i funktionen af ​​det indre øre og nethinden . Disse mutationer arves i et autosomalt recessivt mønster.

Forekomsten af ​​Usher syndrom varierer over hele verden og på tværs af de forskellige syndromtyper, med en hastighed på op til 1 ud af 12.500 i Tyskland til så lavt som 1 ud af 28.000 i Norge. Type I er mest almindelig i Ashkenazi jødiske og acadiske befolkninger, og type III findes sjældent uden for Ashkenazi jødiske og finske befolkninger. Usher syndrom er opkaldt efter den skotske øjenlæge Charles Usher , der undersøgte patologien og overførslen af ​​syndromet i 1914.

Typer

Usher syndrom I

Mennesker med Usher I er født dybt døve og begynder at miste deres syn i det første årti af livet. De udviser også balancevanskeligheder og lærer at gå langsomt som børn på grund af problemer i deres vestibulære system .

Usher syndrom type I kan skyldes mutationer i en af ​​flere forskellige gener: CDH23 , MYO7A , PCDH15 , USH1C og USH1G . Disse gener fungerer i udviklingen og vedligeholdelsen af indre ørestrukturer , såsom hårceller ( stereocilier ), som overfører lyd- og bevægelsessignaler til hjernen. Ændringer i disse gener kan forårsage manglende evne til at opretholde balance (vestibulær dysfunktion) og høretab. Generne spiller også en rolle i udviklingen og stabiliteten af ​​nethinden ved at påvirke strukturen og funktionen af ​​både stavfotoreceptorcellerne og understøttende celler kaldet det nethindepigmenterede epitel . Mutationer, der påvirker disse generers normale funktion, kan resultere i retinitis pigmentosa og deraf følgende synstab.

På verdensplan er den estimerede forekomst af Usher syndrom type I 3 til 6 pr. 100.000 mennesker i den generelle befolkning. Type I har vist sig at være mere almindelig hos mennesker af Ashkenazi-jødisk herkomst (central- og østeuropæisk) og i den fransk- akadiske befolkning (Louisiana).

Usher syndrom II

Personer med Usher II er ikke født døve og er generelt hørehæmmede frem for døve, og deres hørelse forringes ikke over tid; desuden synes de ikke at have mærkbare problemer med balancen. De begynder også at miste deres syn senere (i det andet årti af livet) og kan bevare noget syn selv i middelalderen.

Usher syndrom type II kan skyldes mutationer i en af ​​tre forskellige gener: USH2A , GPR98 og DFNB31 . Proteinet, der kodes af USH2A -genet, usherin, er placeret i det understøttende væv i det indre øre og nethinden. Usherin er afgørende for korrekt udvikling og vedligeholdelse af disse strukturer, hvilket kan hjælpe med at forklare dets rolle i hørelse og synstab. Placeringen og funktionen af ​​de to andre proteiner er endnu ikke kendt.

Usher syndrom type II forekommer mindst lige så hyppigt som type I, men fordi type II kan være underdiagnosticeret eller vanskeligere at opdage, kan den være op til tre gange så almindelig som type I.

Usher syndrom III

Personer med Usher syndrom III er ikke født døve, men oplever et gradvist tab af hørelse, og omtrent halvdelen har balancevanskeligheder.

Mutationer i kun ét gen, CLRN1 , er blevet forbundet med Usher syndrom type III. CLRN1 koder for clarin-1, et protein, der er vigtigt for udvikling og vedligeholdelse af det indre øre og nethinden. Proteinets funktion i disse strukturer, og hvordan dets mutation forårsager hørelse og synstab, er imidlertid stadig dårligt forstået.

Hyppigheden af ​​Usher syndrom type III er kun signifikant i den finske befolkning såvel som i befolkningen i Birmingham, Storbritannien og individer af Ashkenazi jødisk arv. Det er sjældent blevet bemærket i et par andre etniske grupper.

