Tay -Sachs sygdom - Tay–Sachs disease

Tay -Sachs sygdom
Andre navne GM2 -gangliosidose, hexosaminidase A -mangel
Tay-sachsUMich.jpg
Kirsebærrød plet set på nethinden ved Tay-Sachs sygdom. Den fovea 's centrum fremtræder lyst rødt, fordi det er omgivet af en hvidere end normalt område.
Specialitet Medicinsk genetik
Symptomer Oprindeligt : Nedsat evne til at vende, sidde eller kravle
Senere : Anfald , høretab , manglende evne til at bevæge sig
Almindelig start Tre til seks måneders alderen
Varighed Langsigtet
Typer Infantil, ung, sen debut
Årsager Genetisk ( autosomal recessiv )
Diagnostisk metode Test af hexosaminidase A -niveauer i blodet, genetisk testning
Differential diagnose Sandhoff sygdom , Leigh syndrom , neuronale ceroid lipofuscinoser
Behandling Støttende pleje , psykosocial støtte
Prognose Døden opstår ofte i den tidlige barndom
Frekvens Sjælden i befolkningen generelt

Tay -Sachs sygdom er en genetisk lidelse, der resulterer i ødelæggelse af nerveceller i hjernen og rygmarven . Den mest almindelige form er infantil Tay -Sachs sygdom, der bliver tydelig omkring tre til seks måneders alder, hvor barnet mister evnen til at vende, sidde eller kravle. Dette efterfølges derefter af anfald , høretab og manglende evne til at bevæge sig , idet døden normalt opstår i en alder af tre til fem år. Mindre almindeligt kan sygdommen forekomme i senere barndom eller voksenalder (ungdom eller sen debut). Disse former har en tendens til at være mindre alvorlige, men ungdomsformen resulterer typisk i døden ved 15 år.

Tay -Sachs sygdom er forårsaget af en genetisk mutation i HEXA -genet på kromosom 15 , som koder for en underenhed af hexosaminidase -enzymet kendt som hexosaminidase A. Det arves fra en persons forældre på en autosomal recessiv måde. Mutationen forstyrrer enzymets aktivitet, hvilket resulterer i opbygning af molekylet GM2 gangliosid i cellerne, hvilket fører til toksicitet. Diagnose kan understøttes ved at måle niveauet af hexosaminidase A i blodet eller genetisk testning . Tay -Sachs sygdom er en type GM2 gangliosidose og sphingolipidose .

Behandlingen af ​​Tay -Sachs sygdom er understøttende . Dette kan indebære flere specialer samt psykosocial støtte til familien. Sygdommen er sjælden i den generelle befolkning. Hos Ashkenazi -jøder , franske canadiere i det sydøstlige Quebec , den gamle orden Amish i Pennsylvania og Cajuns i det sydlige Louisiana er tilstanden mere almindelig. Cirka 1 ud af 3.600 Ashkenazi -jøder ved fødslen påvirkes.

Sygdommen er opkaldt efter den britiske øjenlæge Waren Tay , der i 1881 først beskrev en symptomatisk rød plet på øjets nethinde ; og den amerikanske neurolog Bernard Sachs , der i 1887 beskrev de cellulære ændringer og bemærkede en øget sygdomsrate hos Ashkenazi -jøder. Bærere af en enkelt Tay -Sachs -allel er typisk normale. Det er blevet antaget, at det at være bærer kan give beskyttelse mod tuberkulose , hvilket forklarer allelens persistens i visse populationer. Forskere ser på genterapi eller enzymerstatningsterapi som mulige behandlinger.

tegn og symptomer

Tay -Sachs sygdom bliver typisk først bemærket hos spædbørn på omkring 6 måneder, der viser en unormalt stærk reaktion på pludselige lyde eller andre stimuli, kendt som "skræmmende respons". Der kan også være sløvhed eller muskelstivhed (hypertoni). Sygdommen er klassificeret i flere former, som er differentieret baseret på begyndelsesalderen for neurologiske symptomer .

