Spinocerebellar ataksi - Spinocerebellar ataxia

Spinocerebellar ataksi
Andre navne	Spinocerebellar atrofi eller Spinocerebellar degeneration
Cerebellum (i blåt) i den menneskelige hjerne
Specialitet	Neurologi

Spinocerebellar ataksi ( SCA ) er en progressiv , degenerativ , genetisk sygdom med flere typer, som hver især kan betragtes som en neurologisk tilstand i sig selv. Anslået 150.000 mennesker i USA har til enhver tid en diagnose af spinocerebellar ataksi . SCA er arvelig, progressiv, degenerativ og ofte dødelig. Der er ingen kendt effektiv behandling eller kur. SCA kan påvirke alle i alle aldre. Sygdommen skyldes enten et recessivt eller dominerende gen. I mange tilfælde er folk ikke klar over, at de bærer et relevant gen, før de får børn, der begynder at vise tegn på lidelsen.

tegn og symptomer

Spinocerebellar ataksi (SCA) er en af ​​en gruppe af genetiske lidelser præget af langsom progressiv inkoordination af gangart og er ofte forbundet med dårlig koordination af hænder, tale og øjenbevægelser. En gennemgang af forskellige kliniske træk blandt SCA-undertyper blev for nylig offentliggjort, der beskriver hyppigheden af ​​ikke-cerebellare funktioner, såsom parkinsonisme, chorea, pyramidalisme, kognitiv svækkelse, perifer neuropati, anfald, blandt andre. Som med andre former for ataksi resulterer SCA ofte i atrofi af lillehjernen , tab af fin koordination af muskelbevægelser , der fører til ustabil og klodset bevægelse og andre symptomer .

Symptomerne på en ataksi varierer med den specifikke type og med den enkelte patient. I mange tilfælde bevarer en person med ataksi fuld mental kapacitet, men mister gradvist fysisk kontrol.

årsag

De arvelige ataksier er kategoriseret efter arvsmåde og forårsagende gen eller kromosomal locus. De arvelige ataksier kan arves på en autosomal dominant , autosomal recessiv eller X-bundet måde .

• Mange typer autosomalt dominerende cerebellare ataksier, for hvilke specifikke genetiske oplysninger er tilgængelige, er nu kendt. Synonymer til autosomal-dominerende cerebellare ataksier (ADCA), der blev brugt før den nuværende forståelse af molekylær genetik, var Maries ataksi, arvet olivopontocerebellar atrofi, cerebello-olivary atrofi eller det mere generiske udtryk "spinocerebellar degeneration." ( Spinocerebellar degeneration er en sjælden arvelig neurologisk lidelse i centralnervesystemet præget af langsom degeneration af visse områder af hjernen. Der er tre former for spinocerebellar degeneration: Typer 1, 2, 3. Symptomer begynder i voksenalderen.)
• Der er fem typiske autosomal-recessive lidelser, hvor ataksi er et fremtrædende træk: Friedreich-ataksi , ataksi-telangiectasia , ataksi med E-vitaminmangel, ataksi med oculomotorisk apraxi (AOA), spastisk ataksi . Disorderinddelinger: Friedreichs ataksi, Spinocerebellar ataksi, Ataxia telangiectasia, Vasomotorisk ataksi, Vestibulocerebellar, Ataxiadynami, Ataxiophemia, Olivopontocerebellar atrofi og Charcot-Marie-Tooth sygdom .
• Der har været rapporteret tilfælde, hvor en polyglutaminekspansion kan forlænge når gået ned, hvilket ofte kan resultere i en tidligere alder-of-debut og en mere alvorlig sygdom fænotype for personer, der arver sygdommen allel . Dette falder ind under kategorien genetisk forventning . Flere typer SCA er kendetegnet ved gentagen ekspansion af trinucleotidsekvensen CAG i DNA, der koder for en polyglutamin -gentagelseskanal i protein. Udvidelsen af ​​CAG -gentagelser over successive generationer ser ud til at skyldes forkert parring under DNA -replikation eller DNA -reparation .

