HIV -associeret neurokognitiv lidelse - HIV-associated neurocognitive disorder

HIV-associerede neurokognitive lidelser
Andre navne AIDS-demenskompleks (ADC), HIV-demens, HIV-associeret demens (HAD), HIV-encefalopati, mild neurokognitiv lidelse (MND), asymptomatisk neurokognitiv lidelse (AND)
Specialitet Infektionssygdom , neurologi

HIV-associerede neurokognitive lidelser ( HAND ) er neurologiske lidelser forbundet med HIV- infektion og AIDS . Det er et syndrom med progressiv forringelse af hukommelse, kognition, adfærd og motorisk funktion hos hiv-inficerede personer i de sene stadier af sygdommen, når immundefekt er alvorlig. HÅND kan omfatte neurologiske lidelser af forskellig sværhedsgrad. HIV-associerede neurokognitive lidelser er forbundet med en metabolisk encephalopati induceret af HIV-infektion og drevet af immunaktivering af makrofager og mikroglia . Disse celler er aktivt inficeret med HIV og udskiller neurotoksiner af både vært og viral oprindelse. De væsentlige træk ved hiv-associeret demens (HAD) er invaliderende kognitiv svækkelse ledsaget af motorisk dysfunktion, taleproblemer og adfærdsændringer. Kognitiv svækkelse er kendetegnet ved mental langsommelighed, hukommelsesbesvær og dårlig koncentration . Motoriske symptomer omfatter tab af finmotorisk kontrol, der fører til klodsethed, dårlig balance og rysten. Adfærdsændringer kan omfatte apati , sløvhed og formindskede følelsesmæssige reaktioner og spontanitet. Histopatologisk identificeres det ved infiltration af monocytter og makrofager i centralnervesystemet (CNS), gliose , bleghed i myelinskeder , abnormiteter i dendritiske processer og neuronal tab.

HAD forekommer typisk efter mange års hiv -infektion og er forbundet med lave CD4+ T -celleindhold og høje plasmavirusbelastninger. Det ses undertiden som det første tegn på begyndelsen af ​​AIDS. Forekomsten er mellem 10–24% i vestlige lande og er kun set hos 1-2% af de infektioner, der er baseret i Indien. Med fremkomsten af meget aktiv antiretroviral terapi (HAART) er forekomsten af HAD faldet i udviklede lande , selvom forekomsten stiger. HAART kan forhindre eller forsinke begyndelsen af ​​HAD hos mennesker med hiv -infektion og kan også forbedre mental funktion hos mennesker, der allerede har HAD.

Demens findes kun, når neurokognitiv svækkelse hos patienten er alvorlig nok til markant at forstyrre den daglige funktion. Det vil sige, at patienten typisk ikke er i stand til at arbejde og muligvis ikke kan tage sig af sig selv. Før dette siges det, at patienten har en mild neurokognitiv lidelse.

Præsentation

Kognitive svækkelser forbundet med HIV forekommer inden for opmærksomhed, hukommelse, verbal flydende og visuospatial konstruktion. Specielt for hukommelse ændrer hippocampus sænkede aktivitet grundlaget for hukommelseskodning og påvirker mekanismer såsom langsigtet potentiering. Alvorligheden af ​​svækkelse på forskellige områder varierer afhængigt af, om en patient behandles med HAART eller monoterapi eller ej . Undersøgelser har vist, at patienter udviser kognitive underskud i overensstemmelse med dysfunktion i frontostriatale kredsløb inklusive tilhørende parietale områder, hvoraf sidstnævnte kan udgøre observerede underskud i visuospatial funktion. Udover kognitive funktionsnedsættelser noteres også psykologisk dysfunktion. For eksempel har patienter med hiv en højere grad af klinisk depression og alexithymi , dvs. vanskeligheder med at behandle eller genkende egne følelser. Patienter har også sværere ved at genkende ansigtsfølelser.

Uden kombination af antiretroviral terapi øges kognitive svækkelser med successive stadier af HIV. HIV -patienter i tidlige stadier viser milde koncentrations- og opmærksomhedsvanskeligheder. I avancerede tilfælde af hiv-associeret demens observeres taleforsinkelse, motorisk dysfunktion og nedsat tanke og adfærd. Specifikt viste lavere motorhastigheder at korrelere med hypertrofi af den rigtige putamen.

Diagnosen HIV-associeret neurokognitiv svækkelse stilles ved hjælp af kliniske kriterier efter at have overvejet og udelukket andre mulige årsager. Sværhedsgraden af ​​neurokognitiv svækkelse er forbundet med nadir CD4, hvilket tyder på, at tidligere behandling for at forhindre immunsuppression på grund af HIV kan hjælpe med at forhindre HIV-associerede neurokognitive lidelser.

