Anti -müllersk hormon - Anti-Müllerian hormone
Anti-mullerian hormon ( AMH ), også kendt som mullerian-inhiberende hormon (MIH), er et glycoprotein hormon strukturelt beslægtet med inhibin og activin fra transformerende vækstfaktor beta superfamilien, hvis nøgle roller er i vækst differentiering og folliculogenesis . Hos mennesker er genet for AMH AMH på kromosom 19p 13.3, mens genet AMHR2 koder for dets receptor på kromosom 12 .
AMH aktiveres af SOX9 i Sertoli -cellerne hos hanfosteret . Dens udtryk hæmmer udviklingen af den kvindelige reproduktive kanal eller Müllerian -kanaler ( paramesonephric -kanaler ) i det mandlige embryo og stopper derved udviklingen af æggeleder, livmoder og øvre vagina. AMH-ekspression er kritisk for kønsdifferentiering på et bestemt tidspunkt under fosterudvikling og ser ud til at være tæt reguleret af nukleare receptor SF-1 , transskription GATA-faktorer , kønsomvendelsesgen DAX1 og follikelstimulerende hormon (FSH). Mutationer i både AMH -genet og type II AMH -receptoren har vist sig at forårsage vedholdenhed af Müllerian -derivater hos mænd, der ellers normalt er maskuliniseret.
AMH er også et produkt af granulosaceller i præ- og små antral follikler hos kvinder. Som sådan er AMH kun til stede i æggestokken indtil overgangsalderen. Produktion af AMH regulerer follikulogenese ved at hæmme rekruttering af follikler fra hvilepuljen for at selektere til den dominerende follikel, hvorefter produktionen af AMH formindskes. Som et produkt af granulosacellerne, som omslutter hvert æg og giver dem energi, kan AMH også tjene som en molekylær biomarkør for den relative størrelse af ovariereserven . Hos mennesker er dette nyttigt, fordi antallet af celler i follikelreserven kan bruges til at forudsige tidspunktet for overgangsalderen. Hos kvæg kan AMH bruges til udvælgelse af hunner i multi-ovulatoriske embryooverførselsprogrammer ved at forudsige antallet af antral follikler udviklet til ægløsning. AMH kan også bruges som markør for ovariel dysfunktion, f.eks. Hos kvinder med polycystisk ovariesyndrom (PCOS).
Struktur
AMH er et dimert glycoprotein med en molær masse på 140 kDa . Molekylet består af to identiske underenheder forbundet med sulfidbroer og karakteriseret ved den N-terminale dimer (pro-region) og C-terminale dimer. AMH binder til sin type 2 -receptor AMHR2 , som phosphorylerer en type I -receptor under TGF -beta -signalvejen .
Fungere
Embryogenese
Hos mandlige pattedyr forhindrer AMH udviklingen af de mülleriske kanaler i livmoderen og andre müllerske strukturer. Effekten er ipsilateral, det vil sige, at hver testikel undertrykker den müllerske udvikling kun på sin egen side. Hos mennesker finder denne handling sted i løbet af de første otte svangerskabsuger. Hvis der ikke produceres noget hormon fra kønskirtlerne, udvikles Müllerian -kanalerne automatisk, mens Wolffian -kanalerne , der er ansvarlige for mandlige reproduktive dele, automatisk dør. Mængder af AMH, der er målbare i blodet, varierer efter alder og køn. AMH virker ved at interagere med specifikke receptorer på overfladerne af målvævets celler ( anti-Müllerian hormonreceptorer ). Den bedst kendte og mest specifikke effekt, medieret gennem AMH type II-receptorerne, omfatter programmeret celledød ( apoptose ) af målvævet (føtal Müllerian-kanaler).
Æggestokkene
AMH udtrykkes af granulosaceller i æggestokken i reproduktionsårene og begrænser dannelsen af primære follikler ved at hæmme overdreven follikelrekruttering af FSH. AMH -ekspression er størst i rekrutteringsstadiet af follikulogenese, i præ- og små antrale follikler. Dette udtryk formindskes, når follikler udvikler sig og går ind i selektionstrin, hvorpå FSH -ekspression stiger. Nogle myndigheder foreslår, at det er et mål for visse aspekter af ovariefunktion, nyttigt til vurdering af tilstande som polycystisk ovariesyndrom og for tidlig ovariesvigt .
