Myotonisk dystrofi - Myotonic dystrophy

Myotonisk dystrofi
Andre navne	Dystrophia myotonica, myotonia atrophica, myotonia dystrophica
Kropsområder påvirket af myotonisk dystrofi, type 1 og 2, rødfarvet.
Specialitet	Neurologi , neuromuskulær medicin , fysisk medicin og rehabilitering , medicinsk genetik , pædiatri
Symptomer	Muskeltab , svaghed, muskler, der trækker sig sammen og ikke er i stand til at slappe af
Komplikationer	Grå stær , intellektuel funktionsnedsættelse , problemer med hjerteledning
Almindelig start	20'erne til 30'erne
Varighed	Langsigtet
Typer	Type 1, type 2
Årsager	Genetisk lidelse ( autosomaldominant )
Diagnostisk metode	Genetisk testning .
Behandling	Seler, kørestol, pacemakere , ikke -invasiv positiv trykventilation
Medicin	Mexiletine , carbamazepin , tricykliske antidepressiva , ikke -steroide antiinflammatoriske lægemidler
Frekvens	> 1 ud af 8.000 mennesker

Myotonisk dystrofi (DM) er en type muskeldystrofi , en gruppe af langsigtede genetiske lidelser, der forårsager progressivt muskeltab og svaghed. Ved myotonisk dystrofi er musklerne ofte ude af stand til at slappe af efter sammentrækning. Andre symptomer kan omfatte grå stær , intellektuel funktionsnedsættelse og problemer med hjerteledning . Hos mænd kan der være tidlig skaldethed og manglende evne til at få børn . Mens myotonisk dystrofi kan forekomme i alle aldre, er starten typisk i 20'erne og 30'erne.

Myotonisk dystrofi skyldes en genetisk mutation i et af to gener. Mutation af DMPK -genet forårsager myotonisk dystrofi type 1 (DM1). Mutation af CNBP -genet forårsager type 2 (DM2). DM arves typisk fra en persons forældre efter et autosomalt dominerende arvsmønster, og det forværres generelt for hver generation . En type DM1 kan være tydelig ved fødslen. DM2 er generelt mildere. Diagnosen bekræftes ved gentest .

Der er ingen kur. Behandlinger kan omfatte seler eller kørestole, pacemakere og ikke-invasiv ventilation med positivt tryk . Medicinen mexiletin eller carbamazepin kan hjælpe med at slappe af musklerne. Smerter kan, hvis de opstår, behandles med tricykliske antidepressiva og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er).

Myotonisk dystrofi påvirker mere end 1 ud af 8.000 mennesker verden over. Det er den mest almindelige form for muskeldystrofi, der begynder i voksenalderen. Det blev først beskrevet i 1909, med den underliggende årsag til type 1 bestemt i 1992.

tegn og symptomer

40-årig med myotonisk dystrofi, der præsenterede sig for muskelsvind, bilaterale grå stær og komplet hjerteblok .

DM forårsager muskelsvaghed, tidlig begyndelse af grå stær og myotoni , som er forsinket afslapning af muskler efter sammentrækning. Grå stær kan enten være en kortikal grå stær med en blå prik udseende eller en posterior subcapsular grå stær. Både DM1 og DM2 kan påvirke hjerte, lunger, mave -tarmsystem, hud, endokrine og hjerne. Insulinresistens kan forekomme. Præsentation af tegn og symptomer varierer betydeligt efter form (DM1/DM2), sværhedsgrad og endda usædvanlige DM2 -fænotyper. DM1 og DM2 påvirker fortrinsvis forskellige muskler.

DM1

DM1 begynder normalt i musklerne i hænder, fødder, nakke eller ansigt. Det udvikler sig langsomt til at involvere andre muskelgrupper, herunder hjertet. Myotonia har en tendens til at være mere fremtrædende i DM1 sammenlignet med DM2. Andre DM1-manifestationer omfatter problemer med udøvende funktion (f.eks. Organisation, koncentration, ordfinding) og hypersomni . Abnormiteter i hjertets elektriske aktivitet er almindelige i DM1, hvilket manifesterer sig som arytmier eller ledningsblokke . Nogle gange forekommer dilateret kardiomyopati . Symptomer opstår når som helst fra spædbarn til voksenalder.