Symptomer og tegn

Usher syndrom er kendetegnet ved høretab og en gradvis synshandicap . Høretabet skyldes et defekt indre øre , hvorimod synstabet skyldes retinitis pigmentosa (RP), en degeneration af nethindecellerne. Normalt stangen celler i nethinden påvirkes først, hvilket fører til tidlig natteblindhed ( nyctalopi ) og den gradvise tab af perifert syn . I andre tilfælde forekommer tidlig degeneration af keglecellerne i makulaen , hvilket fører til tab af central skarphed . I nogle tilfælde skånes foveal vision, hvilket fører til "doughnut vision"; det centrale og perifere syn er intakt, men der findes en ring omkring det centrale område, hvor synet er nedsat .

årsag

Tabel 1: Gener forbundet med Usher syndrom
  Type I   Type II   Type III
Type  Freq Gen locus  Gene Protein  Fungere  Størrelse (AA)  UniProt OMIM
USH1B 39–55% 11 q13.5 MYO7A Myosin VIIA Motorisk protein 2215 Q13402 276900
USH1C 6-7% 11 s15.1-s14 USH1C Harmonin PDZ-domæne protein 552 Q9Y6N9 276904
USH1D 19–35% 10 q21-q22 CDH23 Cadherin 23 Celleadhæsion 3354 Q9H251 601067
USH1E sjælden 21 q21 ? ? ? ? ? 602097
USH1F 11–19% 10 q11.2-q21 PCDH15 Protocadherin 15 Celleadhæsion 1955 Q96QU1 602083
USH1G 7% 17 q24-q25 USH1G SANS Stilladsprotein 461 Q495M9 606943
USH2A 80% 1 q41 USH2A Usherin Transmembranforbindelse 5202 O75445 276901
USH2C 15% 5 q14.3-q21.1 GPR98 VLGR1b Meget stor GPCR 6307 Q8WXG9 605472
USH2D 5% 9 q32-q34 DFNB31 Hvirvel PDZ-domæne protein 907 Q9P202 611383
USH3A 100% 3 q21-q25 CLRN1 Clarin-1 Synaptisk formgivning 232 P58418 276902

Usher syndrom er nedarvet i et autosomalt recessivt mønster. Flere gener er blevet forbundet med Usher syndrom ved hjælp af koblingsanalyse af patientfamilier (tabel 1) og DNA -sekventering af de identificerede loci . En mutation i et af disse gener vil sandsynligvis resultere i Usher syndrom.

De kliniske undertyper Usher I og II er forbundet med mutationer i en af ​​henholdsvis seks ( USH1B -G ) og tre ( USH2A , CD ) gener, hvorimod kun et gen, USH3A , har været knyttet til Usher III indtil nu. To andre gener, USH1A og USH2B , blev oprindeligt forbundet med Usher syndrom, men USH2B er ikke blevet verificeret, og USH1A blev forkert bestemt og findes ikke. Forskning på dette område er i gang.

Ved hjælp af interaktionanalyseteknikker kunne de identificerede genprodukter påvises at interagere med hinanden i et eller flere større proteinkomplekser . Hvis en af ​​komponenterne mangler, kan dette proteinkompleks ikke opfylde sin funktion i den levende celle, og det kommer sandsynligvis til at degenerere det samme. Funktionen af ​​dette proteinkompleks er blevet foreslået at deltage i signaltransduktion eller i celleadhæsion af sensoriske celler.

En undersøgelse viser, at tre proteiner relateret til generne af Usher syndrom ( PCDH15 , CDH23 , GPR98 ) også er involveret i udviklingen af auditiv cortex i mus og makak. Deres mangel på udtryk fremkalder et fald i antallet af parvalbumin interneuroner . Patienter med mutationer for disse gener kan derfor have auditive cortex -defekter.

Patofysiologi

Den progressive blindhed af Usher syndrom skyldes retinitis pigmentosa . De fotoreceptorceller sædvanligvis begynde at degenereret fra den ydre periferi til centrum af nethinden , herunder macula . Degenerationen bemærkes normalt først som natblindhed ( nyctalopi ); perifert syn går gradvist tabt, hvilket begrænser synsfeltet ( tunnelsyn ), som generelt udvikler sig til fuldstændig blindhed. Kvalifikatoren pigmentosa afspejler det faktum, at klumper af pigment kan være synlige med et oftalmoskop i avancerede stadier af degeneration.

