Stevens -Johnsons syndrom - Stevens–Johnson syndrome

Stevens -Johnsons syndrom
Stevens-johnson-syndrom.jpg
Mand med karakteristiske hudlæsioner af
Stevens -Johnsons syndrom
Specialitet Dermatologi
Symptomer Feber, hudblærer , hudskalning, smertefuld hud, røde øjne
Komplikationer Dehydrering , sepsis , lungebetændelse , multiple organsvigt .
Almindelig start Alder <30
Årsager Visse lægemidler, visse infektioner , ukendt
Risikofaktorer HIV/AIDS , systemisk lupus erythematosus , genetik
Diagnostisk metode <10% af den involverede hud, hudbiopsi
Differential diagnose Skoldkopper , stafylokok epidermolyse , stafylokok skoldet hudsyndrom , autoimmun bulløs sygdom
Behandling Indlæggelse, stopper årsagen
Medicin Smertestillende medicin , antihistaminer , antibiotika , kortikosteroider , intravenøse immunglobuliner
Prognose Dødelighed ~ 7,5%
Frekvens 1-2 pr. Million om året (sammen med TEN)

Stevens -Johnsons syndrom ( SJS ) er en form for alvorlig hudreaktion . Sammen med toksisk epidermal nekrolyse (TEN) og Stevens – Johnson/toksisk epidermal nekrolyse (SJS/TEN) danner det et spektrum af sygdomme , hvor SJS er mindre alvorlig. Erythema multiforme (EM) betragtes generelt som en separat tilstand. Tidlige symptomer på SJS omfatter feber og influenzalignende symptomer . Et par dage senere begynder huden at blære og skrælle og danne smertefulde råområder. Slimhinder , såsom munden, er også typisk involveret. Komplikationer omfatter dehydrering , sepsis , lungebetændelse og multiple organsvigt .

Den mest almindelige årsag er visse lægemidler såsom lamotrigin , carbamazepin , allopurinol , sulfonamidantibiotika og nevirapin . Andre årsager kan omfatte infektioner såsom Mycoplasma pneumoniae og cytomegalovirus , eller årsagen kan forblive ukendt. Risikofaktorer omfatter HIV/AIDS og systemisk lupus erythematosus .

Diagnosen Stevens -Johnsons syndrom er baseret på involvering af mindre end 10% af huden. Det er kendt som TEN, når mere end 30% af huden er involveret og betragtes som en mellemform, når 10-30% er involveret. SJS/TEN -reaktioner menes at følge en type IV -overfølsomhedsmekanisme . Det er også inkluderet i lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS -syndrom), akut generaliseret exanthematøs pustulose (AGEP) og toksisk epidermal nekrolyse i en gruppe af tilstande, der kendes alvorlige kutane bivirkninger (SCAR).

Behandlingen foregår typisk på hospitalet, f.eks. På en brændenhed eller intensivafdeling . Indsatsen kan omfatte at stoppe årsagen, smertestillende medicin , antihistaminer , antibiotika , intravenøse immunglobuliner eller kortikosteroider . Sammen med TEN påvirker SJS 1 til 2 personer pr. Million om året. Typisk debut er under 30 år. Huden vokser normalt igen over to til tre uger; fuldstændig genopretning kan dog tage måneder. Samlet set er risikoen for død med SJS 5 til 10%.

tegn og symptomer

SJS begynder normalt med feber , ondt i halsen og træthed , som ofte fejldiagnosticeres og derfor behandles med antibiotika. SJS, SJS/TEN og TEN indvarsles ofte af feber, ondt i halsen, hoste og brændende øjne i 1 til 3 dage. Patienter med disse lidelser oplever ofte brændende smerter i huden ved starten af ​​sygdommen. Sår og andre læsioner begynder at forekomme i slimhinderne, næsten altid i munden og læberne, men også i køns- og analregionerne. Dem i munden er normalt ekstremt smertefulde og reducerer patientens evne til at spise eller drikke. Konjunktivitis forekommer hos omkring 30% af børn, der udvikler SJS. Et udslæt af runde læsioner på cirka en tomme på tværs opstår i ansigtet, bagagerummet, arme og ben og fodsåler, men normalt ikke hovedbunden.