Patofysiologi

HIV-associeret demens (HAD) er ikke en sand opportunistisk infektion ; det er en af ​​de få tilstande, der er forårsaget direkte af hiv selv. Årsagen til HAD kan imidlertid være vanskelig at skelne, fordi centralnervesystemet kan blive beskadiget af en række andre årsager relateret til HIV -infektion:

Mange forskere mener, at hiv skader de vitale hjerneceller, neuroner , indirekte. Ifølge en teori inficerer eller aktiverer HIV enten celler, der beskytter hjernen, kendt som makrofager og mikroglia . Disse celler producerer derefter toksiner, der kan udløse en række reaktioner, der instruerer neuroner til selvdestruktion. De inficerede makrofager og mikroglia ser også ud til at producere yderligere faktorer, såsom kemokiner og cytokiner, der kan påvirke neuroner såvel som andre hjerneceller kendt som astrocytter . De berørte astrocytter, som normalt plejer og beskytter neuroner, kan også nu ende med at skade neuroner. Astrocytter producerer neurotoksiske proteiner, såsom Tat , Nef og Rev . Tat udskilles og inducerer reaktivitet i astrocytter gennem øget GFAP -ekspression. HIV -protein gp120 forhindrer stamcellerne i hjernen i at producere nye nerveceller. I neuronale celler inducerer HIV gp120 mitokondrie-død proteiner som caspaser, hvilket kan påvirke opregulering af dødsreceptoren Fas, der fører til apoptose.

Direkte virkninger af hiv

HIV kommer tidligt ind i hjernen i infektionen. Det menes, at hiv bruger en " trojansk hest " -mekanisme til at komme ind i hjernen. Normalt fungerer blod -hjerne -barrieren (BBB) ​​som en beskyttende mekanisme ved at forhindre indtrængen af ​​fremmede stoffer; forstyrrelse af BBB med HIV bidrager til infektionens progression. Virussen er i stand til at komme ind i hjernen gennem inficerede celler, der passerer gennem BBB for at erstatte immuncellerne omkring blodtilførslen i hjernen. Når de er inficeret, er immunceller bedre i stand til at migrere ind i væv sammenlignet med ikke -inficerede celler. Inficeret mikroglia øger virussens produktion. Denne aktivering af mikroglia kan bidrage til processen med neuropatogenese, der spreder infektionen til nærliggende celler. Andre celler, der kan blive inficeret, omfatter astrocytterne, som kan udløse tilskuers celledysfunktion og apoptose og yderligere kompromittere blod -hjerne -barrieren. Toksiciteten spredes gennem en gap-junction-afhængig mekanisme.

Hjerneområder berørt

HIV er forbundet med patologiske ændringer i hovedsageligt subkortikale og frontostriatale områder i hjernen, herunder de basale ganglier , dybe hvide stof og hippocampusområder . Neuroimaging -undersøgelser af hiv -patienter indikerer, at betydelige volumenreduktioner er tydelige i den hvide frontal substans, mens hypertrofi subkortisk er synlig i de basale ganglier, især putamen . Desuden tyder resultaterne af nogle undersøgelser på tab af hjernevolumen i kortikale og subkortikale regioner, selv hos asymptomatiske HIV -patienter og patienter, der var i stabil behandling. En nylig longitudinel undersøgelse af en lille repræsentativ kohorte af HIV-positive patienter på stabile medicinregimenter tyder på, at denne kortikale atrofi er progressiv og delvist relateret til nadir CD4. Cerebral hjernevolumen er forbundet med faktorer relateret til sygdommens varighed og CD4 nadir; patienter med en længere historie med kronisk hiv og højere CD4 nadir tab med større cerebral atrofi. Antallet af CD4 -lymfocytter har også været relateret til større hastigheder af tab af hjernevæv. Nuværende faktorer, såsom plasma -HIV -RNA, har vist sig at være forbundet med hjernemængder også, især med hensyn til basalgangliernes volumen og det totale hvide stof. Tab af oligodendrocytter i kortikal gråt stof kan også bidrage til symptomatologien.

Ændringer i hjernen kan være igangværende, men asymptomatiske, det vil sige med minimal interferens i funktion, hvilket gør det vanskeligt at diagnosticere hiv-associerede neurokognitive lidelser i de tidlige stadier.