Infantil

Spædbørn med Tay -Sachs sygdom ser ud til at udvikle sig normalt i de første seks måneder efter fødslen . Efterhånden som neuroner bliver distanceret med GM2 -gangliosider, begynder en ubarmhjertig forringelse af mentale og fysiske evner. Barnet kan blive blint , døvt , ude af stand til at synke , atrofieret og lammet . Døden opstår normalt inden fire års alderen.

Ungdoms

Juvenil Tay -Sachs sygdom er sjældnere end andre former for Tay -Sachs, og ses normalt i første omgang hos børn mellem to og ti år. Personer med Tay -Sachs sygdom oplever kognitiv og motorisk forringelse, dysartri , dysfagi , ataksi og spasticitet . Døden opstår normalt mellem fem og femten år.

Sen start

En sjælden form for denne sygdom, kendt som Adult-Onset eller Late-Onset Tay – Sachs sygdom, har normalt sine første symptomer i løbet af 30’erne eller 40’erne. I modsætning til de andre former er Tay-Sachs sygdom sent påbegyndt normalt ikke dødelig, da virkningerne kan stoppe med at udvikle sig. Det er ofte fejldiagnosticeret. Det er kendetegnet ved ustabil gangart og progressiv neurologisk forringelse. Symptomer på sent debuterende Tay-Sachs - som typisk begynder at blive set i ungdomsårene eller tidligt voksenliv  - omfatter tale og synkebesvær, ustadige gangart, spasticitet, kognitiv tilbagegang, og psykiatrisk sygdom, især en skizofreni -lignende psykose . Personer med Tay-Sachs, der er kommet for sent, kan blive kørestolsbrugere på fuld tid i voksenalderen.

Indtil 1970’erne og 1980’erne, hvor sygdommens molekylære genetik blev kendt, blev sygdommens unge og voksne former ikke altid anerkendt som varianter af Tay -Sachs sygdom. Post-infantil Tay-Sachs blev ofte fejldiagnosticeret som en anden neurologisk lidelse, såsom Friedreichs ataksi .

Genetik

Tay -Sachs sygdom nedarves i et autosomalt recessivt mønster.
Den HEXA genet er lokaliseret på den lange (q) arm af humant kromosom 15, mellem positionerne 23 og 24.

Tay -Sachs sygdom er en autosomal recessiv genetisk lidelse, hvilket betyder, at når begge forældre er bærere , er der en 25% risiko for at føde et berørt barn for hver graviditet. Det berørte barn ville have modtaget en muteret kopi af genet fra hver forælder. Hvis den ene forælder har denne genetiske lidelse og overføres til barnet, bliver barnet en bærer .

Tay-Sachs skyldes mutationer i HEXA- genet på kromosom 15 , som koder for alfa-underenheden af beta-N-acetylhexosaminidase A , et lysosomalt enzym . I 2000 var mere end 100 forskellige mutationer blevet identificeret i det humane HEXA -gen. Disse mutationer har inkluderet enkeltbaserede indsættelser og deletioner, splejsefasemutationer , missense -mutationer og andre mere komplekse mønstre. Hver af disse mutationer ændrer genets proteinprodukt (dvs. enzymet) og undertiden i høj grad hæmmer dets funktion. I de senere år har befolkningsundersøgelser og stamtavleanalyse vist, hvordan sådanne mutationer opstår og spredes inden for små grundlæggerpopulationer . Indledende forskning fokuserede på flere sådanne grundlæggerpopulationer:

  • Ashkenazi jøder . En insertion med fire basepar i exon 11 (1278insTATC) resulterer i en ændret læseramme for HEXA -genet. Denne mutation er den mest udbredte mutation i den Ashkenazi jødiske befolkning og fører til den infantile form af Tay -Sachs sygdom.
  • Cajuns . Den samme 1278insTATC -mutation fundet blandt Ashkenazi -jøder forekommer i Cajun -befolkningen i det sydlige Louisiana. Forskere har sporet herkomst fra luftfartsselskaber fra Louisiana -familier tilbage til et enkelt grundlæggerpar - ikke kendt for at være jødisk - der boede i Frankrig i det 18. århundrede.
  • Franske canadiere . To mutationer, der ikke er relateret til Ashkenazi/Cajun-mutationen, er fraværende i Frankrig, men almindelige blandt visse fransk-canadiske samfund, der bor i det sydøstlige Quebec og Acadians fra provinsen New Brunswick. Stamtavleanalyse tyder på, at mutationerne var ualmindelige før slutningen af ​​1600 -tallet.

