Aplastisk anæmi - Aplastic anemia

Aplastisk anæmi er en sygdom , hvor kroppen ikke producerer blodceller i tilstrækkeligt antal. Blodceller produceres i knoglemarven af stamceller, der bor der. Aplastisk anæmi forårsager en mangel på alle blodlegemer : røde blodlegemer , hvide blodlegemer og blodplader .

Det er hyppigere hos mennesker i teenageårene og tyverne, men er også almindeligt blandt ældre. Det kan skyldes arvelighed, immunsygdom eller udsættelse for kemikalier, lægemidler eller stråling. I omkring halvdelen af ​​tilfældene er årsagen imidlertid ukendt.

Den endelige diagnose er ved knoglemarvsbiopsi ; normal knoglemarv har 30-70% blodstamceller, men ved aplastisk anæmi er disse celler for det meste væk og erstattet af fedt.

Førstelinjebehandling for aplastisk anæmi består af immunsuppressive lægemidler , typisk enten antilymfocytglobulin eller antytymocytglobulin , kombineret med kortikosteroider , kemoterapi og ciclosporin . Hæmatopoietisk stamcelletransplantation bruges også, især til patienter under 30 år med en beslægtet matchet marvedonor .

Sygdommen er også kendt som dødsårsagen til Eleanor Roosevelt og Marie Curie .

tegn og symptomer

Blodmangel kan føre til træt , bleg hud , øget alvorlig blå mærke og en hurtig puls .

Lave blodplader er forbundet med en øget risiko for blødning , blå mærker , petechiae , med lavere blodtal, som påvirker blodets evne til at størkne for at stoppe blødning og blå mærker. Lave hvide blodlegemer øger risikoen for infektioner.

Årsager

Aplastisk anæmi kan skyldes eksponering for visse kemikalier, lægemidler, stråling, infektion, immunsygdom; i omkring halvdelen af ​​tilfældene er en endelig årsag ukendt. Det er ikke en familiær linje arvelig tilstand, og det er heller ikke smitsomt. Det kan erhverves på grund af udsættelse for andre forhold, men hvis en person udvikler tilstanden, ville deres afkom ikke udvikle det i kraft af deres genetiske forhold.

Aplastisk anæmi er også undertiden forbundet med udsættelse for toksiner såsom benzen eller med brug af visse lægemidler, herunder chloramphenicol , carbamazepin , felbamat , phenytoin , kinin og phenylbutazon . Mange lægemidler er hovedsageligt forbundet med aplasi ifølge sagsrapporter, men med meget lav sandsynlighed. Som et eksempel er chloramphenicol -behandling forbundet med aplasi i mindre end et ud af 40.000 behandlingsforløb, og carbamazepin -aplasi er endnu sjældnere.

Eksponering for ioniserende stråling fra radioaktive materialer eller strålingsproducerende enheder er også forbundet med udviklingen af ​​aplastisk anæmi. Marie Curie , berømt for sit banebrydende arbejde inden for radioaktivitet , døde af aplastisk anæmi efter at have arbejdet ubeskyttet med radioaktive materialer i en lang periode; de skadelige virkninger af ioniserende stråling var dengang ikke kendt.

Aplastisk anæmi er til stede hos op til 2% af patienterne med akut viral hepatitis .

En kendt årsag er en autoimmun lidelse , hvor hvide blodlegemer angriber knoglemarven. Erhvervet aplastisk anæmi er en T-celle-medieret autoimmun sygdom, hvor regulatoriske T-celler reduceres hos patienter, og T-bet, en transkriptionsfaktor og nøgleregulator for Th1-udvikling og funktion, opreguleres i berørte T-celler. Som et resultat af aktiv transkription af IFN-gamma-genet med T-bet øges IFN-gammaniveauerne, hvilket reducerer kolonidannelse af hæmatopoietiske stamceller in vitro ved at inducere apoptose af CD34+ celler i knoglemarv.

