Bloom syndrom - Bloom syndrome

Bloom syndrom
Krystalstruktur af Blooms syndrom helicase BLM i kompleks med DNA (PDB ID: 4CGZ).
Specialitet	Medicinsk genetik

Bloom syndrom (ofte forkortet som BS i litteratur) er en sjælden autosomal recessiv genetisk lidelse karakteriseret ved kort statur, disposition for udvikling af kræft og genomisk ustabilitet. BS er forårsaget af mutationer i BLM gen, som er et medlem af RecQ DNA helicase familie. Mutationer i andre medlemmer af denne familie, nemlig WRN og RECQL4, er forbundet med henholdsvis de kliniske enheder Werner syndrom og Rothmund – Thomson syndrom . Mere generelt er Bloom syndrom medlem af en klasse af kliniske enheder, der er karakteriseret ved kromosomal ustabilitet, genomisk ustabilitet eller begge dele og ved kræftforudsætning.

Celler fra en person med Bloom syndrom udviser en slående genomisk ustabilitet, der omfatter overdreven krydsninger mellem homologe kromosomer og søsterkromatidudvekslinger (SCE'er). Tilstanden blev opdaget og først beskrevet af New York hudlæge Dr. David Bloom i 1954.

Bloom syndrom har også vist sig i den ældre litteratur som Bloom -Torre -Machacek syndrom .

Præsentation

Det mest fremtrædende træk ved Bloom syndrom er proportional lille størrelse. Den lille størrelse er tydelig i livmoderen. Ved fødslen udviser nyfødte rostral til kaudale længder, hovedomkretser og fødselsvægte, der typisk er under den tredje percentil.

Den anden mest almindeligt bemærkede funktion er udslæt i ansigtet, der udvikler sig tidligt i livet som følge af solens eksponering. Ansigtsudslæt vises mest fremtrædende på kinderne, næsen og omkring læberne. Det beskrives som erytematøst , det er rødt og betændt og telangiektatisk , der er karakteriseret ved udvidede blodkar på hudens overflade. Udslæt påvirker sædvanligvis også ryggen på hænder og nakke, og det kan udvikle sig på alle andre soleksponerede områder af huden. Udslæt udtrykkes variabelt, forekommer hos et flertal, men ikke alle personer med Bloom syndrom, og det er i gennemsnit mindre alvorligt hos kvinder end hos mænd. Desuden kan solfølsomheden forsvinde i voksenalderen. Der er andre dermatologiske ændringer, herunder hypo-pigmenterede og hyperpigmenterede områder, cafe-au-lait-pletter og telangiectasier , som kan forekomme i ansigtet og på den okulære overflade.

Der er et karakteristisk ansigtsudseende, der omfatter et langt, smalt ansigt; fremtrædende næse, kinder og ører; og mikrognatisme eller underdimensioneret kæbe. Stemmen er høj og knirkende.

En person med Bloom syndrom

Der er en række andre funktioner, der normalt er forbundet med Bloom syndrom. Der er en moderat immunmangel , karakteriseret ved mangel i visse immunglobulinklasser og en generaliseret proliferativ defekt af B- og T -celler . Immunmangel menes at være årsag til tilbagevendende lungebetændelse og mellemøreinfektioner hos personer med syndromet. Spædbørn kan udvise hyppige gastrointestinale forstyrrelser med tilbagesvaling, opkastning og diarré, og der er en bemærkelsesværdig mangel på interesse for mad. Der er endokrine forstyrrelser, især abnormiteter i kulhydratmetabolisme , insulinresistens og modtagelighed for type 2 -diabetes , dyslipidæmi og kompenseret hypothyroidisme . Personer med Bloom syndrom udviser en mangel på subkutant fedt. Der er nedsat frugtbarhed, kendetegnet ved manglende evne hos mænd til at producere sæd (azoospermi) og for tidlig ophør af menstruation (for tidlig overgangsalder ) hos kvinder. På trods af disse reduktioner har flere kvinder med Bloom syndrom fået børn, og der er en enkelt rapport om en mand med Bloom syndrom, der har børn.

Selvom nogle personer med Bloom syndrom kan kæmpe i skolen med emner, der kræver abstrakt tanke, er der ingen tegn på, at intellektuel handicap er mere almindelig i Bloom syndrom end hos andre mennesker.