I 1960'erne og begyndelsen af ​​1970'erne, da det biokemiske grundlag for Tay -Sachs sygdom først blev kendt, var der ikke blevet sekventeret mutationer direkte for genetiske sygdomme. Forskere fra den æra vidste endnu ikke, hvordan almindelige polymorfier ville vise sig at være. Den "jødiske pelshandlerhypotese" med dens betydning, at en enkelt mutation må have spredt sig fra en befolkning til en anden, afspejlede dengang viden. Efterfølgende forskning har imidlertid bevist, at en lang række forskellige HEXA -mutationer kan forårsage sygdommen. Fordi Tay -Sachs var en af ​​de første genetiske lidelser, for hvilke udbredt genetisk screening var mulig, er det en af ​​de første genetiske lidelser, hvor prævalensen af sammensat heterozygositet er blevet påvist.

Sammensat heterozygositet forklarer i sidste ende sygdommens variabilitet, herunder de sent begyndte former. Sygdommen kan potentielt skyldes arv fra to ikke -relaterede mutationer i HEXA -genet, en fra hver forælder. Klassisk infantil Tay -Sachs sygdom opstår, når et barn har arvet mutationer fra begge forældre, der fuldstændigt stopper biologisk nedbrydning af gangliosider . Sene begyndelsesformer opstår på grund af den mangfoldige mutationsbase - mennesker med Tay -Sachs sygdom kan teknisk set være heterozygoter med to forskellige HEXA -mutationer, der både inaktiverer, ændrer eller hæmmer enzymaktivitet. Når en patient har mindst en HEXA -kopi, der stadig muliggør et vist niveau af hexosaminidase A -aktivitet, opstår der en senere sygdomsform. Når sygdom opstår på grund af to ikke -relaterede mutationer, siges det, at patienten er en sammensat heterozygot.

Heterozygote bærere (individer, der arver en mutant allel) viser unormal enzymaktivitet, men viser ingen sygdomssymptomer. Dette fænomen kaldes dominans; den biokemiske årsag til vildtype alleler's dominans over ikke-funktionelle mutante alleler i medfødte metaboliske fejl stammer fra, hvordan enzymer fungerer. Enzymer er protein katalysatorer for kemiske reaktioner; som katalysatorer fremskynder de reaktionerne uden at blive brugt op i processen, så der kræves kun små enzymmængder for at udføre en reaktion. Nogen homozygot for en ikke-funktionel mutation i det enzymkodende gen har ringe eller ingen enzymaktivitet, så den unormale fænotype vil manifestere sig . En heterozygot (heterozygot individ) har mindst halvdelen af ​​det normale enzymaktivitetsniveau på grund af ekspressionen af ​​vildtype-allelen. Dette niveau er normalt nok til at muliggøre normal funktion og dermed forhindre fænotypisk ekspression.

Patofysiologi

Tay-Sachs sygdom er forårsaget af utilstrækkelig aktivitet af enzymet hexosaminidase A . Hexosaminidase A er et vigtigt hydrolytisk enzym , der findes i lysosomerne , der nedbryder sphingolipider . Når hexosaminidase A ikke længere fungerer korrekt, akkumuleres lipiderne i hjernen og forstyrrer normale biologiske processer. Hexosaminidase A nedbryder specifikt fedtsyrederivater kaldet gangliosider; disse laves og nedbrydes hurtigt i det tidlige liv, efterhånden som hjernen udvikler sig. Patienter med og bærere af Tay -Sachs kan identificeres ved en simpel blodprøve, der måler hexosaminidase A -aktivitet.