Kortvarig aplastisk anæmi kan også være et resultat af parvovirusinfektion . Hos mennesker er P -antigenet (også kendt som globosid), en af ​​de mange cellulære receptorer, der bidrager til en persons blodtype, den cellulære receptor for parvovirus B19 -virus, der forårsager erythema infectiosum (femte sygdom) hos børn. Fordi det inficerer røde blodlegemer som følge af affiniteten til P -antigenet, forårsager parvovirus fuldstændig ophør af produktionen af ​​røde blodlegemer. I de fleste tilfælde går dette ubemærket hen, da røde blodlegemer i gennemsnit lever 120 dage, og faldet i produktionen påvirker ikke det samlede antal cirkulerende røde blodlegemer markant. Hos mennesker med tilstande, hvor cellerne dør tidligt (såsom seglcellesygdom ), kan parvovirusinfektion imidlertid føre til alvorlig anæmi.

Oftere er parvovirus B19 forbundet med aplastisk krise, som kun involverer de røde blodlegemer (trods navnet). Aplastisk anæmi involverer alle forskellige cellelinjer.

Vira, der har været knyttet til udviklingen af ​​aplastisk anæmi, omfatter hepatitis , Epstein-Barr , cytomegalovirus , parvovirus B19 og HIV .

Hos nogle dyr kan aplastisk anæmi have andre årsager. For eksempel i ilderen ( Mustela putorius furo ) er det forårsaget af østrogentoksicitet , fordi hunner er inducerede ægløsere , så parring er nødvendig for at bringe hunnen ud af varmen. Intakte hunner, hvis de ikke parres, forbliver i varmen, og efter nogen tid vil de høje niveauer af østrogen få knoglemarven til at stoppe med at producere røde blodlegemer.

Diagnose

Tilstanden skal differentieres fra ren rødcellet aplasi. Ved aplastisk anæmi har patienten pancytopeni (dvs. også leukopeni og trombocytopeni), hvilket resulterer i et fald i alle dannede elementer. I modsætning hertil er ren rød celle aplasi karakteriseret ved en reduktion i kun røde blodlegemer. Diagnosen kan kun bekræftes ved knoglemarvsundersøgelse .

Inden denne procedure foretages, vil en patient generelt have haft andre blodprøver for at finde diagnostiske spor, herunder et fuldstændigt blodtal , nyrefunktion og elektrolytter , leverenzymer , thyreoideafunktionstest , vitamin B ₁₂ og folsyreniveauer . Efterfølgende tests kan hjælpe med at bestemme en ætiologi for aplastisk anæmi og omfatte:

1. Historik om iatrogen eksponering for cytotoksisk kemoterapi: kan forårsage forbigående knoglemarvsundertrykkelse
2. Vitamin B ₁₂ og folatindhold: vitaminmangel
3. Levertest: leversygdomme
4. Virale undersøgelser: virusinfektioner
5. Bryst røntgen: infektioner
6. Røntgenbilleder, computertomografi (CT) eller ultralydstest: forstørrede lymfeknuder (tegn på lymfom), nyrer og knogler i arme og hænder (unormal ved Fanconi-anæmi)
7. Test for antistoffer: immunkompetence
8. Blodprøver for paroksysmal natlig hæmoglobinuri
9. Knoglemarvsaspirat og biopsi: at udelukke andre årsager til pancytopeni (dvs. neoplastisk infiltration eller betydelig myelofibrose).

Patogenese

I mange år var årsagen til erhvervet aplastisk anæmi ikke klar. Nu anses autoimmune processer for at være ansvarlige for forekomsten af ​​denne sygdom. De fleste tilfælde antages at være resultatet af T-cellemedieret autoimmunitet og ødelæggelse af knoglemarven, hvilket fører til defekt eller næsten fraværende hæmatopoiesis. Det antydes, at uidentificerede antigener forårsager en polyklonal ekspansion af dysregulerede CD4+ T-celler og overproduktion af proinflammatoriske cytokiner, såsom interferon-y og tumornekrosefaktor-α. Ex vivo knoglemarvsmodeller viser en udvidelse af dysregulerede CD8+ T-cellepopulationer. Aktiverede T -lymfocytter fremkalder også apoptose i de hæmatopoietiske stamceller.