Høretab er forbundet med Usher syndrom forårsaget af beskadigede hårceller i cochlea i det indre øre, der hæmmer elektriske impulser fra at nå hjernen. Det er en form for dysacusis .

Diagnose

Da Usher syndrom er uhelbredeligt i øjeblikket, er det nyttigt at diagnosticere børn i god tid, før de udvikler den karakteristiske natblindhed. Nogle foreløbige undersøgelser har antydet, at så mange som 10% af medfødte døve børn kan have Usher syndrom. En fejldiagnose kan dog have dårlige konsekvenser.

Den enkleste metode til diagnosticering af Usher syndrom er at teste for de karakteristiske kromosomale mutationer. En alternativ tilgang er elektroretinografi , selvom dette ofte er ugunstigt for børn, da dets ubehag også kan gøre resultaterne upålidelige. Forældresamfund er en væsentlig faktor i diagnosen. Usher syndrom Jeg kan være indiceret, hvis barnet er dybt døvt fra fødslen og især langsomt i gang.

Tretten andre syndromer kan udvise tegn, der ligner Usher syndrom, herunder Alport syndrom , Alström syndrom , Bardet – Biedl syndrom , Cockayne syndrom , spondyloepiphyseal dysplasi congenita , Flynn – Aird syndrom , Friedreich ataksi , Hurler syndrom (MPS-1), Kearns – Sayre syndrom (CPEO), Norrie syndrom , osteopetrose (Albers – Schonberg sygdom), Refsum sygdom (phytansyre lagringssygdom) og Zellwegers syndrom (cerebrohepatorenalt syndrom).

Klassifikation

Selvom Usher syndrom er blevet klassificeret klinisk på flere måder, er den fremherskende tilgang at klassificere det i tre kliniske undertyper kaldet Usher I, II og III for at reducere sværhedsgraden af ​​døvhed. Selvom det tidligere blev antaget, at der var et Usher syndrom type IV, bekræftede forskere ved University of Iowa for nylig, at der ikke er nogen USH type IV. Som beskrevet nedenfor kan disse kliniske undertyper yderligere underopdeles af det særlige gen muteret; mennesker med Usher I og II kan have et af henholdsvis seks og tre gener muteret, hvorimod kun et gen har været forbundet med Usher III. Funktionen af ​​disse gener er stadig dårligt forstået.

Usher syndrom er en variabel tilstand; sværhedsgraden er ikke tæt forbundet med, om det er Usher I, II eller III. For eksempel kan en person med type III være upåvirket i barndommen, men fortsætter med at udvikle et dybt høretab og et meget betydeligt synstab fra tidlig til midten af ​​voksenalderen. På samme måde kan en person med type I, som derfor er dybt døv fra fødslen, beholde et godt centralt syn indtil livets sjette årti eller endda videre. Personer med type II, der har nyttig hørelse med et høreapparat, kan opleve en bred vifte af sværhedsgraden af ​​RP. Nogle bevarer måske et godt læsesyn ind i 60'erne, mens andre ikke kan se at læse, mens de stadig er i 40'erne.

Da Usher syndrom er nedarvet i et autosomalt recessivt mønster, er både mænd og kvinder lige så tilbøjelige til at arve det. Forældrenes sammenhæng er en risikofaktor.

Behandling

Da Usher syndrom skyldes tab af et gen, kan genterapi, der tilføjer det korrekte protein tilbage ("generstatning") lindre det, forudsat at det tilsatte protein bliver funktionelt. Nylige undersøgelser af musemodeller har vist en form for sygdommen - der er forbundet med en mutation i myosin VIIa - kan lindres ved at udskifte det mutante gen ved hjælp af et lentivirus . Nogle af de muterede gener, der er forbundet med Usher syndrom, koder imidlertid for meget store proteiner-især USH2A- og GPR98- proteiner , der har cirka 6000 aminosyrerester . Generstatningsterapi for så store proteiner kan være vanskelig.

Epidemiologi

Usher syndrom er ansvarlig for størstedelen af døvblindhed . Det forekommer hos cirka 1 ud af 23.000 mennesker i USA , 1 ud af 28.000 i Norge og 1 ud af 12.500 i Tyskland. Personer med Usher syndrom repræsenterer omtrent en sjettedel af mennesker med retinitis pigmentosa .