Medfødt DM1

Når DM1 begynder ved fødslen, kaldes det medfødt DM1. Manifestationer, der kan være til stede ved fødslen, omfatter hypotoni , åndedrætssvigt, fodringsbesvær og køllefod ( talipes equinovarus ), som alle har en tendens til at løse sig over flere år. I barndommen kan der opstå intellektuel svækkelse, hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) og autismespektrumforstyrrelser (ASD). Der kan opstå gastrointestinale problemer, som kan være alvorlige, manifestationer, herunder diarré, forstoppelse og fækal inkontinens. Symptomerne på voksen DM manifesterer sig ofte i ungdomsårene.

Barndomsstart DM1

Childhood-debut DM1 er defineret som symptomdebut mellem 1 og 10 år. Manifestationer omfatter de samme intellektuelle og gastrointestinale symptomer, der ses i medfødt DM1.

DM2

DM2 er generelt mildere end DM1, hvor generelt færre DM2 -personer har brug for hjælpemidler end DM1 -personer. DM2 påvirker fortrinsvis muskler tættere på eller på torso, herunder nakkebøjere, hoftebøjere og hofteekstratorer. Muskelsmerter er fremtrædende i DM2. Hjerteproblemer, selvom de stadig er dødelige, er mindre almindelige og alvorlige ved DM2 end DM1. Symptomer opstår tidligt til sent i voksenalderen. Alvorlig medfødt debut, som kan forekomme i DM1, er ikke blevet observeret i DM2.

Genetik

Myotonisk dystrofi nedarves i et autosomalt dominerende mønster.

Myotonisk dystrofi (DM) er en genetisk tilstand, der er arvet i et autosomalt dominerende mønster, hvilket betyder, at hvert barn af et berørt individ har en 50% chance for at arve sygdommen. Mutationen involverer satellit -DNA , som er tandemly gentagne sekvenser af DNA, der ikke koder for et protein. De gentagelser, der er impliceret i myotonisk dystrofi, er enten 3 eller 4 nukleotider i længden, klassificeret som mikrosatellitter . Sygdom skyldes et unormalt øget antal af disse mikrosatellitter, kaldet mikrosatellitudvidelse.

DM1

Mikrosatellitudvidelsen, der er ansvarlig for DM1, består af cytosin - thymin - guanin (CTG) gentagelser af trillinger, betegnet trinucleotid -gentagelsesudvidelse og klassificering af DM1 som en af ​​flere trinukleotid -gentagelsesforstyrrelser . Denne ekspansion sker ved enden af DMPK -genet i den 3' -oversatte region . DMPK er placeret på den lange arm af kromosom 19 . DMPK koder for myotonisk dystrofi -proteinkinase , et protein, der overvejende udtrykkes i skeletmuskulaturen.

Mellem 5 og 37 gentagelser anses for normalt; mellem 38 og 49 gentagelser betragtes som præ-mutation, og selvom de ikke giver symptomer, kan børn have yderligere gentagen ekspansion og symptomatisk sygdom; større end 50 gentagelser er næsten altid symptomatisk med nogle bemærkede undtagelser. Længere gentagelser er normalt forbundet med tidligere debut og mere alvorlig sygdom.

DMPK alleler med mere end 37 gentagelser er ustabile og yderligere trinukleotidgentagelser kan indsættes under celledeling i mitose og meiose . Følgelig arver børn af personer med premutationer eller mutationer DMPK -alleler, der er længere end deres forældre, og derfor er mere tilbøjelige til at blive påvirket eller vise en tidligere begyndelse og større sværhedsgrad af tilstanden, et fænomen kendt som forventning . Gentagen ekspansion anses generelt for at være en konsekvens af inkorporering af yderligere baser som følge af strengglidning under enten DNA -replikation eller DNA -reparationssyntese . Fejljusteringer, der opstår under homolog rekombinationsreparation , dobbeltstrenget brudreparation eller under andre DNA-reparationsprocesser, bidrager sandsynligvis til trinucleotid gentagne udvidelser i DM1. Faderlig overførsel af den medfødte form er ualmindelig (13%), muligvis på grund af selektionstryk mod sædceller med udvidede gentagelser, men ungdoms- eller voksenudbrud overføres ligeligt fra begge forældre. Forventning har en tendens til at være mindre alvorlig end i tilfælde af moderarv.

RNA'et fra den ekspanderede trinucleotid -gentagelsesregion danner intranukleoplasmisk hårnålesløjfer på grund af den omfattende hydrogenbinding mellem CG -basepar, og det er blevet påvist, at disse afsondrer splejsningsregulatoren MBNL1 til at danne særprægede foci.