Andet
AMH -produktionen af testiklernes Sertoli -celler forbliver høj i hele barndommen hos mænd, men falder til lave niveauer i puberteten og voksenlivet. AMH har vist sig at regulere produktionen af kønshormoner , og ændrede AMH -niveauer (stigning hos kvinder, faldende hos mænd) kan være involveret i puberteten hos begge køn. Funktionelle AMH-receptorer har også vist sig at blive udtrykt i neuroner i hjernen på embryonale mus og menes at spille en rolle i seksuelt dimorf hjerneudvikling og deraf følgende udvikling af kønsspecifik adfærd. I en klade af Sebastes stenfisk i det nordvestlige Stillehav er en kopi af amh- genet (kaldet amhy ) det mest kønbestemmende gen. In vitro- eksperimenter viser, at overekspression af amhy forårsager vending fra kvinde til mand i mindst én art, S. schlegelii .
Patologi
Hos mænd kan utilstrækkelig embryonal AMH -aktivitet føre til det vedvarende Müllerian duct syndrom (PMDS), hvor en rudimentær livmoder er til stede, og testikler normalt ikke er nedstegne . AMH-genet ( AMH ) eller genet for dets receptor ( AMH-RII ) er normalt unormalt. AMH -målinger er også blevet meget udbredt i evalueringen af testikelnærvær og funktion hos spædbørn med interseksuelle tilstande, tvetydige kønsorganer og kryptorchidisme .
En undersøgelse offentliggjort i Nature Medicine fandt en sammenhæng mellem hormonel ubalance i livmoderen og polycystisk ovariesyndrom (PCOS), specifikt prænatal eksponering for anti-Müllerian hormon. Til undersøgelsen injicerede forskerne gravide mus med AMH, så de havde en højere koncentration af hormonet end normalt. Faktisk fødte de døtre, der senere udviklede PCOS-lignende tendenser. Disse omfattede problemer med fertiliteten, forsinket pubertet og uregelmæssig ægløsning. For at vende det doserede forskerne de polycystiske mus med et IVF -lægemiddel kaldet cetrorelix , som fik symptomerne til at forsvinde. Disse forsøg skulle bekræftes hos mennesker, men det kunne være det første trin i forståelsen af forholdet mellem den polycystiske æggestok og det anti-müllerianske hormon.
Blodniveauer
Hos raske kvinder er AMH enten bare påviselig eller ikke påviselig i navlestrengsblod ved fødslen og viser en markant stigning med tre måneders alder; mens den stadig kan påvises, falder den indtil fire år, før den stiger lineært, indtil otte år forbliver nogenlunde konstant fra midten af barndommen til den tidlige voksenalder-det ændrer sig ikke markant i puberteten . Stigningen i barndommen og ungdommen afspejler sandsynligvis forskellige stadier af follikeludvikling. Fra 25 år falder AMH til uopdagelige niveauer i overgangsalderen.
Standardmålingen af AMH følger Generation II -assayet . Dette skulle give de samme værdier som det tidligere anvendte IBC -assay, men AMH -værdier fra det tidligere anvendte DSL -assay bør multipliceres med 1,39 for at overholde de gældende standarder, fordi det brugte forskellige antistoffer.
Svage beviser tyder på, at AMH kun måles i den tidlige follikulære fase på grund af variation over menstruationscyklussen . AMH -niveauet falder også ved den nuværende brug af orale præventionsmidler og den nuværende tobaksrygning .
Referenceområder
Referenceområder for anti-mülleriansk hormon, anslået ud fra referencegrupper i USA , er som følger:
Hunner:
| Alder | Enhed | Værdi |
|---|---|---|
| Yngre end 24 måneder | ng/ml | Mindre end 5 |
| pmol/l | Mindre end 35 | |
| 24 måneder til 12 år | ng/ml | Mindre end 10 |
| pmol/l | Mindre end 70 | |
| 13–45 år | ng/ml | 1 til 10 |
| pmol/l | 7 til 70 | |
| Mere end 45 år | ng/ml | Mindre end 1 |
| pmol/l | Mindre end 7 |
Hanner:
| Alder | Enhed | Værdi |
|---|---|---|
| Yngre end 24 måneder | ng/ml | 15 til 500 |
| pmol/l | 100 til 3500 | |
| 24 måneder til 12 år | ng/ml | 7 til 240 |
| pmol/l | 50 til 1700 | |
| Mere end 12 år | ng/ml | 0,7 til 20 |
| pmol/l | 5 til 140 |
AMH -målinger kan være mindre nøjagtige, hvis den person, der måles, mangler D -vitamin. Bemærk, at mænd er født med højere AMH -niveauer end kvinder for at starte seksuel differentiering, og hos kvinder falder AMH -niveauerne over tid, efterhånden som fertiliteten også falder.