Diagnostiske kriterier

  1. Markant erhvervet svækkelse af mindst to evne domæner for kognitiv funktion (f.eks. Hukommelse, opmærksomhed): typisk er funktionsnedsættelsen på flere domæner, især inden for læring, informationsbehandling og koncentration/opmærksomhed. Den kognitive svækkelse konstateres ved sygehistorie , mental statusundersøgelse eller neuropsykologisk testning.
  2. Kognitive svækkelser identificeret i 1 forstyrrer markant den daglige funktion.
  3. Kognitive svækkelser identificeret i 1 er til stede i mindst en måned.
  4. Kognitive svækkelser identificeret i 1 opfylder ikke kriterierne for delirium , eller hvis delirium er til stede, blev demens diagnosticeret, når delirium ikke var til stede.
  5. Ingen tegn på en anden, allerede eksisterende årsag, der kan forklare demens (f.eks. En anden CNS-infektion, CNS-neoplasma, cerebrovaskulær sygdom, allerede eksisterende neurologisk sygdom, alvorligt stofmisbrug, der er kompatibelt med CNS-lidelse.

Selvom udviklingen af ​​dysfunktion er variabel, betragtes den som en alvorlig komplikation, og ubehandlet kan udvikle sig til et dødeligt udfald. Diagnosen stilles af neurologer, der omhyggeligt udelukker alternative diagnoser. Dette kræver rutinemæssigt en omhyggelig neurologisk undersøgelse, hjernescanninger ( MR eller CT -scanning ) og en lumbal punktering for at evaluere cerebrospinalvæsken . Der findes ingen enkelt test for at bekræfte diagnosen, men konstellationen af ​​historie, laboratoriefund og undersøgelse kan pålideligt fastslå diagnosen, når den udføres af erfarne læger. Mængden af ​​virus i hjernen korrelerer ikke godt med graden af demens , hvilket tyder på, at sekundære mekanismer også er vigtige i manifestationen af ​​HAD.

HAD fase karakteristika

  • Trin 0 (normal) Normal mental og motorisk funktion
  • Stadium 0,5 (subklinisk) Minimale symptomer på kognitiv eller motorisk dysfunktion karakteristisk for HAD eller milde tegn ( snoet reaktion , bremsede ekstremitetsbevægelser), men uden forringelse af arbejde eller evne til at udføre dagligdags aktiviteter (ADL). Gang og styrke er normal.
  • Fase 1 (mild) Bevis for funktionel intellektuel eller motorisk svækkelse karakteristisk for HAD, men i stand til at udføre alle bortset fra de mere krævende aspekter af arbejde eller ADL. Kan gå uden hjælp.
  • Fase 2 (moderat) Kan ikke arbejde eller vedligeholde de mere krævende aspekter af dagligdagen, men i stand til at udføre grundlæggende aktiviteter i egenomsorg. Ambulerende, men kan kræve en enkelt rekvisit.
  • Fase 3 (alvorlig) Stor intellektuel uarbejdsdygtighed - kan ikke følge nyheder eller personlige begivenheder, kan ikke opretholde komplekse samtaler, betydelig afmatning af alt output. Og/eller motorisk handicap - kan ikke gå uden hjælp, hvilket kræver rollator eller personlig støtte, normalt også med bremsning og klodsethed i arme.
  • Fase 4 (slutfase) Næsten vegetativ. Intellektuel og social forståelse og respons er på et rudimentært niveau. Næsten eller helt dæmpet. Paraparetisk eller paraplegisk med urininkontinens og fækal inkontinens .

Neuroimaging undersøgelser

En undersøgelse af Melrose et al. (2008) undersøgte integriteten af ​​de fronto-striatale kredsløb, der ligger til grund for udøvende funktion i hiv. Deltagerne i undersøgelsen blev diagnosticeret med hiv tre måneder til seksten år før undersøgelsen. Ti ud af elleve patienter var på antiretroviral medicin, og ingen scorede inden for det demente område på HIV -demensskalaen. Det blev fundet, at HIV+ -patienter viste mindre aktivitet i den ventrale præfrontale cortex (PFC) og forlod dorsolateral PFC. Der var reduceret forbindelse mellem venstre caudat og ventral PFC og mellem venstre caudat og dorsolateral PFC sammenlignet med raske kontroller. Derudover var der hypoaktivering af venstre caudat hos HIV+ patienterne. I kontrolgruppen var der sammenhæng mellem caudataktivitet og udøvende funktion, hvilket fremgår af ydeevne på neuropsykologisk testning. Yderligere analyse af vejene i HIV+ -gruppen, der involverede venstre caudat, viste reduceret funktionel forbindelse mellem venstre caudat og globus pallidus ( basal ganglia output nucleus). Denne dysfunktion med de basale ganglier og PFC kan forklare den eksekutive funktion og semantiske hændelsesforløbssvækkelser, der er bemærket hos HIV+ -patienter inkluderet i denne undersøgelse.