Den hydrolyse af GM2-gangliosid kræver tre proteiner. To af dem er underenheder af hexosaminidase A; den tredje er et lille glycolipidtransportprotein , GM2-aktivatorproteinet ( GM2A ), der fungerer som en substratspecifik kofaktor for enzymet. Mangel i et af disse proteiner fører til lagring af gangliosider, primært i lysosomer af neuroner . Tay-Sachs sygdom (sammen med AB-variant GM2-gangliosidose og Sandhoff sygdom ) opstår, fordi en mutation, der er arvet fra begge forældre, deaktiverer eller hæmmer denne proces. De fleste Tay -Sachs -mutationer påvirker sandsynligvis ikke direkte proteinfunktionelle elementer (f.eks. Det aktive sted ). I stedet forårsager de forkert foldning (forstyrrende funktion) eller deaktiverer intracellulær transport.

Diagnose

Hos patienter med en klinisk mistanke om Tay -Sachs sygdom, med en hvilken som helst begyndelsesalder, involverer den første test et enzymassay for at måle aktiviteten af ​​hexosaminidase i serum , fibroblaster eller leukocytter . Den samlede hexosaminidase -enzymaktivitet reduceres hos personer med Tay -Sachs, ligesom procentdelen af ​​hexosaminidase A. Efter bekræftelse af nedsat enzymaktivitet hos et individ kan bekræftelse ved molekylær analyse fortsættes. Alle patienter med infantil debut af Tay -Sachs sygdom har en "kirsebærrød" makula i nethinden , der let kan observeres af en læge ved hjælp af et oftalmoskop . Denne røde plet er et nethindeområde, der ser rødt ud på grund af gangliosider i de omkringliggende nethindeganglionceller. Den choroidale cirkulation viser sig gennem "rød" i denne foveale region, hvor alle retinale ganglionceller skubbes til side for at øge synsstyrken . Således er denne kirsebærrøde plet den eneste normale del af nethinden; det viser sig i kontrast til resten af ​​nethinden. Mikroskopisk analyse af nethinden neuroner viser, at de er distanceret fra overskydende gangliosidlagring. I modsætning til andre lysosomale opbevaringssygdomme (f.eks. Gauchers sygdom , Niemann -Pick sygdom og Sandhoff sygdom ) ses hepatosplenomegali (forstørrelse af lever og milt) ikke i Tay -Sachs.

Forebyggelse

Hovedartikel: Forebyggelse af Tay -Sachs sygdom

Tre hovedmetoder er blevet brugt til at forhindre eller reducere forekomsten af ​​Tay – Sachs:

  • Prænatal diagnose . Hvis begge forældre identificeres som bærere, kan prænatal genetisk test afgøre, om fosteret har arvet en defekt genkopi fra begge forældre. Chorionic villus sampling (CVS), den mest almindelige form for prænatal diagnose, kan udføres mellem 10 og 14 ugers svangerskab . Fostervandsprøve udføres normalt efter 15-18 uger. Disse procedurer har risiko for abort på 1% eller mindre.
  • Preimplantation genetisk diagnose . Ved at hente moderens æg til in vitro -befrugtning er det muligt at teste embryoet for lidelsen før implantation. Sunde embryoner udvælges derefter og overføres til moderens livmoder, mens usunde embryoner kasseres. Ud over Tay -Sachs sygdom er præimplantation genetisk diagnose blevet brugt til at forhindre cystisk fibrose og seglcelleanæmi blandt andre genetiske lidelser.
  • Valg af makker. I ortodokse jødiske kredse gennemfører organisationen Dor Yeshorim et anonymt screeningsprogram, så bærere af Tay -Sachs og andre genetiske lidelser kan undgå at gifte sig med hinanden.

Ledelse

Fra 2010 var der ingen behandling, der adresserede årsagen til Tay -Sachs sygdom eller kunne bremse dens progression; mennesker modtager støttende pleje for at lette symptomerne og forlænge livet ved at reducere chancen for at pådrage sig infektioner. Spædbørn får fodringsrør, når de ikke længere kan synke. I starten af ​​Tay-Sachs kan medicin (f.eks. Lithium til depression) undertiden kontrollere psykiatriske symptomer og anfald, selvom nogle lægemidler (f.eks. Tricykliske antidepressiva , phenothiaziner , haloperidol og risperidon ) er forbundet med betydelige bivirkninger.