Klinisk anvendelse
Generel fertilitetsvurdering
Sammenligning af en persons AMH-niveau med hensyn til gennemsnitsniveauer er nyttig i vurderingen af fertiliteten, da den giver en guide til ovariereserve og identificerer kvinder, der måske skal overveje enten at fryse æg eller prøve at blive gravid før eller senere, hvis de er langsigtede fremtidig fertilitet er dårlig. Et højere niveau af anti-müllersk hormon, når det blev testet hos kvinder i den generelle befolkning, har vist sig at have en positiv sammenhæng med naturlig frugtbarhed hos kvinder i alderen 30–44 år, der sigter mod at blive gravid spontant, selv efter alderstilpasning. Denne sammenhæng blev imidlertid ikke fundet i en sammenlignelig undersøgelse af yngre kvinder (i alderen 20 til 30 år).
In vitro -befrugtning
AMH er en forudsigelse for ovarierespons ved in vitro -befrugtning (IVF). Måling af AMH understøtter kliniske beslutninger, men alene er det ikke en passende forudsigelse for IVF -succes. Derudover bruges AMH -niveauer til at estimere en kvindes resterende ægforsyning.
Ifølge NICE retningslinjer for in vitro- befrugtning forudsiger et anti-mülleriansk hormonniveau på mindre end eller lig med 5,4 pmol/l (0,8 ng/ml) en lav reaktion på ovariehyperstimulering , mens et niveau større end eller lig med 25,0 pmol/ l (3,6 ng/ml) forudsiger et højt respons. Andre afskæringsværdier, der findes i litteraturen, varierer mellem 0,7 og 20 pmol/l (0,1 og 2,97 ng/ml) for lav respons på ovariehyperstimulering. Efterfølgende er højere AMH -niveauer forbundet med større chance for levende fødsel efter IVF, selv efter justering for alder. AMH kan derved bruges til at rationalisere programmet for ægløsningsinduktion og beslutninger om antallet af embryoner, der skal overføres i assisteret reproduktionsteknik for at maksimere graviditetens succesrate, samtidig med at risikoen for ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS) minimeres . AMH kan forudsige en overdreven reaktion i ovariehyperstimulering med en følsomhed og specificitet på henholdsvis 82% og 76%.
Måling af AMH alene kan være misvisende, da høje niveauer forekommer under tilstande som polycystisk ovariesyndrom, og derfor bør AMH -niveauer overvejes i forbindelse med en transvaginal scanning af æggestokkene for at vurdere antral follikelantal og ovariel volumen.
Naturlige midler
Undersøgelser af behandlinger til forbedring af lav ovariereserve og lave AMH -niveauer har givet en vis succes. Aktuelt bedst tilgængelige beviser tyder på, at DHEA forbedrer ovariefunktionen, øger graviditetschancerne og, ved at reducere aneuploidi, sænker abortraterne. Undersøgelserne af DHEA for lavt AMH viser, at der bør tages en dosis på 75 mg i en periode på 16 uger. Forbedring af oocyt-/embryokvalitet med DHEA -tilskud tyder potentielt på et nyt begreb om ældning af æggestokkene, hvor ovariemiljøer, men ikke oocytter selv, ældes. DHEA har positive resultater for kvinder med AMH -niveauer over 0,8 ng/ml eller 5,7 pmol/l DHEA har ingen tilsyneladende effekt på oocytter eller ovariemiljøer under dette område.
Undersøgelser af CoQ10 -tilskud i en ældret dyremodel forsinkede udtømning af ovariereserven, genoprettet oocyt mitokondrielt genekspression og forbedret mitokondriell aktivitet. Forfattere bemærker, at at replikere de 12–16 uger med brug af CoQ10 -kosttilskud på mus for at opnå disse resultater ville svare til et årti hos mennesker.
D -vitamin menes at spille en rolle i AMH -regulering. AMH -genpromotoren indeholder et vitamin D -responselement, der kan få D -vitaminstatus til at påvirke serum -AMH -niveauer. Kvinder med niveauer af D -vitamin på 267,8 ± 66,4 nmol/L viser en 4 gange bedre succesrate med IVF -procedure end dem med lave niveauer på 104,3 ± 21 nmol/L. D -vitaminmangel bør overvejes, når serum AMH -niveauer opnås til diagnose.
Kvinder med kræft
Hos kvinder med kræft kan strålebehandling og kemoterapi skade æggestokkene. I sådanne tilfælde er en AMH-forbehandling nyttig til at forudsige det langsigtede tab efter kemoterapi af ovariefunktion, hvilket kan indikere strategier for bevarelse af fertiliteten , såsom oocytkryokonservering . En AMH efter behandling er forbundet med nedsat fertilitet.
Granulosa -celletumorer i æggestokken udskiller AMH, og AMH -test har en følsomhed på mellem 76 og 93% ved diagnosticering af sådanne tumorer. AMH er også nyttig til at diagnosticere gentagelse af granulosa celletumorer.