En alvorlig form for DM1, medfødt myotonisk dystrofi, kan forekomme hos nyfødte af mødre, der har DM. Medfødt myotonisk dystrofi kan også arves via faderens gen, selvom det siges at være relativt sjældent. Medfødt betyder, at tilstanden er til stede fra fødslen.

DM2

Mikrosatellitudvidelsen, der er ansvarlig for DM2, består af gentagelser af cytosin-cytosin-thymin-guanin (CCTG), hvilket klassificerer det som en tetranukleotid-gentagelsesforstyrrelse. Denne ekspansion sker i det første intron -CNBP -gen på kromosom 3 .

Gentagelsesudvidelsen for DM2 er meget større end for DM1, der spænder fra 75 til over 11.000 gentagelser. Ligesom DM1 forlænges størrelsen af ​​mikrosatellit -gentagelsesarrayet fra generation til generation. I modsætning til DM1 resulterer forventning ikke, da graden af ​​gentagen ekspansion ud over 75 gentagelser ikke påvirker startalderen eller sygdommens sværhedsgrad.

Den gentagne ekspansion producerer et RNA-transkript, der binder til RNA-bindende proteiner, såsom MBNL1, som i DM1. Gentagen ekspansion reducerer sandsynligvis også ekspression af CNBP , hvis tab forårsager muskeltoksicitet.

Patofysiologi

Histopatologi af DM2. Muskelbiopsi, der viser milde myopatiske ændringer og gruppering af atrofiske hurtige fibre (type 2, fremhævet). Immunhistokemisk farvning for type-1 ("langsom") myosin

Molekylært

Mutationer af DM1 og DM2 forårsager produktion af RNA, der sekvestrerer RNA-bindende proteiner, hvilket forårsager dysreguleret RNA-splejsning . Et eksempel i DM1 involverer chloridkanalen ClC-1. Muteret DMPK RNA binder til MBNL1, hvilket får ClC-1 pre-mRNA til at blive splejset ind i fosterformen i stedet for den voksne form. Funktionelt tab af chloridkanalen forårsager myotoni.

Histologi

I DM1 kan der være øgede centrale kerner, kantede fibre, fiberatrofi og pyknotiske klumper. Der kan være selektiv atrofi af type 1 muskelfibre. Muskelfibre viser tegn på degeneration og regenerering. Der er beskeden fibrose af endomysium .

I DM2 kan der være variation i størrelsen af ​​muskelfibre, selvom der ofte ikke er abnormiteter. Der er selektiv atrofi af type 2 muskelfibre. Igen er der centrale kerner og atomklumper.

Diagnose

Diagnosen DM1 og DM2 kan være vanskelig på grund af det store antal neuromuskulære lidelser, hvoraf de fleste er meget sjældne. Mere end 40 neuromuskulære lidelser findes med tæt på 100 varianter.

Som et resultat vil folk med flere symptomer, der kan forklares ved en kompleks lidelse som DM1 eller DM2, generelt blive henvist af deres læge til en neurolog til diagnose. Afhængigt af præsentationen af ​​symptomer kan folk blive henvist til en række læger, herunder kardiologer , øjenlæger , endokrinologer og reumatologer . Derudover skjules den kliniske præsentation af sværhedsgraden eller tilstedeværelsen af ​​usædvanlige fænotyper .

Selvom der i øjeblikket ikke er nogen kur mod DM, og behandling i øjeblikket er symptombaseret, er en præcis diagnose stadig nødvendig for at foregribe flere andre problemer, der kan udvikle sig over tid (f.eks. Grå stær). En nøjagtig diagnose er vigtig for at hjælpe med passende medicinsk overvågning og håndtering af symptomer. Desuden bør genetisk rådgivning gøres tilgængelig for alle mennesker på grund af den høje risiko for overførsel. Potentielt alvorlige bedøvelsesrisici er vigtige at bemærke, så tilstedeværelsen af ​​denne lidelse bør gøres opmærksom på alle lægeudbydere.

Klassifikation

Der er to hovedtyper af myotonisk dystrofi. Type 1 (DM1), også kendt som Steinert-sygdom, har en alvorlig medfødt form og en mildere barndomsdebut samt en voksen-begyndende form. Denne sygdom er oftest i ansigtsmusklerne, levator palpebrae superioris, temporalis, sternocleidomastoids, distale muskler i underarmen, håndens indre muskler og ankeldorsiflexorer. Type 2 (DM2), også kendt som proximal myotonisk myopati (PROMM), er sjældnere og manifesterer sig generelt med mildere tegn og symptomer end DM1.