Den alvorligste og hyppigste komplikation af Bloom syndrom er kræft . I de 281 personer efterfulgt af Bloom Syndrome Registry er 145 personer (51,6%) blevet diagnosticeret med en ondartet neoplasma, og der har været 227 maligniteter. Kræftformer og de anatomiske steder, hvor de udvikler sig, ligner de kræftformer, der påvirker personer i den generelle befolkning. Diagnosticeringsalderen for disse kræftformer er tidligere end for den samme kræft hos normale personer. Og mange mennesker med Bloom syndrom er blevet diagnosticeret med flere kræftformer. Den gennemsnitlige levetid er cirka 27 år. Den mest almindelige dødsårsag ved Bloom syndrom er fra kræft. Andre komplikationer af lidelsen omfatter kronisk obstruktiv lungesygdom og type 2 -diabetes.

Der findes en række fremragende kilder til mere detaljerede kliniske oplysninger om Bloom syndrom.

Der er en nært beslægtet enhed, der nu omtales som Bloom-syndrom-lignende lidelse (BSLD), som er forårsaget af mutationer i komponenter i det samme proteinkompleks, som BLM- genproduktet tilhører, herunder TOP3A , som koder for type I topoisomerase , topoisomerase 3 alfa, RMI1 og RMI2 . Funktionerne i BSLD omfatter lille størrelse og dermatologiske fund, såsom cafe-au-lait-pletter, og tilstedeværelsen af ​​de engang patognomoniske forhøjede SCE'er er rapporteret for personer med mutationer i TOP3A og RMI1 .

Bloom syndrom deler nogle funktioner med Fanconi anæmi muligvis fordi der er overlapning i funktionen af ​​proteinerne muteret i denne relaterede lidelse.

Genetik

Bloom -syndrom metafaseceller udviser hyppige søsterkromatidudvekslinger.

Bloom syndrome is an autosomal recessive disorder, caused by mutations in the maternally- and paternally-derived copies of the gene BLM. As in other autosomal recessive conditions, the parents of an individual with Bloom syndrome do not necessarily exhibit any features of the syndrome. The mutations in BLM associated with Bloom syndrome are nulls and missense mutations that are catalytically inactive. The cells from persons with Bloom syndrome exhibit a striking genomic instability that is characterized by hyper-recombination and hyper-mutation. Human BLM cells are sensitive to DNA damaging agents such as UV and methyl methanesulfonate, indicating deficient repair capability. At the level of the chromosomes, the rate of sister chromatid exchange in Bloom's syndrome is approximately 10 fold higher than normal and quadriradial figures, which are the cytologic manifestations of crossing-over between homologous chromosome, are highly elevated. Other chromosome manifestations include chromatid breaks and gaps, telomere associations, and fragmented chromosomes. The hyper-recombination can also be detected by molecular assays The BLM gene is a member of the protein family referred to as RecQ helicases. The diffusion of BLM has been measured to 1.34 ${\ displaystyle {\ tfrac {\ mathrm {\ mu m} ^{2}} {\ mathrm {s}}}}$ in nucleoplasm and 0.13 ${\ displaystyle \ textstyle {\ tfrac {\ mathrm {\ mu m} ^{2}} {\ mathrm {s}}}}$ at nucleoli DNA helicases are enzymes that attach to DNA and temporarily unravel the double helix of the DNA molecule. DNA helicases function in DNA replication and DNA repair. BLM very likely functions in DNA replication, as cells from persons with Bloom syndrome exhibit multiple defects in DNA replication, and they are sensitive to agents that obstruct DNA replication.

BLM -helikasen er medlem af et proteinkompleks med topoisomerase III alfa, RMI1 og RMI2, også kendt som BTRR eller opløsningsmidlet. Bloom-lignende fænotyper har været forbundet med mutationer i topoisomerase III alfa-, RMI1- og RMI2-gener.

Forholdet til kræft og aldring

Som nævnt ovenfor er der en stærkt forhøjet mutationsrate i Bloom syndrom, og den genomiske ustabilitet er forbundet med en høj risiko for kræft hos berørte personer. Kræftforudsætningen er kendetegnet ved 1) bredt spektrum, herunder leukæmier, lymfomer og carcinomer, 2) tidlig begyndelsesalder i forhold til den samme kræft i den generelle befolkning og 3) mangfoldighed, det vil sige synkrone eller metakrone kræftformer. Der er mindst en person med Bloom syndrom, der havde fem uafhængige primære kræftformer. Personer med Bloom syndrom kan udvikle kræft i alle aldre. Gennemsnitsalderen for kræftdiagnoser i kohorten er cirka 26 år.