• 

  Der er mange typer autosomal-dominerende lillehjerneataksier

• 

  Der er fem typiske autosomale recessive lidelser, hvor ataksi er et fremtrædende træk

Diagnose

Klassifikation

Et par SCA'er forbliver uspecificerede og kan ikke præcist diagnosticeres, men i det sidste årti har genetisk test muliggjort præcis identifikation af snesevis af forskellige SCA'er, og flere tests tilføjes hvert år. I 2008 udviklede en genetisk ataksi blodprøve for at teste for 12 typer SCA, Friedreichs ataksi og flere andre. Men da ikke alle SCA er blevet genetisk identificeret, diagnosticeres nogle SCA'er stadig ved neurologisk undersøgelse, som kan omfatte en fysisk undersøgelse, familiehistorie, MR -scanning af hjernen og rygsøjlen og rygmarvet.

Mange SCA'er nedenfor falder ind under kategorien polyglutaminsygdomme , som er forårsaget, når et sygdomsassocieret protein (dvs. ataxin-1, ataxin-3 osv.) Indeholder et stort antal gentagelser af glutaminrester, betegnet en polyQ-sekvens eller en "CAG trinucleotid repeat " sygdom for henholdsvis betegnelsen på et bogstav eller kodon for glutamin. Tærsklen for symptomer i de fleste former for SCA er omkring 35, men for SCA3 strækker den sig ud over 50. De fleste polyglutaminsygdomme er dominerende på grund af interaktionerne mellem den resulterende polyQ -hale.

Det første ataksi -gen blev identificeret i 1993 og kaldet "Spinocerebellar ataksi type 1" (SCA1); senere blev gener kaldet SCA2, SCA3 osv. Normalt refererer "type" antallet af "SCA" til den rækkefølge, hvori genet blev fundet. På nuværende tidspunkt er der fundet mindst 29 forskellige genmutationer.

Det følgende er en liste over nogle af de mange typer Spinocerebellar ataksi .

Andre omfatter SCA18 , SCA20 , SCA21 , SCA23 , SCA26 , SCA28 og SCA29 .

Fire X-bundne typer er blevet beskrevet ( 302500 , 302600 , 301790 , 301840 ), men kun den første af disse er hidtil blevet bundet til et gen ( SCAX1 ).

Behandling

Medicin

Der er ingen kur mod spinocerebellar ataksi, som i øjeblikket betragtes som en progressiv og irreversibel sygdom, selvom ikke alle typer forårsager lige så alvorlig handicap.

Generelt er behandlinger rettet mod lindring af symptomer, ikke selve sygdommen. Mange patienter med arvelige eller idiopatiske former for ataksi har andre symptomer ud over ataksi. Medicin eller andre behandlinger kan være passende for nogle af disse symptomer, som blandt andet kan omfatte rysten, stivhed, depression , spasticitet og søvnforstyrrelser . Både begyndelsen af ​​de første symptomer og varigheden af ​​sygdommen er variabel. Hvis sygdommen er forårsaget af en gentagen CAG -ekspansion af polyglutamin trinucleotid , kan en længere ekspansion føre til en tidligere debut og en mere radikal progression af kliniske symptomer. Typisk vil en person, der er ramt af denne sygdom, i sidste ende ikke være i stand til at udføre daglige opgaver (ADL'er). Rehabiliteringsterapeuter kan dog hjælpe patienter med at maksimere deres egenomsorgsevne og forsinke forringelse i et vist omfang. Forskere undersøger flere veje til en kur, herunder RNAi og brug af stamceller og flere andre veje.

Den 18. januar 2017 annoncerede BioBlast Pharma færdiggørelse af fase 2a kliniske forsøg med deres medicin, Trehalose, til behandling af SCA3. BioBlast har modtaget FDA Fast Track status og Orphan Drug status for deres behandling. Oplysningerne fra BioBlast i deres forskning indikerer, at de håber, at denne behandling kan vise sig effektiv i andre SCA -behandlinger, der har lignende patologi relateret til PolyA- og PolyQ -sygdomme.

Derudover har Dr. Beverly Davidson arbejdet på en metode ved hjælp af RNAi -teknologi til at finde en potentiel kur i over 2 årtier. Hendes forskning begyndte i midten af ​​1990'erne og udviklede sig til at arbejde med musemodeller cirka et årti senere og er senest flyttet til en undersøgelse med ikke-menneskelige primater. Resultaterne fra hendes seneste forskning "understøtter klinisk anvendelse af denne genterapi".