Sygdommen er forbundet med øgede niveauer af perifert blod og knoglemarven Th17-celler, der producerer proinflammatorisk cytokin IL-17; og interferon-y-producerende celler. Th17 cellepopulationer korrelerer også negativt med regulatoriske T-cellepopulationer, der undertrykker normalt auto-reaktivitet til normale væv, herunder knoglemarven. Dyb fænotypering af regulatoriske T-celler viste to underpopulationer med specifikke fænotyper, genekspressionssignaturer og funktioner.

Dominant underpopulation præget af højere ekspression af HLA-DR2 og HLA-DR15 (gennemsnitsalder for to grupper- 34 og 21 år), FOXP3, CD95 og CCR4, lavere ekspression af CD45RA (middelalder- 45 år) og ekspression af IL ‐ 2/STAT5 -vejen blev fundet hos patienter med respons på immunsuppressiv behandling. Højere frekvens af HLA-DR2 og HLA-DR15 kan forårsage øget præsentation af de hæmatopoietiske stamceller afledte antigener til CD4+ T-celler, hvilket resulterer i immunmedieret ødelæggelse af stamcellerne. Derudover øger HLA-DR2-udtrykkende celler frigivelsen af ​​tumornekrosefaktor-α, som spiller en rolle i sygdomspatologi.

Hypotesen om afvigende, uordnede T-cellepopulationer som initiativtagerne til aplastisk anæmi understøttes af fund om, at immunsuppressiv terapi for T-celler (for eksempel antithymocytglobulin og cyclosporin-kombination) resulterer i et svar i op til 80% af alvorlig aplastisk anæmi patienter.

CD34+ stamceller og lymfocytter i knoglemarven over-udtrykker Fas-receptoren, hovedelementet i apoptotisk signalering. En signifikant stigning i andelen af ​​apoptotiske celler i knoglemarven hos patienter med aplastisk anæmi blev påvist. Dette tyder på, at cytokin -induceret og Fas -medieret apoptose spiller roller ved knoglemarvsfejl, fordi udslettelse af CD34+ stamceller fører til mangel på de hæmatopoietiske stamceller.

Ofte påviste autoantistoffer

En undersøgelse af blod- og knoglemarvsprøver opnået fra 18 aplastiske anæmi -patienter afslørede mere end 30 potentielle specifikke kandidat autoantigener efter den serologiske screening af et føtal leverbibliotek med sera fra 8 patienter. Det humane føtale lever -cDNA -bibliotek (valgt på grund af dets høje berigelse af CD34+ -celler) sammenlignet med perifert blod eller knoglemarv øgede sandsynligheden for påvisning af mulige stamcelle -autoantigener markant.

ELISA- og Western blot -analyse afslørede, at et IgG -antistofrespons på en af ​​kandidat -autoantigenerne, kinectin, var til stede i et betydeligt antal patienter (39%). Derimod blev der ikke påvist noget antistof hos 35 raske frivillige. Antistof blev påvist hos både transfunderede og transfusionsnaive patienter, hvilket tyder på, at antikinectin autoantistofudvikling ikke skyldtes transfusionsrelateret alloreaktivitet. Negative sera fra patienter med andre autoimmune sygdomme (systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis og multipel sklerose) viste en specifik sammenhæng mellem antikinectin -antistoffer og aplastisk anæmi. Resultater understøtter hypotesen om, at immunrespons over for kinectin kan være involveret i patofysiologien af ​​denne sygdom. Kinectin er et stort molekyle (1300 aminosyrerester) udtrykt af CD34+ celler. Flere kinectin-afledte peptider kan behandles og præsenteres af HLA I og kan fremkalde antigenspecifikke CD8+ T-cellersvar.

Knoglemarvsmiljø

En kritisk faktor for sund stamcelleproduktion er knoglemarvsmiljøet. Vigtige komponenter er stromaceller, den ekstracellulære matrix og lokale cytokingradienter. De hæmatopoietiske og ikke-hæmatopoietiske elementer i knoglemarven interagerer tæt med hinanden og opretholder og opretholder balancen i hæmatopoiesis. Ud over et lavt antal af de hæmatopoietiske stamceller har aplastiske anæmi -patienter også ændret hæmatopoietisk niche:

• cytotoksiske T-celler (polyklonal ekspansion af dysregulerede CD4+ T-celler) udløser apoptose i knoglemarvscellerne
• aktiverede T-celler inducerer apoptose i de hæmatopoietiske stamceller
• der er unormal produktion af interferon-y, tumornekrosefaktor-α og transformerende vækstfaktor
• overekspression af Fas -receptor fører til apoptose af de hæmatopoietiske stamceller
• underskud i kvalitet og mængde af regulatoriske T-celler betyder svigt i undertrykkelse af auto-reaktivitet, hvilket fører til unormal T-celleudvidelse
• på grund af større mængder interferon-γ er makrofager hyppigere i knoglemarven hos patienter med aplastisk anæmi; interferon-medieret tab af de hæmatopoietiske stamceller forekommer kun i nærvær af makrofager
• interferon-γ har potentiale til at forårsage direkte udmattelse og udtømning af de hæmatopoietiske stamceller og indirekte reduktion af deres funktioner gennem celler, der er en del af knoglemarvsmiljøet, for eksempel makrofager og mesenkymale stamceller
• øget antal B -celler producerer autoantistoffer mod de hæmatopoietiske stamceller
• øget antal adipocytter og nedsat antal pericytter spiller også en rolle i at undertrykke hæmatopoiesis

Behandling

Behandling af immunmedieret aplastisk anæmi indebærer undertrykkelse af immunsystemet , en effekt opnået ved daglig indtagelse af medicin eller i mere alvorlige tilfælde en knoglemarvstransplantation , en potentiel kur. Den transplanterede knoglemarv erstatter de svigtende knoglemarvsceller med nye fra en matchende donor. De multipotente stamceller i knoglemarven rekonstituerer alle tre blodcellelinjer, hvilket giver patienten et nyt immunsystem, røde blodlegemer og blodplader. Udover risikoen for transplantatfejl er der imidlertid også en risiko for, at de nyoprettede hvide blodlegemer kan angribe resten af ​​kroppen (" transplantat-versus-host-sygdom "). Hos unge patienter med en HLA- matchet søskendonor kan knoglemarvstransplantation betragtes som førstelinjebehandling, patienter, der mangler en matchet søskendonor, forfølger typisk immunsuppression som en førstelinjebehandling, og matchede ikke-relaterede donortransplantationer betragtes som andenlinjeterapi.

Medicinsk behandling af aplastisk anæmi omfatter ofte et forløb af antithymocytglobulin (ATG) og flere måneders behandling med cyclosporin for at modulere immunsystemet . Kemoterapi med midler som cyclophosphamid kan også være effektivt, men har mere toksicitet end ATG. Antistofbehandling , såsom ATG, retter sig mod T-celler, som menes at angribe knoglemarven. Kortikosteroider er generelt ineffektive, selvom de bruges til at forbedre serumsygdom forårsaget af ATG. Normalt bedømmes succes ud fra knoglemarvsbiopsi 6 måneder efter første behandling med ATG.

En prospektiv undersøgelse med cyclophosphamid blev afsluttet tidligt på grund af en høj forekomst af dødelighed på grund af alvorlige infektioner som følge af langvarig neutropeni .

Tidligere, før ovennævnte behandlinger blev tilgængelige, var patienter med lavt antal leukocytter ofte begrænset til et sterilt rum eller en boble (for at reducere risikoen for infektioner ), som i tilfælde af Ted DeVita .

Opfølgning

Der kræves regelmæssigt fuld blodtælling for at afgøre, om patienten stadig er i remission.

Mange patienter med aplastisk anæmi har også kloner af celler, der er karakteristiske for den sjældne sygdom paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH, anæmi med trombopeni og/eller trombose ), undertiden omtalt som AA/PNH. Lejlighedsvis dominerer PNH over tid, med den største manifestation af intravaskulær hæmolyse. Overlapningen af ​​AA og PNH er blevet spekuleret i at være en flugtmekanisme ved knoglemarven mod ødelæggelse af immunsystemet. Flowcytometri -test udføres regelmæssigt hos mennesker med tidligere aplastisk anæmi for at overvåge udviklingen af ​​PNH.

Prognose

Ubehandlet, alvorlig aplastisk anæmi har en høj risiko for død. Moderne behandling med medicin eller stamcelletransplantation har en femårig overlevelsesrate, der overstiger 45%, hvor yngre alder er forbundet med højere overlevelse.

