Dopaminreceptor D 5 -Dopamine receptor D5
Dopaminreceptor D 5 , også kendt som D1BR , er et protein , som i mennesker kodes af DRD5 genet . Det hører med til D1-lignende receptor familien sammen med D 1 receptorsubtypen .
Fungere
D 5 -receptoren er en undertype af dopaminreceptoren, der har en 10 gange højere affinitet for dopamin end D 1 undertypen. D 5 subtype er en G-protein-koblet receptor , som fremmer syntesen af cAMP ved adenylylcyclase via aktivering af Ga s / olf familien af G-proteiner . Både D 5 og D 1 undertyper aktivere adenylylcyclase . D 1 -receptorer blev vist at stimulere monofasisk dosisafhængig akkumulering af cAMP som respons på dopamin , og D 5 receptorer var i stand til at stimulere bifasisk akkumulering af cAMP under de samme betingelser, hvilket tyder på, at D 5 receptorer kan anvende et andet system af sekundære budbringere end D 1 receptorer.
Aktivering af D 5 receptorer er vist at fremme ekspression af hjerne-afledt neurotrofisk faktor og stigning phosphorylering af proteinkinase B i rotte- og mus præfrontale cortex neuroner.
In vitro , D 5 receptorer viser høj konstitutiv aktivitet, der er uafhængig binde eventuelle agonister .
Primær struktur
D 5 -receptoren er meget homolog til D 1 -receptoren. Deres aminosyresekvenser er 49% til 80% identiske. D 5 -receptoren har en lang C-terminal af 93 aminosyrer , der tegner sig for 26% af hele proteinet. På trods af den høje grad af homologi mellem D 5 og D 1 receptorer, deres C-terminale haler har ringe lighed.
Kromosomal placering
I mennesker, D 5 er receptor kodet på kromosom 4p15.1-p15.3 . Genet mangler introner og koder for et produkt af 477 aminosyrer . To pseudogener for D 5 -receptoren findes at andel 98% sekvensidentitet med hinanden og 95% sekvensidentitet med den funktionelle DRD5 genet. Disse gener indeholder flere stop-codons i frame, der forhindrer disse gener i at transkribere et funktionelt protein.
Udtryk
Centralnervesystemet
D 5 -receptoren er mere udbredt udtrykt i CNS end dens nær strukturel homolog dopaminreceptor D1 . Det findes i neuroner i amygdala , frontal cortex , hippocampus , striatum , thalamus , hypothalamus , basal forhjerne , lillehjerne og mellemhjerne . Dopaminreceptor-D 5 udtrykkes udelukkende af store aspiny neuroner i neostriatum af primater, der typisk er cholinerge interneuroner . Inden for en celle, D 5 er receptorer findes på membranen af soma og proksimale dendritter . De er også undertiden placeret i neuropil i olfaktorien , superior colliculus og lillehjerne . D 5 -receptoren er også fundet i striatale astrocytter af rotte basalganglierne .
Receptorerne for denne undertype udtrykkes også på dendritiske celler og T -hjælperceller .
Nyre
D 5 receptorer udtrykkes i nyrerne og er involveret i regulering af natrium udskillelse. De er placeret på proksimale snoede tubuli , og deres aktivering undertrykker aktiviteten af natrium-hydrogen-antiporter og Na+/K+-ATPase , hvilket forhindrer reabsorption af natrium. D 5 receptorer menes at positivt at regulere ekspression af renalase . Deres fejlfunktion i nefroner kan bidrage til hypertension .
Klinisk betydning
Læring og hukommelse
D 5 -receptor deltager i de synaptiske processer, der ligger til grund for læring og hukommelse. Disse receptorer deltager i dannelsen af LTD i gnavere striatum , som er modsat den D 1 receptor engagement med dannelsen af LTP i samme område af hjernen. D 5 -receptorer er også forbundet med konsolideringen af frygtminder i amygdala . Det er blevet vist, at M 1 -Muscarinic receptorer samarbejder med D 5 receptorer og beta-2-adrenerge receptorer at konsolidere cued frygt hukommelse. Det foreslås, at disse G-proteinkoblede receptorer redundant aktiverer phospholipase C i basolateral amygdala . En effekt af aktiveringen af phospholipase C er deaktivering af KCNQ -kanaler . Da KCNQ -kanaler leder M -strøm, der hæver tærsklen for aktionspotentiale , fører deaktivering af disse kanaler til øget neuronal excitabilitet og forbedret hukommelseskonsolidering.