Andre former for myotonisk dystrofi, der ikke er forbundet med DM1 eller DM2 genetiske mutationer, er blevet beskrevet. En sag, der blev foreslået som kandidat til "DM3" -mærket, blev senere karakteriseret som en usædvanlig form for inklusionslegeme myopati forbundet med Pagets sygdom og frontotemporal demens .

Genetisk testning

Genetiske tests, herunder prænatal test , er tilgængelige for begge bekræftede former. Molekylær test betragtes som guldstandarden for diagnosen.

Prænatal test

Test ved graviditet for at afgøre, om et ufødt barn er påvirket, er muligt, hvis genetisk testning i en familie har identificeret en DMPK -mutation. Dette kan gøres ved 10-12 ugers drægtighed ved en procedure kaldet chorionic villus sampling (CVS), der involverer fjernelse af et lille stykke af moderkagen og analyse af DNA fra dets celler. Det kan også gøres ved fostervandsprøve efter 14 ugers svangerskab ved at fjerne en lille mængde fostervand omkring babyen og analysere cellerne i væsken. Hver af disse procedurer har en lille risiko for abort forbundet med det, og dem, der er interesseret i at lære mere, bør kontakte deres læge eller genetiske rådgiver. Der er også en anden procedure kaldet præimplantationsdiagnose, der gør det muligt for et par at få et barn, der ikke er påvirket af den genetiske tilstand i deres familie. Denne procedure er eksperimentel og ikke bredt tilgængelig. Dem, der er interesseret i at lære mere om denne procedure, bør kontakte deres læge eller genetiske rådgiver.

Prædiktiv test

Det er muligt at teste en person, der er i risiko for at udvikle DM1, før de viser symptomer for at se, om de har arvet en udvidet trinucleotid -gentagelse. Dette kaldes forudsigende test. Prædiktiv test kan ikke bestemme startalderen for, at nogen vil begynde at have symptomer eller sygdomsforløbet. Hvis barnet ikke har symptomer, er testen ikke mulig med undtagelse af emanciperede mindreårige som en politik.

Hjælpetest

Elektrodiagnostisk test (EMG og NCS) kan opdage de elektriske tegn på myotoni, før myotoni bliver mærkbar for det berørte individ.

Muskelbiopsi kan afsløre beskadigelse af musklen, men fund er generelt uspecifikke og hjælper ikke meget i diagnosen.

Ledelse

Der er i øjeblikket ingen kur mod eller behandling, der er specifik for myotonisk dystrofi. Ledelsen er fokuseret på komplikationerne af sygdommen, især dem, der er relateret til lungerne og hjertet, som er livstruende. Komplikationer vedrørende hjerte -lunge -systemet tegner sig for 70% af dødsfaldene på grund af DM1. Kompromitteret lungefunktion kan igen bidrage til livstruende komplikationer under anæstesi og graviditet.

Lungekomplikationer er den hyppigste dødsårsag ved DM1, hvilket berettiger lungefunktionsovervågning med lungefunktionstest hver 6. måned. Central søvnapnø eller obstruktiv søvnapnø kan forårsage overdreven søvnighed i dagtimerne, og disse personer bør gennemgå en søvnundersøgelse. Ikke-invasiv ventilation kan tilbydes, hvis der er en abnormitet. Ellers er der dokumentation for brugen af modafinil som et centralnervesystemstimulerende middel, selvom en Cochrane -gennemgang indtil videre har beskrevet beviserne som ufuldstændige.

Hjertekomplikationer er den næststørste dødsårsag ved DM1, og normalt er der ingen symptomer før bivirkninger. Alle berørte personer rådes til at have et årligt eller toårigt EKG . Indsættelse af pacemaker kan være påkrævet for personer med hjerteledningsabnormaliteter. Forbedring af livskvaliteten, som kan måles ved hjælp af specifikke spørgeskemaer, er også et hovedformål med lægehjælpen.