Endelig har en anden genoverførselsteknologi, der blev opdaget i 2011, også vist sig af Boudreau et al. At holde store løfter og tilbyder endnu en vej til en mulig fremtidig kur.

N-acetyl-leucin

N-Acetyl-Leucine er en oralt administreret, modificeret aminosyre, der udvikles som en ny behandling af flere sjældne og almindelige neurologiske lidelser af IntraBio Inc (Oxford, Storbritannien).

N-Acetyl-Leucine har fået flere lægemiddelbetegnelser for sjældne sygdomme fra US Food & Drug Administration (FDA) og European Medicines Agency (EMA) til behandling af forskellige genetiske sygdomme, herunder Spinocerebellar Ataxias. N-Acetyl-Leucine er også blevet tildelt Orphan Drug Designations i USA og EU for den beslægtede arvelige cerebellare ataksi Ataxia-Telangiectasia US Food & Drug Administration (FDA) og European Medicines Agency (EMA).

Offentliggjorte casesserieundersøgelser har vist virkningerne af akut behandling med N-Acetyl-Leucin til behandling af arvelige cerebellare ataksier, herunder Spinocerebellar Ataxias. Disse undersøgelser viste yderligere, at behandlingen tolereres godt, med en god sikkerhedsprofil. Et multinationalt klinisk forsøg, der undersøgte N-Acetyl-L-Leucin til behandling af en beslægtet arvelig cerebellar ataksi, Ataxia-Telangiectasia , begyndte i 2019.

IntraBio udfører også parallelle kliniske forsøg med N-Acetyl-L-Leucine til behandling af Niemann-Pick sygdom type C og GM2 Gangliosidosis ( Tay-Sachs og Sandhoff Disease). Fremtidige muligheder for at udvikle N-Acetyl-Leucin omfatter Lewy Body Demens , Amyotrofisk lateral sklerose , Restless Leg Syndrome , Multipel Sklerose og Migræne .

Genoptræning

Fysioterapeuter kan hjælpe patienter med at opretholde deres uafhængighedsniveau gennem terapeutiske træningsprogrammer. En nylig forskningsrapport viste en gevinst på 2 SARA -point (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia) fra fysioterapi. Generelt lægger fysioterapi vægt på postural balance og gangtræning for ataksipatienter . Generel konditionering såsom motion-range øvelser og muskelstyrkning ville også være inkluderet i terapeutiske træningsprogrammer. Forskning viste, at spinocerebellar ataksi 2 (SCA2) patienter med et mildt stadium af sygdommen opnåede en betydelig forbedring i statisk balance og neurologiske indeks efter seks måneders træningsprogram med fysioterapi. Ergoterapeuter kan hjælpe patienter med problemer med koordinering eller ataksi ved hjælp af adaptive enheder. Sådanne indretninger kan omfatte en stok, krykker, rollator eller kørestol til personer med nedsat gangart . Andre enheder er tilgængelige til at hjælpe med skrivning, fodring og egenomsorg, hvis hånd- og armkoordination er svækket. Et randomiseret klinisk forsøg afslørede, at et intensivt rehabiliteringsprogram med fysiske og ergoterapier til patienter med degenerative cerebellare sygdomme betydeligt kan forbedre funktionelle gevinster i ataksi , gangarter og dagliglivets aktiviteter . En vis grad af forbedring viste sig at opretholdes 24 uger efter behandlingen. Talesprogspatologer kan bruge både adfærdsmæssige interventionsstrategier samt forstærkende og alternative kommunikationsenheder til at hjælpe patienter med nedsat tale.

Referencer

Yderligere læsning

• Nikonishyna, Yuliia V .; et al. "Ny CACNA1A -variant p.Cys256Phe forstyrrer disulfidbindinger og forårsager spinocerebellar ataksi." . Bevægelsesforstyrrelser: Official Journal of the Movement Disorder Society.

eksterne links

• ataksi ved NINDS
• msa hos NINDS
• opca_doc hos NINDS
• MedlinePlus Encyclopedia : Olivopontocerebellar atrofi
• Spinocerebellar ataksi 27 på NIHs kontor for sjældne sygdomme
• Spinocerebellar ataksi dysmorfisme på NIHs kontor for sjældne sygdomme