D 5- receptorer kan være nødvendige for langsigtet potentiering ved synapsen mellem medial perforant vej og dentat gyrus i murine hippocampusdannelse .
Afhængighed
Rygning
Polymorfier i DRD5 genet, der koder for dopamin-receptor D 5 , er blevet foreslået at spille en rolle i initieringen af rygning. I en undersøgelse af sammenhængen mellem fire polymorfier af dette gen med rygning antydede en statistisk analyse, at der kan eksistere en haplotype af DRD5, der er beskyttende mod begyndelse af rygning.
ADHD
Dinucleotid -gentagelser af DRD5 -genet er forbundet med ADHD hos mennesker. 136-bp allel af genet viste sig at være en beskyttende faktor mod at udvikle denne lidelse, og 146-bp allel af DRD5 viste sig at være en risikofaktor for det. Der findes to typer af 146-bp allelen af DRD5, en lang og en kort. Den korte dinucleotide repeat allel er forbundet med ADHD, men ikke den lange. En anden allel af DRD5, der er moderat forbundet med ADHD -modtagelighed, er 150 bp. I en rottemodel af ADHD, lav densitet D 5 blev fundet i hippocampale pyramidale celle SOMA . Mangel på D 5 -receptorer kan bidrage til læringsproblemer, der kan være forbundet med ADHD.
Parkinsons sygdom
D 5 receptorer kan være involveret i burst affyring af subthalamisk neuroner i 6-OHDA rottemodel for Parkinsons sygdom . I denne dyremodel, blokering af D 5 receptorer med flupentixol reducerer burst fyring og forbedrer motoriske mangler. Undersøgelser viser, at DRD5 T978C polymorfisme ikke er forbundet med modtagelighed for PD, eller med risikoen for at udvikle motoriske udsving eller hallucinationer i PD.
Skizofreni
Flere polymorfismer i DRD5 -gener har været forbundet med modtagelighed for skizofreni . Den 148 bp allel af DRD5 var forbundet med øget risiko for skizofreni. Nogle enkelt-nukleotidpolymorfier i dette gen, herunder ændringer i rs77434921, rs1800762, rs77434921 og rs1800762, i den nordlige Han-kinesiske befolkning.
Bevægelse
D 5 -receptor menes at deltage i modulering af psykostimulerende induceret bevægelse . Mus der mangler D 5 receptorer viser øget motor respons på administration af methamphetamin end vildtype -mus, som antyder, at disse receptorer har en rolle i kontrollen motorisk aktivitet.
Regulering af blodtryk
D 5 -receptoren kan være involveret i modulation af de nervebaner, der regulerer blodtrykket . Mus, der mangler denne receptor i deres hjerner, viste hypertension og forhøjet blodtryk , hvilket kan have været forårsaget af øget sympatisk tone . D 5 -receptorer, der udtrykkes i nyrerne, er også involveret i reguleringen af blodtryk via modulerende ekspression af renalase og udskillelse af natrium , og forstyrrelse af disse processer kan også bidrage til hypertension.
Immunitet
D 5 receptorer negativt regulere produktion af IFNy ved NK-celler . Ekspressionen af D 5 receptorer blev vist at være opreguleret i NK-celler som respons på langvarig stimulering med rekombinant interleukin 2 . Denne opregulering hæmmer proliferation af NK -cellerne og undertrykker syntese af IFNy . Aktivering af D 5 forhindrer p50, en del af NF-KB proteinkompleks , fra at undertrykke transskriptionen af miRNA 29a . Fordi miRNA29a målretter mod mRNA for IFNy , formindskes ekspressionen af IFNy -protein.
D 5 receptorer er involveret i aktivering og differentiering af T-hjælperceller 17 celler . Disse receptorer spiller specifikt en rolle i polarisering af CD4+ T-celler ind i T-hjælper 17-cellerne ved at modulere sekretion af interleukin 12 og interleukin 23 som reaktion på stimulering med LPS .
Ligander
D 1 og D 5 receptorer har en høj grad af strukturel homologi og få ligander er til rådighed, der kan skelne mellem dem endnu. Der er imidlertid et antal ligander, der er selektive for D 1/5 i forhold til de andre dopaminreceptorer. Den nylige udvikling af en selektiv D 5 antagonist har tilladt virkningen af D 1 medierede responser, der skal undersøges i fravær af en D 5 komponent, men ingen selektive D 5 agonister er endnu til rådighed.
D 5 receptorer udviser højere affinitet for agonister og lavere affinitet for antagonister end D 1 receptorer.