  • Slimhinder afskalning i en person med Stevens-Johnson syndrom

  • Betændelse og afskalning af læberne - med sår på tungen og slimhinderne i SJS.

Årsager

SJS menes at skyldes en lidelse i immunsystemet. Immunreaktionen kan udløses af medicin eller infektioner. Genetiske faktorer er forbundet med en disposition for SJS. Årsagen til SJS er ukendt i en fjerdedel til halvdelen af ​​tilfældene. SJS, SJS/TEN og TEN betragtes som en enkelt sygdom med almindelige årsager og mekanismer.

Personer, der udtrykker visse humane leukocytantigen (dvs. HLA) serotyper (dvs. genetiske alleler ), genetisk baserede T-celle receptorer eller variationer i deres effektivitet til at absorbere , distribuere til væv , metabolisere eller udskille (denne kombination kaldes ADME ) et lægemiddel er forudset til at udvikle SJS.

Medicin

Se også: Liste over SJS-inducerende stoffer

Selvom SJS kan skyldes virusinfektioner og maligniteter, er hovedårsagen medicin. En hovedårsag ser ud til at være brugen af antibiotika , især sulfa -lægemidler . Mellem 100 og 200 forskellige lægemidler kan være forbundet med SJS. Der findes ingen pålidelig test for at fastslå en forbindelse mellem et bestemt lægemiddel og SJS i et enkelt tilfælde. Bestemmelse af, hvilket lægemiddel der er årsagen, er baseret på tidsintervallet mellem første brug af lægemidlet og begyndelsen af ​​hudreaktionen. Lægemidler, der seponeres mere end 1 måned før påbegyndelse af slimhindefysiske fysiske fund, er meget usandsynligt at forårsage SJS og TEN. SJS og TEN begynder oftest mellem 4 og 28 dage efter den skyldige lægemiddeladministration. En offentliggjort algoritme (ALDEN) til vurdering af lægemiddelkausalitet giver struktureret hjælp til at identificere den ansvarlige medicin.

SJS kan være forårsaget af de medikamenter rivaroxaban , vancomycin , allopurinol , valproat , levofloxacin , diclofenac , etravirin , isotretinoin , fluconazol , valdecoxib , sitagliptin , oseltamivir , penicilliner , barbiturater , sulfonamider , phenytoin , azithromycin , oxcarbazepin , zonisamid , modafinil , lamotrigin , nevirapin , pyrimethamin , ibuprofen , ethosuximid , carbamazepin , bupropion , telaprevir og nystatin .

Medicin, der traditionelt har været kendt for at føre til SJS, erythema multiforme og toksisk epidermal nekrolyse, omfatter sulfonamidantibiotika , penicillinantibiotika , cefixim (antibiotika), barbiturater (sedativer), lamotrigin , phenytoin (f.eks. Dilantin ) ( antikonvulsiva ) og trimethoprim. Kombination af lamotrigin med natriumvalproat øger risikoen for SJS.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) er en sjælden årsag til SJS hos voksne; risikoen er højere for ældre patienter, kvinder og dem, der starter behandling. Typisk opstår symptomerne på lægemiddelinduceret SJS inden for en uge efter, at medicinen er startet. Ligesom NSAID har paracetamol (acetaminophen) også forårsaget sjældne tilfælde af SJS. Personer med systemisk lupus erythematosus eller HIV- infektioner er mere modtagelige for lægemiddelinduceret SJS.