Undersøgelsen af ​​Melrose et al. (2008) undersøgte også parietal aktivering. Det blev fundet, at anterior parietal aktivering hos HIV+ -patienter var en anterior end hos kontroldeltagere, hvilket følger tanken om, at HIV forårsager en reorganisering af opmærksomhedsnetværket, der fører til kognitive svækkelser. Derudover viste den forreste parietale aktivitet et forhold til caudatfunktion, hvilket indebærer en kompenserende mekanisme, der er opstillet, når der opstår skader på det frontostriatale system.

Samlet set undersøgelsen af ​​Melrose et al. (2008) viste, at hiv i hjernen er forbundet med kognitive funktionsnedsættelser. Skader på det frontostriatale system kan ligge til grund for kognitive problemer, herunder udøvende funktion og sekventeringsopgaver.

Et andet område med svækkelse på grund af fronto-striatal dysfunktion er inden for følelsesgenkendelse. I en undersøgelse af HIV+ -patienter og voksne voksne af Clark et al. (2010), blev det vist, at hiv -patienter viser svækkelser i genkendelsen af ​​frygtindgydende ansigtsudtryk. Forfatterne foreslog, at fronto-striatale abnormiteter relateret til hiv kan ligge til grund for disse svækkelser.

Ved identifikationsopgaver administreret af Clark et al. (2010) blev HIV+ -patienter og kontroldeltagere bedt om at identificere forskellige ansigtsfølelser og landskaber, idet disse billedkategorier matchede billedkompleksiteten. HIV+ -patienter klarede sig dårligere end kontrolgruppen på ansigtsgenkendelsesopgaven, men ikke på landskabsidentifikation. I ansigtsfølelsesopgaven var frygtgenkendelse signifikant værre i hiv end i kontrolgruppen.

Neurodevelopmental lidelser forbundet med infektion

Mor-til-barn-overførsel under graviditet er den dominerende måde at erhverve hiv-infektion hos børn på og har været forbundet med en øget risiko for dødelighed og udviklingsforsinkelse . Børn med AIDS ser ud til at have neurologiske sygdomme som følge af HIV-1-infektion. Hos HIV-1-inficerede nyfødte og børn er centralnervesystemet (CNS) inficeret med HIV-1 uger efter primær infektion, hvilket forårsager neuronal skade og celledød. Selvom neurologiske dysfunktioner har været forbundet med HIV -infektion i CNS, er det uklart, hvordan patogenesen af ​​neurologiske lidelser er blevet fastslået.

De vigtigste celler inficeret med HIV-1 i nervevævet er mikroglia, astrocytter og makrofager , hvorimod inficerede neuroner sjældent er blevet observeret. Modtageligheden for HIV-1-infektion og replikation i neuronale og glialceller er en funktion af celledifferentiering, og det er mere sandsynligt i umodne forstadier end med differentierede celler. Flere opløselige signaler, såsom cytokiner , er blevet beskrevet for at modulere modtagelighed og kan yderligere bidrage til at understøtte viruslatens eller virusreplikation under organudvikling. Faktisk er celler i den udviklende CNS under kontrol af miljøfaktorer, der giver instruktive signaler til neurale cellemål. Ved at regulere overlevelse, differentiering og vedligeholdelse af specifikke funktioner i neuronale og glialforstadier kan disse ekstracellulære signaler påvirke mange trin i CNS-udviklingen og være enige om at kontrollere virus-celle-interaktioner i den modne hjerne.

Ud over produktionen af ​​cytokiner kan HIV-1-inficerede mononukleære celler og astrocytter producere et antal opløselige mediatorer, herunder virale proteiner som gp120 og Tat, der kan have skadelige virkninger på både udviklende og modne neurale væv. Desuden er der rapporteret om molekyler, såsom trombocytaktiverende faktor (PAF) og prostaglandiner , der produceres ved mikroglia/makrofager og astrocytter funktionelle interaktioner, at formidle celleskader i primære neurale cellekulturer og neurale cellelinjer med umoden fænotype .

Tilsammen tyder disse observationer på, at den mekanisme, hvormed virussen kan ændre CNS -udvikling og fremkalde patologi i den umodne hjerne, kan afhænge af den ændrede produktion af opløselige bioaktive forbindelser. Flere potentielt neurotoksiske mediatorer er blevet identificeret i forskellige modelsystemer, herunder inflammatoriske cytokiner, virale proteiner og neurotoksiske metabolitter . Det er således sandsynligt, at en kompleks interaktion mellem flere mediatorer kan ændre funktionen og overlevelsen af ​​aktivt udviklende og modne celler, der er ansvarlige for de neurologiske lidelser.

Referencer

eksterne links

Klassifikation