Agonister
Omvendte agonister
Antagonister
- 4-chlor-7-methyl-5,6,7,8,9,14-hexahydrodibenz [ d, g ] azecin-3-ol: antagonist, moderate bindende selektivitet i forhold til D 1
Interaktioner mellem protein og protein
D 5 -receptoren har vist sig at danne heteromerer med D 2 receptorer . Koaktivering af disse receptorer inden for heteromeren udløser stigning i intracellulært calcium . Denne calciumsignalering er afhængig af Gq-11 proteinsignalering og Phospholipase C samt af tilstrømningen af ekstracellulært calcium . Heteromerer mellem D 2 og D 5 receptorer er dannet af hosliggende argininer i IC3 (tredje cytoplasmatiske løkke) af D 2 receptoren og tre tilstødende C-terminal glutaminsyre syrer i D 5 receptor. Heteromerization af 2 og D 5 receptorer kan brydes gennem ændringer af enkelte aminosyrer i C-terminalen af D 5 receptoren.
Dopaminreceptor D 5 er blevet vist at interagere med GABRG2 .
Eksperimentelle metoder
Den høje grad af homologi mellem D 5 og D 1 receptorer og deres affinitet for lægemidler med lignende farmakologisk profil komplicere skelne mellem dem i forskning. Antistof, der farver disse to receptorer separat, foreslås at være ineffektivt. Imidlertid ekspression af D 5 receptorer er blevet vurderet ved anvendelse af immunohistokemi . I denne teknik blev to peptider opnået fra tredje eksracellulære loop og tredje intracellulære loop af receptoren, og antisera blev udviklet til farvning af receptoren i frosset musehjernevæv . En fremgangsmåde, der involverer mRNA prober til in situ hybridisering er blevet udviklet, som tillod separat at undersøge ekspressionen af D 1 og D 5 receptorer i musehjerne.
DRD5 knockout mus kan opnås ved at krydse 129 / SvJ1 og C57BL / 6J -mus. D 5 -receptoren, kan også inaktiveres i en dyremodel ved flankerer DRD5 genet med loxP-sted , gør det muligt at generere væv eller dyr mangler funktionelle D 5 receptorer. Ekspressionen af D 5 -receptor in vitro kan også bringes til tavshed ved hjælp antisense-oligonukleotider .
Se også
Referencer
Yderligere læsning
- Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG (1998). "Dopaminreceptorer: fra struktur til funktion". Physiol. Rev . 78 (1): 189–225. doi : 10.1152/physrev.1998.78.1.189 . PMID 9457173 .
- Grandy DK, Allen LJ, Zhang Y, Magenis RE, Civelli O (1992). "Kromosomal lokalisering af tre humane D5 dopaminreceptorgener". Genomik . 13 (4): 968–973. doi : 10.1016/0888-7543 (92) 90009-H . PMID 1387108 .
- Eubanks JH, Altherr M, Wagner-McPherson C, McPherson JD, Wasmuth JJ, Evans GA (1992). "Lokalisering af D5 dopaminreceptorgenet til humant kromosom 4p15.1-p15.3, centromert til Huntingtons sygdom locus". Genomik . 12 (3): 510–516. doi : 10.1016/0888-7543 (92) 90442-U . PMID 1532789 .
- Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P, Laurier LG, Ng G, George SR, Torchia J, Van Tol HH, Niznik HB (1991). "Kloning af genet for en human dopamin D5 -receptor med højere affinitet for dopamin end D1". Natur . 350 (6319): 614–619. doi : 10.1038/350614a0 . PMID 1826762 . S2CID 4373022 .
- Tiberi M, Jarvie KR, Silvia C, Falardeau P, Gingrich JA, Godinot N, Bertrand L, Yang-Feng TL, Fremeau RT, Caron MG (1991). "Kloning, molekylær karakterisering og kromosomal tildeling af et gen, der koder for en anden D1 dopaminreceptorsubtype: differentielt ekspressionsmønster i rottehjerne sammenlignet med D1A -receptoren" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 88 (17): 7491–7495. doi : 10.1073/pnas.88.17.7491 . PMC 52326 . PMID 1831904 .
- Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C, Zhou QY, Johnson RA, Allen L, Buck K, Bunzow JR, Salon J, Civelli O (1991). "Flere humane D5 -dopaminreceptorgener: en funktionel receptor og to pseudogener" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 88 (20): 9175–9179. doi : 10.1073/pnas.88.20.9175 . PMC 52675 . PMID 1833775 .