Infektioner

Den næsthyppigste årsag til SJS og TEN er infektion, især hos børn. Dette omfatter infektioner i øvre luftveje , mellemørebetændelse , pharyngitis og Epstein -Barr -virus , Mycoplasma pneumoniae og cytomegalovirusinfektioner . Den rutinemæssige brug af medicin som antibiotika , febernedsættende og smertestillende midler til at håndtere infektioner kan gøre det svært at identificere, om tilfælde var forårsaget af infektionen eller taget medicin.

Virussygdomme, der rapporteres at forårsage SJS, omfatter: herpes simplex -virus (muligvis; diskuteres), AIDS , coxsackievirus , influenza , hepatitis og fåresyge .

I pædiatriske tilfælde har Epstein-Barr-virus og enterovirus været forbundet med SJS.

Nylige infektioner i øvre luftveje er blevet rapporteret af mere end halvdelen af ​​patienterne med SJS.

Bakterielle infektioner forbundet med SJS omfatter gruppe A beta-hæmolytiske streptokokker, difteri , brucellose , lymphogranuloma venereum , mycobacteria , Mycoplasma pneumoniae , rickettsial infektioner , tularæmi og tyfus .

Svampeinfektioner med coccidioidomycosis , dermatophytosis og histoplasmose betragtes også som mulige årsager. Malaria og trichomoniasis , protozoale infektioner, er også blevet rapporteret som årsager.

Patofysiologi

SJS er en type IV overfølsomhedsreaktion , hvor et lægemiddel eller dets metabolit stimulerer cytotoksiske T -celler (dvs. CD8 + T -celler) og T -hjælperceller (dvs. CD4 + T -celler) til at starte autoimmune reaktioner, der angriber selvvæv. Især er det en type IV, undertype IVc, forsinket overfølsomhedsreaktion, der delvis er afhængig af vævsskadende virkninger af naturlige dræberceller . Dette står i kontrast til de andre typer SCAR-lidelser, dvs. DRESS-syndromet, som er en type IV, undertype IVb, lægemiddelreaktion overfølsomhed delvist afhængig af vævsskadende handlinger af eosinofiler og akut generaliseret exanthematøs pustulose, som er en type IV , undertype IVd, overfølsomhedsreaktion afhænger til dels af neutrofilers vævsskadende handlinger .

Ligesom andre SCAR-inducerende lægemidler stimulerer SJS-inducerende lægemidler eller deres metabolitter CD8 + T-celler eller CD4 + T-celler til at starte autoimmune reaktioner. Undersøgelser viser, at den mekanisme, hvormed et lægemiddel eller dets metabolitter opnår dette, indebærer at undergrave antigenpræsentationsvejene for det medfødte immunsystem . Lægemidlet eller metabolitten binder kovalent med et værtprotein for at danne en ikke-selv, lægemiddelrelateret epitop . En antigenpræsenterende celle (APC) optager disse alterproteiner; fordøjer dem til små peptider; placerer peptiderne i en rille på den humane leukocytantigen (dvs. HLA) komponent i deres store histokompatibilitetskompleks (dvs. MHC); og præsenterer de MHC-associerede peptider for T-celle-receptorer på CD8 + T-celler eller CD4 + T-celler. Disse peptider, der udtrykker en lægemiddelrelateret, ikke-selv-epitop på en af ​​deres forskellige HLA-proteinformer ( HLA-A , HLA-B , HLA-C , HLA-DM , HLA-DO , HLA-DP , HLA-DQ eller HLA-DR ) kan binde til en T-celle-receptor og derved stimulere den receptorbærende T-celle til at starte angreb på selvvæv. Alternativt kan et lægemiddel eller dets metabolit stimulere disse T-celler ved at indsætte i rillen på et HLA-protein for at tjene som en ikke-selv-epitop eller binde uden for denne rille for at ændre et HLA-protein, så det danner en ikke-selv-epitop. I alle disse tilfælde skal en ikke-selv-epitop binde sig til en specifik HLA- serotype (dvs. variation) for at stimulere T-celler. Da den menneskelige befolkning udtrykker omkring 13.000 forskellige HLA-serotyper, mens et individ kun udtrykker en brøkdel af dem, og da et SJS-inducerende lægemiddel eller metabolit kun interagerer med en eller få HLA-serotyper, er et lægemiddels evne til at fremkalde SCAR begrænset til de personer, der udtrykke HLA -serotyper målrettet af lægemidlet eller dets metabolit. Derfor er det kun sjældne individer, der er disponeret for at udvikle et SCAR som reaktion på et bestemt lægemiddel på grundlag af deres udtryk for HLA -serotyper: Undersøgelser har identificeret flere HLA -serotyper forbundet med udvikling af SJS, SJS/TEN eller TEN som reaktion på visse lægemidler . Generelt er disse foreninger begrænset til de citerede befolkninger.