Fysisk aktivitet

Der mangler beviser af høj kvalitet til at bestemme effektiviteten og sikkerheden ved fysiske aktiviteter for mennesker, der har myotonisk dystrofi. Yderligere forskning er nødvendig for at afgøre, om kombineret styrke og aerob træning med moderat intensitet er sikkert for mennesker, der har neuromuskulære sygdomme, men kombinationen af ​​aerobe og styrkeøvelser kan øge muskelstyrken. Aerob træning via stationær cykel med et ergometer kan være sikker og effektiv til at forbedre konditionen hos mennesker med DM1. Kardiovaskulære funktionsnedsættelser og myotoniske følsomheder over for træning og temperatur nødvendiggør tæt overvågning af mennesker og uddannelse af mennesker i selvovervågning under træning via Borg-skalaen , pulsmålere og andre fysiske anstrengelsesmålinger.

Ortotik

Muskelsvaghed af dorsiflexors ( dorsiflexion ) hindrer evnen til at rydde gulvet under svingfasen af gangart og mennesker kan indtage en steppage gangart mønster eller ankel-fod- orthotics kan være indikeret. Faktorer som håndfunktion, hudintegritet og komfort skal vurderes inden recept. Halsbøjler kan også ordineres til svaghed i nakkemusklen.

Mobilitetshjælpemidler og adaptivt udstyr

Svaghed i øvre og nedre lemmer, synshandicap og myotoni kan føre til behovet for mobilitetshjælpemidler og funktionelt adaptivt udstyr såsom knapkroge og håndterede svampe for optimal håndfunktion. Hvis der er behov for hjælpemidler og hjemmetilpasninger, kan fysioterapeuter henvise til ergoterapeut (er) for yderligere vurdering.

Prognose

Forventet levetid ved ikke-medfødt sen debut eller voksen debut DM1 er i begyndelsen af ​​50'erne, hvor lungekomplikationer er den største dødsårsag efterfulgt af hjertekomplikationer. Forventet levetid for DM2 mangler endnu at blive undersøgt.

Epidemiologi

Den forekomsten af DM1 varierer fra 5 til 20 pr 100.000 (1: 20.000 - 1: 5000). Op til 48 pr. 100.000 (1: 2100) personer testede positivt for mutationen af ​​DM1 i New York, selvom ikke alle disse personer var blevet symptomatiske. Igen i New York blev der fundet forudsætninger for DM1 i 191 pr. 100.000 (1: 525). DM2 -forekomst kendes ikke, men genetiske undersøgelser anslår, at den er så høj som 1: 1830. DM påvirker mænd og kvinder omtrent lige meget. Omkring 30.000 mennesker i USA er ramt. I de fleste populationer ser DM1 ud til at være mere almindelig end DM2. Nylige undersøgelser tyder imidlertid på, at type 2 kan være lige så almindelig som type 1 blandt mennesker i Tyskland og Finland.

DM1 er den mest almindelige form for myotonisk muskeldystrofi diagnosticeret hos børn, med en prævalens fra 1 pr. 100.000 i Japan til 3-15 pr. 100.000 i Europa. Forekomsten kan være så høj som 1 ud af 500 i regioner som Quebec, muligvis på grund af grundlæggereffekten . Forekomsten af ​​medfødt myotonisk dystrofi menes at være omkring 1: 20.000.

Historie

Myotonisk dystrofi blev først beskrevet af en tysk læge, Hans Gustav Wilhelm Steinert , der første gang udgav en række på 6 tilfælde af tilstanden i 1909. Isolerede sagsrapporter om myotoni var tidligere blevet offentliggjort, herunder rapporter af Frederick Eustace Batten og Hans Curschmann, og type 1 myotonisk dystrofi er derfor undertiden kendt som Curschmann-Batten-Steinert syndrom. Den underliggende årsag til type 1 myotonisk dystrofi blev bestemt i 1992.

Forskningsretninger

Ændret splejsning af den muskelspecifikke chloridkanal 1 (ClC-1) har vist sig at forårsage den myotoniske fænotype af DM1 og er reversibel i musemodeller, der anvender Morpholino antisense til at ændre splejsning af ClC-1 mRNA .

Nogle små undersøgelser har antydet, at imipramin , clomipramin og taurin kan være nyttige i behandlingen af ​​myotoni. På grund af de svage beviser og potentielle bivirkninger, såsom hjertearytmier, bruges disse behandlinger sjældent. En nylig undersøgelse i december 2015 viste, at et fælles FDA -godkendt antibiotikum, Erythromycin reducerede myotoni hos mus. Menneskelige undersøgelser er planlagt for erythromycin. Erythromycin er blevet brugt med succes til patienter med maveproblemer.

Referencer

eksterne links

• Myotonisk dystrofi ved Curlie