- Weinshank RL, Adham N, Macchi M, Olsen MA, Branchek TA, Hartig PR (1991). "Molekylær kloning og karakterisering af en dopaminreceptor med høj affinitet (D1 beta) og dens pseudogen" . J. Biol. Chem . 266 (33): 22427–35. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 54590-7 . PMID 1834671 .
- Sobell JL, Lind TJ, Sigurdson DC, Zald DH, Snitz BE, Grove WM, Heston LL, Sommer SS (1995). "D5 -dopaminreceptorgenet ved skizofreni: identifikation af en nonsensændring og flere missense -ændringer, men manglende tilknytning til sygdom". Hum. Mol. Genet . 4 (4): 507–514. doi : 10.1093/hmg/4.4.507 . PMID 7633397 .
- Beischlag TV, Marchese A, Meador-Woodruff JH, Damask SP, O'Dowd BF, Tyndale RF, van Tol HH, Seeman P, Niznik HB (1995). "Det humane dopamin D5-receptorgen: kloning og karakterisering af 5'-flankerings- og promotorregionen". Biokemi . 34 (17): 5960–5970. doi : 10.1021/bi00017a025 . PMID 7727453 .
- Sherrington R, Mankoo B, Attwood J, Kalsi G, Curtis D, Buetow K, Povey S, Gurling H (1994). "Kloning af det humane dopamin D5 -receptorgen og identifikation af en stærkt polymorf mikrosatellit for DRD5 -locus, der viser tæt forbindelse til kromosom 4p -referencemarkøren RAF1P1". Genomik . 18 (2): 423–425. doi : 10.1006/geno.1993.1489 . PMID 8288248 .
- Sidhu A, Kimura K, Uh M, White BH, Patel S (1998). "Flere koblinger af humane D5 dopaminreceptorer til guanin -nukleotidbindende proteiner Gs og Gz" . J. Neurochem . 70 (6): 2459–2467. doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.70062459.x . PMID 9603210 . S2CID 35877239 .
- Cargill M, Altshuler D, Ireland J, Sklar P, Ardlie K, Patil N, Shaw N, Lane CR, Lim EP, Kalyanaraman N, Nemesh J, Ziaugra L, Friedland L, Rolfe A, Warrington J, Lipshutz R, Daley GQ , Lander ES (1999). "Karakterisering af enkelt-nukleotidpolymorfier i kodende områder af humane gener". Nat. Genet . 22 (3): 231–238. doi : 10.1038/10290 . PMID 10391209 . S2CID 195213008 .
- Liu F, Wan Q, Pristupa ZB, Yu XM, Wang YT, Niznik HB (2000). "Direkte protein-proteinkobling muliggør krydssnak mellem dopamin D5 og gamma-aminosmørsyre A-receptorer". Natur . 403 (6767): 274–280. doi : 10.1038/35002014 . PMID 10659839 . S2CID 4415918 .
- Misbahuddin A, Placzek MR, Chaudhuri KR, Wood NW, Bhatia KP, Warner TT (2004). "En polymorfisme i dopaminreceptoren DRD5 er forbundet med blefarospasme". Neurologi . 58 (1): 124–6. doi : 10.1212/wnl.58.1.124 . PMID 11781417 . S2CID 33503277 .
- Kabbani N, Negyessy L, Lin R, Goldman-Rakic P, Levenson R (2002). "Interaktion med neuronal calciumsensor NCS-1 medierer desensibilisering af D2 dopaminreceptoren" . J. Neurosci . 22 (19): 8476–86. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-19-08476.2002 . PMC 6757796 . PMID 12351722 .
- Hemby SE, Trojanowski JQ, Ginsberg SD (2003). "Neuronspecifikke aldersrelaterede fald i dopaminreceptorsubtype-mRNA'er" . J. Comp. Neurol . 456 (2): 176–183. doi : 10.1002/cne.10525 . PMC 4048549 . PMID 12509874 .
- Zheng S, Yu P, Zeng C, Wang Z, Yang Z, Andrews PM, Felder RA, Jose PA (2003). "Galpha12- og Galpha13-protein-underenhedskobling af D5-dopaminreceptorer i nefronen" . Hypertension . 41 (3): 604–610. doi : 10.1161/01.HYP.0000057422.75590.D7 . PMID 12623966 .
eksterne links
- "Dopaminreceptorer: D 1 " . IUPHAR Database over receptorer og ionkanaler . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
- DRD5+protein,+menneske på US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
Denne artikel indeholder tekst fra United States National Library of Medicine , som er offentligt tilhørende .