Resultater

Fra og med 2010 dør selv med den bedste omhu børn med infantil Tay -Sachs sygdom normalt inden de er fire år. Børn med ungdomsform dør sandsynligvis i alderen 5–15 år, mens børn med voksenform sandsynligvis ikke vil være påvirket.

Epidemiologi

Grundlæggereffekter opstår, når et lille antal individer fra en større befolkning etablerer en ny befolkning. I denne illustration er den oprindelige befolkning til venstre med tre mulige grundlæggerpopulationer til højre. To af de tre grundlæggerpopulationer er genetisk forskellige fra den oprindelige befolkning.

Ashkenazi -jøder har en høj forekomst af Tay -Sachs og andre lipidopbevaringssygdomme. I USA er omkring 1 ud af 27 til 1 ud af 30 Ashkenazi -jøder en recessiv transportør. Sygdommen Forekomsten er omkring 1 i hver 3.500 nyfødte blandt Ashkenazi jøder. Franske canadiere og Cajun -samfundet i Louisiana har en forekomst, der ligner Ashkenazi -jøderne. Irske amerikanere har en 1 ud af 50 -chance for at blive transportør. I den generelle befolkning er forekomsten af ​​bærere som heterozygoter cirka 1 ud af 300. Forekomsten er cirka 1 ud af 320.000 nyfødte i den generelle befolkning i USA.

Tre generelle klasser af teorier er blevet foreslået for at forklare den høje frekvens af Tay -Sachs -bærere i den Ashkenazi -jødiske befolkning:

  • Heterozygote fordel . Når den anvendes på en bestemt allel, antyder denne teori, at mutationsbærere har en selektiv fordel, måske i et bestemt miljø.
  • Reproduktionskompensation . Forældre, der mister et barn på grund af sygdom, har en tendens til at "kompensere" ved at have flere børn efter tabet. Dette fænomen kan opretholde og muligvis endda øge forekomsten af ​​autosomal recessiv sygdom.
  • Grundlægger effekt . Denne hypotese siger, at den høje forekomst af 1278insTATC -kromosomerne er resultatet af en forhøjet allelfrekvens, der eksisterede tilfældigt i en tidlig grundlæggerpopulation.

Tay -Sachs sygdom var en af ​​de første genetiske lidelser, for hvilke epidemiologi blev undersøgt ved hjælp af molekylære data. Undersøgelser af Tay -Sachs -mutationer, der anvender nye molekylære teknikker såsom koblings -uligevægt og koalescensanalyse , har bragt en voksende konsensus blandt forskere, der støtter teorien om grundlæggende effekt.

Historie

Hovedartikel: Historie om Tay -Sachs sygdom

Waren Tay og Bernard Sachs var to læger. De beskrev sygdommens progression og gav forskellige diagnostiske kriterier for at skelne den fra andre neurologiske lidelser med lignende symptomer.

Både Tay og Sachs rapporterede deres første tilfælde blandt Ashkenazi jødiske familier. Tay rapporterede sine observationer i 1881 i første bind af procedurerne i British Ophthalmological Society, som han var et stiftende medlem af. I 1884 havde han set tre tilfælde i en enkelt familie. År senere rapporterede Bernard Sachs, en amerikansk neurolog, lignende fund, da han rapporterede et tilfælde af "arresteret cerebral udvikling" til andre medlemmer af New York Neurological Society.

Sachs, der erkendte, at sygdommen havde et familiemæssigt grundlag, foreslog, at sygdommen skulle kaldes amaurotisk familiær idioti . Imidlertid var dets genetiske grundlag stadig dårligt forstået. Selvom Gregor Mendel havde publiceret sin artikel om ærternes genetik i 1865, blev Mendels papir stort set glemt i mere end en generation - ikke genopdaget af andre forskere før i 1899. Således var den mendelske model til forklaring af Tay -Sachs ikke tilgængelig for forskere og læger af tiden. Den første udgave af Jewish Encyclopedia , udgivet i 12 bind mellem 1901 og 1906, beskrev, hvad der dengang var kendt om sygdommen:

Det er en mærkelig kendsgerning, at amaurotisk familieidioti, en sjælden og dødelig sygdom hos børn, forekommer mest blandt jøder. Det største antal tilfælde er blevet observeret i USA - over tredive i antal. Man troede først, at dette var en udelukkende jødisk sygdom, fordi de fleste tilfælde først blev rapporteret mellem russiske og polske jøder; men for nylig er der blevet rapporteret tilfælde, der forekom hos ikke-jødiske børn. Sygdommens vigtigste kendetegn er progressiv mental og fysisk svækkelse; svaghed og lammelse af alle ekstremiteter; og marasmus, forbundet med symmetriske ændringer i macula lutea. Ved undersøgelse af de rapporterede tilfælde fandt de ud af, at hverken sammenhæng eller syfilitiske, alkoholiske eller nervøse forløb i familiehistorien er faktorer i sygdomens ætiologi. Der er endnu ikke opdaget nogen forebyggende foranstaltninger, og ingen behandling har været til gavn, idet alle sagerne er afsluttet dødeligt.

Jødisk immigration til USA toppede i perioden 1880–1924, hvor immigranterne ankom fra Rusland og lande i Østeuropa ; dette var også en periode med nativisme (fjendtlighed over for immigranter) i USA. Modstandere af immigration stillede ofte spørgsmålstegn ved, om immigranter fra Syd- og Østeuropa kunne assimileres i det amerikanske samfund. Rapporter om Tay -Sachs sygdom bidrog til en opfattelse blandt nativister om, at jøder var en ringere race.

I 1969 viste Shintaro Okada og John S. O'Brien, at Tay -Sachs sygdom var forårsaget af en enzymdefekt; de beviste også, at Tay -Sachs -patienter kunne diagnosticeres ved en analyse af hexosaminidase A -aktivitet. Den videre udvikling af enzymassays viste, at niveauer af hexosaminidaser A og B kunne måles hos patienter og bærere, hvilket muliggjorde pålidelig påvisning af heterozygoter. I begyndelsen af ​​1970'erne udviklede forskere protokoller til test af nyfødte, bærescreening og prænatal diagnose. Ved udgangen af ​​1979 havde forskere identificeret tre varianter af GM2-gangliosidose , herunder Sandhoff-sygdom og AB-varianten af ​​GM2-gangliosidose, der tegner sig for falske negativer i bærertest.

Samfund og kultur

Hovedartikel: Sociale og kulturelle aspekter af Tay -Sachs sygdom

Siden transporttest for Tay - Sachs begyndte i 1971, er millioner af Ashkenazi -jøder blevet screenet som transportører. Jødiske samfund omfavnede årsagen til genetisk screening fra 1970'erne. Succesen med Tay -Sachs sygdom har fået Israel til at blive det første land, der tilbyder gratis genetisk screening og rådgivning for alle par og åbnet diskussioner om det korrekte omfang af genetisk testning for andre lidelser i Israel.

Fordi Tay -Sachs sygdom var en af ​​de første autosomale recessive genetiske lidelser, for hvilke der var en enzymassaytest (forud for polymerasekædereaktionstestmetoder ), blev den intensivt undersøgt som model for alle sådanne sygdomme, og forskere søgte tegn på en selektiv proces . En fortsat kontrovers er, om heterozygoter (bærere) har eller har haft en selektiv fordel. Tilstedeværelsen af ​​fire forskellige lysosomale opbevaringsforstyrrelser i den Ashkenazi jødiske befolkning antyder en tidligere selektiv fordel for heterozygote bærere af disse tilstande. "

Denne kontrovers blandt forskere har afspejlet tre debatter blandt genetikere generelt:

Forskningsretninger

Enzymerstatningsterapi

Enzymerstatningsteknikker er blevet undersøgt for lysosomale opbevaringsforstyrrelser og kan muligvis også bruges til behandling af Tay -Sachs. Målet ville være at erstatte det ikke -funktionelle enzym, en proces, der ligner insulininjektioner til diabetes . Men i tidligere undersøgelser har HEXA -enzymet selv været anset for at være for stort til at passere gennem det specialiserede cellelag i blodkarrene, der danner blod -hjerne -barrieren hos mennesker.