Kastreringsstatus hos dyr
I veterinærmedicin bruges AMH -målinger til at bestemme kastreringsstatus hos hunde og hunde og katte. AMH -niveauer kan også bruges til at diagnosticere tilfælde af ovarie -restsyndrom.
Biomarkør for polycystisk ovariesyndrom
Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er en endokrin lidelse, der oftest findes hos kvinder i reproduktiv alder, der er karakteriseret ved oligo- eller anovulation , hyperandrogenisme og polycystiske æggestokke (PCO). Denne endokrine lidelse øger AMH -niveauet på næsten to til tre gange højere hos kvinder med PCOS end hos normale kvinder. Dette tilskrives ofte det øgede follikelantal, der er karakteristisk for PCOS, hvilket indikerer en stigning i granulosa -celler, da de omgiver hvert enkelt æg. Imidlertid er øgede AMH -niveauer også blevet tilskrevet ikke kun det øgede antal follikler, men også en øget mængde AMH produceret pr. Follikel. De høje niveauer af androgener, der er karakteristiske for PCOS, stimulerer og giver også feedback til øget produktion af AMH. På denne måde er AMH i stigende grad blevet betragtet som et værktøj eller en biomarkør, der kan bruges til at diagnosticere eller indikere PCOS.
Biomarkør for Turners syndrom
Turners syndrom er de mest almindelige kønskromosomrelaterede arvelige sygdomme hos kvinder rundt om i verden, med forekomsten af 1 ud af 2000 levende kvindelige fødsler. Et af de væsentlige patologiske træk er for tidlig ovariesvigt, hvilket fører til amenoré eller endog infertilitet. Follikelstimulerende hormon og inhibin B blev anbefalet at overvåges rutinemæssigt af specialister for at spekulere i tilstanden i æggestokkene. For nylig rådes anti-Müllerian hormon som en mere præcis biomarkør for follikulær udvikling af flere forskere. Den biologiske funktion af anti-mülleriansk hormon i æggestokke er at modvirke rekruttering af urfollikler udløst af FSH og reservere follikelpuljen til yderligere rekruttering og ægløsning. Når overgangsalderen finder sted, vil serumkoncentrationen af anti-mülleriansk hormon være næsten uopdagelig blandt normale kvinder. Således kan variationer i AMH -niveauer i barndommen teoretisk forudsige varigheden af en given piges reproduktive levetid, forudsat at hastigheden af det kontinuerlige follikeltab er sammenlignelig mellem individer.
Potentiel fremtidig brug
AMH er blevet syntetiseret. Dens evne til at inhibere vækst af væv afledt af de mullerian kanaler har rejst håb om anvendelighed i behandlingen af en række medicinske tilstande, herunder endometriose , adenomyose , og uterin cancer . Forskning er i gang i flere laboratorier. Hvis der var mere standardiserede AMH -assays, kunne det potentielt bruges som en biomarkør for polycystisk ovariesyndrom .
Hos mus har en stigning i AMH vist sig at reducere antallet af voksende follikler og dermed den samlede størrelse af æggestokkene. Denne stigning i AMH -produktion reducerer primære, sekundære og antrale follikler uden at reducere antallet af primordiale follikler, hvilket tyder på en blokade af primordial follikelaktivering. Dette kan give en levedygtig præventionsmetode, der beskytter æggestokkens reserve af oocytter under kemoterapi uden at udtrække dem fra kroppen, hvilket giver mulighed for naturlig reproduktion senere i livet.
Navne
Adjektivet "mullerian" er skrevet enten "mullerian" eller "mullerian" , afhængigt af den styrende stil vejledning ; det afledte udtryk med præfikset " anti- " er derefter "anti-Müllerian", "anti-müllerian" eller "antimüllerian". De mülleriske kanaler er opkaldt efter Johannes Peter Müller .
En liste over de navne, der er blevet brugt til det antimülleriske hormon, er som følger. For enkelthedens skyld ignorerer denne liste nogle ortografiske variationer; for eksempel giver det kun en række for "Müllerian-inhiberende hormon", selvom der er 4 acceptable former deraf (cap M eller små m, bindestreg eller mellemrum).
| Styling af proteinnavn | Proteinsymbol |
|---|---|
| Anti-müllersk hormon | AMH |
| Müllerian-hæmmende faktor | MIF |
| Müllerianhæmmende hormon | MIH |
| Müllerian-hæmmende stof | MIS |
| Müllerian kanal inhiberende faktor | MDIF |
| Mülleriansk regressionsfaktor | MRF |
| Anti-paramesonephric hormon | APH |
Se også
- Alfred Jost - opdager
- Anti-Müllerian hormonreceptor
- Freemartin - involvering af anti -mülleriansk hormon i kvæg tvillinger af blandet køn
- Vedvarende Müllerian duct syndrom (PMDS)
- Seksuel differentiering