Historie

Usher syndrom er opkaldt efter den skotske øjenlæge Charles Usher , der undersøgte patologien og overførslen af denne sygdom i 1914 på grundlag af 69 tilfælde. Det blev dog først beskrevet i 1858 af Albrecht von Gräfe , en pioner inden for moderne oftalmologi . Han rapporterede om en døve patient med retinitis pigmentosa , der havde to brødre med de samme symptomer. Tre år senere undersøgte en af ​​hans studerende, Richard Liebreich , befolkningen i Berlin for sygdomsmønster for døvhed med retinitis pigmentosa. Liebreich bemærkede Usher syndrom som recessiv, da tilfælde af blind-døv-kombinationer forekom især i søskende til blodrelaterede ægteskaber eller i familier med patienter i forskellige generationer. Hans observationer gav de første beviser for den koblede overførsel af blindhed og døvhed, da der ikke kunne findes isolerede tilfælde af nogen i stamtræerne.

Dyremodeller af denne menneskelige sygdom (såsom knockoutmus og zebrafisk ) er for nylig blevet udviklet for at studere virkningerne af disse genmutationer og for at teste potentielle helbredelser for Usher syndrom.

Bemærkelsesværdige sager

  • Rebecca Alexander , psykoterapeut , forfatter og modtager af Helen Keller Achievement Award.
  • Christine "Coco" Roschaert, direktør for Nepal Deafblind Project, kick-off-højttaler til Deaf Awareness Week ved University of Vermont , og deltager i Gallaudet United Now Movement .
  • Catherine Fischer skrev sin selvbiografi om at vokse op med Usher syndrom i Louisiana, med titlen Orchid of the Bayou .
  • Vendon Wright har skrevet to bøger, der beskriver hans liv med Usher syndrom, jeg var blind, men nu kan jeg se og gennem mine øjne .
  • Christian Markovic og blinddøv illustratør og designer; Fuzzy Wuzzy Designs.
  • John Tracy, søn af skuespilleren Spencer Tracy og navnebror til oralisten John Tracy Clinic .
  • James D. Watson , DNA-helix- medfinder og nobelpristager, har homozygote USH1B- mutationer ifølge hans publicerede genom. Det er ikke klart, hvorfor han ikke udviklede syndromet. Denne mangel på genetisk penetration hævder, at udtryk for fænotypen af Usher syndrom kan være mere kompleks end oprindeligt antaget.
  • Det israelske Nalaga'at (do touch) Døvblinde fungerende ensemble består af 11 døveblinde skuespillere, hvoraf de fleste er diagnosticeret med Usher syndrom. Teatergruppen har sat flere produktioner op og dukkede op både lokalt i Israel og i udlandet i London og Broadway.
  • Katie Kelly , en guldmedalje vinder paraolympian.
  • Teigan Van Roosmalen , paraolympisk.
  • Cyril Axelrod , katolsk præst.
  • Rachel Chaikof, tidlig cochlear implant modtager og stifter af cochlearimplantonline.com.
  • Robert Tarango, første døvblinde person til at spille hovedrollen i en film, i rollen som Artie i den Oscar-nominerede kortfilm Feeling Through .

Referencer

Yderligere læsning

  • Stiefel SH, Lewis RA (1991). Usher's Madness: Håndtering af vision og høretab/Usher syndrom type II . Business of Living Publikationer. ISBN 978-1-879518-06-3.
  • Duncan E, Prickett HT (1988). Ushers syndrom: Hvad det er, hvordan man kan klare det, og hvordan man hjælper . Charles C. Thomas. ISBN 978-0-398-05481-6.
  • Vernon M (1986). Svar på dine spørgsmål om Ushers syndrom (retinitis pigmentosa med høretab) . Foundation bekæmper blindhed. ASIN B00071QLJ6.
  • Vernon M (1969). Ushers syndrom: Døvhed og progressiv blindhed: kliniske tilfælde, forebyggelse, teori og litteraturundersøgelse . Pergamon Press. ASIN B0007JHOJ4.

eksterne links

Klassifikation
Eksterne ressourcer