Forskere har også forsøgt direkte at indpode det mangelfulde enzym hexosaminidase A i cerebrospinalvæsken (CSF), der bader hjernen. Imidlertid synes intracerebrale neuroner ikke at kunne optage dette fysisk store molekyle effektivt, selv når det er direkte af dem. Derfor har denne tilgang til behandling af Tay -Sachs sygdom også hidtil været ineffektiv.

Jacob fåremodel

Tay -Sachs sygdom findes hos Jacob får . Den biokemiske mekanisme for denne sygdom hos Jacob får er praktisk talt identisk med den hos mennesker, hvor nedsat aktivitet af hexosaminidase A resulterer i øgede koncentrationer af GM2 gangliosid i det berørte dyr. Sekventering af HEXA -genet cDNA af påvirkede Jacobs får afslører et identisk antal nukleotider og exoner som i det humane HEXA -genet, og 86% nukleotidsekvens identitet . En missense mutation (G444R) blev fundet i HEXA cDNA for de ramte får. Denne mutation er en enkelt nukleotidændring i slutningen af ​​exon 11, hvilket resulterer i denne eksons sletning (før translation) via splejsning . Tay -Sachs -modellen leveret af Jacob -fåret er den første, der tilbyder løfte som middel til kliniske forsøg med genterapi , som kan vise sig nyttig til sygdomsbehandling hos mennesker.

Substratreduktionsbehandling

Andre eksperimentelle metoder, der undersøges, involverer substratreduktionsbehandling , som forsøger at bruge alternative enzymer til at øge hjernens katabolisme af GM2 -gangliosider til et punkt, hvor resterende nedbrydende aktivitet er tilstrækkelig til at forhindre substratakkumulering. Et eksperiment har vist, at brug af enzymet sialidase gør det muligt at omgå den genetiske defekt effektivt, og som følge heraf metaboliseres GM2 -gangliosider, så deres niveauer bliver næsten ubetydelige. Hvis der kan udvikles en sikker farmakologisk behandling - en der øger ekspressionen af ​​lysosomal sialidase i neuroner uden anden toksicitet - så kunne denne nye behandlingsform i det væsentlige helbrede sygdommen.

En anden metabolisk terapi, der undersøges for Tay -Sachs sygdom, bruger miglustat . Dette lægemiddel er en reversibel hæmmer af enzymet glucosylceramidsyntase , som katalyserer det første trin i syntetiseringen af ​​glucosebaserede glycosphingolipider som GM2 gangliosid.

Forøgelse af β-hexosaminidase A-aktivitet

Da Tay-Sachs sygdom er en mangel på β-hexosaminidase A, kan forringelse af berørte personer bremses eller stoppes ved brug af et stof, der øger dets aktivitet. Da der imidlertid ikke er β-hexosaminidase A i infantil Tay-Sachs sygdom, ville behandlingen være ineffektiv, men for mennesker, der er ramt af Late-Onset Tay-Sachs sygdom, er β-hexosaminidase A til stede, så behandlingen kan være effektiv. Lægemidlet pyrimethamin har vist sig at øge aktiviteten af ​​β-hexosaminidase A. Imidlertid falder de øgede niveauer af β-hexosaminidase A stadig langt under de ønskede "10% af normalt HEXA", over hvilket de fænotypiske symptomer begynder at forsvinde.

Transplantation af ledningsblod

Dette er en meget invasiv procedure, der involverer ødelæggelse af patientens blodsystem med kemoterapi og administration af navlestrengsblod . Af fem mennesker, der havde modtaget behandlingen fra 2008, var to stadig i live efter fem år, og de havde stadig mange sundhedsproblemer.

Kritikere peger på procedurens hårde karakter - og det faktum, at den ikke er godkendt. Andre væsentlige spørgsmål involverer vanskeligheden ved at krydse blod -hjerne -barrieren samt den store udgift, da hver enhed af navlestrengsblod koster $ 25.000, og voksne modtagere har brug for mange enheder.

Referencer

eksterne links

Klassifikation
Eksterne ressourcer