Overlevelsesrater for stamcelletransplantationer varierer afhængigt af alder og tilgængelighed af en velfungerende donor. Femårige overlevelsesrater for patienter, der modtager transplantationer, har vist sig at være 42% for patienter under 20 år, 32% for de 20-40 år og tættere på 10% for patienter over 40 år. Succesrater er bedre for patienter som har donorer, der er matchede søskende og værre for patienter, der modtager deres marv fra ikke -relaterede donorer.

Ældre mennesker (som generelt er for skrøbelige til at gennemgå knoglemarvstransplantationer) og mennesker, der ikke er i stand til at finde en god knoglemarvsmatch, der gennemgår immunsuppression, har fem års overlevelse på op til 35%.

Tilbagefald er almindelige. Tilbagefald efter brug af ATG/ciclosporin kan undertiden behandles med et gentaget behandlingsforløb. Derudover udvikler 10-15% af alvorlige tilfælde af aplastisk anæmi sig til myelodysplastisk syndrom og leukæmi . Ifølge en undersøgelse oplevede tilbagefald for børn, der gennemgik immunsuppressiv behandling, 15,9% af de børn, der reagerede på immunsuppressiv terapi.

Mildere sygdom kan løse sig selv.

Etymologi

Aplastik er en kombination af to gamle græske elementer: a- betyder "ikke" og -plase "danner en form." Anæmi er en kombination af det gamle græske element an- der betyder "ikke" og -æmi fra nyt latin fra græsk -(h) aimia "blod".

Epidemiologi

Aplastisk anæmi er en sjælden, ikke -kræftsygdom, hvor blodmargen ikke er i stand til tilstrækkeligt at producere blodceller, der er nødvendige for overlevelse. Det anslås, at forekomsten af ​​aplastisk anæmi er 0,7-4,1 tilfælde pr. Million mennesker på verdensplan, idet prævalensen mellem mænd og kvinder er omtrent lige stor. Forekomsten af ​​aplastisk anæmi i Asien er 2-3 gange højere end i Vesten, med forekomsten af ​​sygdommen i USA er 300-900 tilfælde om året. Sygdommen rammer oftest voksne i alderen 15-25 år og over 60 år, men sygdommen kan observeres i alle aldersgrupper. De fleste tilfælde af denne sygdom er erhvervet i løbet af livet og ikke arvet. Disse erhvervede tilfælde er ofte forbundet med miljøeksponeringer såsom kemikalier, lægemidler og infektionsmidler, der skader blodmargen og kompromitterer marvens evne til at generere nye blodlegemer. I mange tilfælde findes den underliggende årsag til sygdommen imidlertid ikke. Dette kaldes idiopatisk aplastisk anæmi og tegner sig for 75% af tilfældene. Dette kompromitterer behandlingens effektivitet, da behandling af sygdommen ofte er rettet mod den underliggende årsag. Dem med en højere risiko for aplastisk anæmi omfatter personer, der udsættes for højdosisstråling, udsættes for giftige kemikalier, tager visse receptpligtige lægemidler, har eksisterende autoimmune lidelser eller blodsygdomme eller er gravide. Den femårige overlevelsesrate er højere end 75% blandt modtagere af blodmargstransplantation. Andre behandlingsstrategier omfatter medicin og blodtransfusioner. Patienter, der er ubehandlede, dør ofte inden for et år som følge af sygdommen på grund af relaterede komplikationer, som oftest er blødning og infektion på grund af mangel på henholdsvis blodplader og hvide blodlegemer. Der er ikke en screeningstest, der i øjeblikket eksisterer for tidlig påvisning og diagnose af aplastisk anæmi.

Bemærkelsesværdige sager

• Marie Curie
• Eleanor Roosevelt
• Donny Schmit
• Ted DeVita
• Demetrio Stratos
• John Dill (britisk feltmarskal)
• Robert McFall ( asbestarbejder fra Pittsburgh, der uden held sagsøgte sin fætter for en transfusion af knoglemarv )

Se også

• Fanconi anæmi
• Erhvervet ren rød celle aplasi

Referencer

eksterne links

• Mayo Clinic
• MedlinePlus Encyclopedia : 000554 —Idiopatisk aplastisk anæmi