Patofysiologi

Når en celle forbereder sig på at dele sig for at danne to celler, kopieres kromosomerne, så hver ny celle får et komplet sæt kromosomer. Dubleringsprocessen kaldes DNA -replikation . Fejl under DNA -replikation kan føre til mutationer. Den BLM-proteinet er vigtige for opretholdelsen af stabiliteten af DNA'et under replikation proces. Mangel på BLM -protein eller proteinaktivitet fører til en stigning i mutationer; Imidlertid er den eller de molekylære mekanismer, hvormed BLM opretholder kromosomernes stabilitet, stadig et meget aktivt forskningsområde.

Personer med Bloom syndrom har en enorm stigning i udvekslingshændelser mellem homologe kromosomer eller søsterkromatider (de to DNA -molekyler, der produceres ved DNA -replikationsprocessen); og der er stigninger i kromosombrud og omlejringer sammenlignet med personer, der ikke har Blooms syndrom. Direkte forbindelser mellem de molekylære processer, hvor BLM fungerer, og kromosomerne selv er under undersøgelse. Forholdet mellem molekylære defekter i Bloom syndromceller, kromosommutationer, der akkumuleres i somatiske celler (kroppens celler), og de mange kliniske træk, der ses i Bloom syndrom, er også områder af intens forskning.

Bloom syndrom har et autosomalt recessivt arvsmønster.

Diagnose

Bloom syndrom diagnosticeres ved hjælp af en af ​​tre test - tilstedeværelsen af ​​quadriradial (Qr, en firearmet kromatidudveksling) i dyrkede blodlymfocytter og/eller de forhøjede niveauer af søsterkromatidudveksling i celler af enhver type og/eller mutationen i BLM -genet. Den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) meddelte den 19. februar 2015, at de har godkendt markedsføring af en genetisk test direkte til forbruger fra 23andMe . Testen er designet til at identificere raske personer, der bærer et gen, der kan forårsage Bloom -syndrom hos deres afkom.

Behandling

Bloom syndrom har ingen specifik behandling; Dog kan undgåelse af sollys og brug af solcreme hjælpe med at forhindre nogle af de kutane ændringer, der er forbundet med fotofølsomhed . Bestræbelser på at minimere eksponering for andre kendte miljømutagener er også tilrådeligt.

Epidemiologi

Bloom syndrom er en ekstremt sjælden lidelse i de fleste populationer, og hyppigheden af ​​sygdommen er ikke blevet målt i de fleste populationer. Lidelsen er imidlertid relativt mere almindelig blandt mennesker med central- og østeuropæisk Ashkenazi -jødisk baggrund. Cirka 1 ud af 48.000 Ashkenazi-jøder er ramt af Bloom syndrom, der tegner sig for omkring en tredjedel af de berørte individer verden over.

Blooms syndromregister

Bloom's Syndrome Registry lister 265 individer rapporteret som lider af denne sjældne lidelse (fra 2009), indsamlet fra det tidspunkt, det blev anerkendt første gang i 1954. Registret blev udviklet som en overvågningsmekanisme til at observere virkningerne af kræft hos patienterne, som har vist, at 122 personer er blevet diagnosticeret med kræft. Det fungerer også som en rapport for at vise aktuelle fund og data om alle aspekter af lidelsen.

Se også

• Accelereret ældningssygdom
• Bloom syndrom (gen)
• DNA reparation
• Progeria
• Tumor M2-PK

Referencer

• Flanagan M, Cunniff CM (14. februar 2019) [22. marts 2006]. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (red.). "Bloom syndrom" . GeneReviews . Seattle (WA): University of Washington. PMID  20301572 . Hentet 14. juli 2019 .

Yderligere læsning

• Margaret P Adam; Holly H Ardinger; Roberta A Pagon; Stephanie E Wallace; et al., red. (1993). GeneReviews . Seattle (WA): University of Washington. ISSN  2372-0697 .

eksterne links

• Bloom syndrom ved NLM Genetics Home Reference