I nogle østasiatiske befolkninger studeret ( Han-kinesisk og thai ) er carbamazepin -og phenytoininduceret SJS stærkt forbundet med HLA-B*1502 ( HLA-B75 ), en HLA-B- serotype af den bredere serotype HLA-B15 . En undersøgelse i Europa foreslog, at genmarkøren kun er relevant for østasiater. Dette har klinisk relevans, da det er enigt om, at HLA-B*58: 01-test bør overvejes, før man starter en medicin såsom allopurinol hos en patient af kinesisk afstamning.

Baseret på de asiatiske fund viste lignende undersøgelser i Europa, at 61% af allopurinol -inducerede SJS/TEN -patienter bar HLA -B58 ( fænotypefrekvens for B*5801 -allelen hos europæere er typisk 3%). En undersøgelse konkluderede: "Selv når HLA-B-alleler opfører sig som stærke risikofaktorer, som for allopurinol, er de hverken tilstrækkelige eller nødvendige til at forklare sygdommen."

Andre HLA -foreninger med udviklingen af ​​SJS, SJS/TEN eller TEN og indtagelse af specifikke lægemidler som bestemt i visse populationer er givet i HLA -foreninger med SCAR'er .

T-celle receptorer

Ud over at virke gennem HLA-proteiner til binding med en T-celle-receptor, kan et lægemiddel eller dets metabolit omgå HLA-proteiner for at binde direkte til en T-celle-receptor og derved stimulere CD8 + T- eller CD4 + T-celler til at starte autoimmune reaktioner. I begge tilfælde synes denne binding kun at udvikle sig på visse T -celleceptorer. Da generne for disse receptorer er stærkt redigerede , dvs. ændret til at kode proteiner med forskellige aminosyresekvenser, og da den menneskelige befolkning kan udtrykke mere end 100 billioner forskellige (dvs. forskellige aminosyresekvenser) T-celle receptorer, mens et individ kun udtrykker en brøkdel af disse, et lægemiddels eller dets metabolits evne til at fremkalde DRESS -syndromet ved at interagere med en T -celle -receptor er begrænset til de personer, hvis T -celler udtrykker en T -celle -receptor (er), der kan interagere med lægemidlet eller dets metabolit. Det er således kun sjældne individer, der er disponeret for at udvikle SJS som reaktion på et bestemt lægemiddel på grundlag af deres ekspression af specifikke T-celle-receptortyper. Selvom beviserne, der understøtter denne T-celle receptorselektivitet, er begrænsede, identificerede en undersøgelse den foretrukne tilstedeværelse af TCR-Vb og komplementaritetsbestemmende region 3 i T-celle-receptorer, der findes på T-cellerne i blærer af patienter med allopurinol-induceret DRESS syndrom. Dette fund er foreneligt med forestillingen om, at specifikke typer T-celle-receptorer er involveret i udviklingen af ​​specifikke lægemiddelinducerede SCAR'er.

ADME

Det har vist sig, at variationer i ADME , dvs. et individs effektivitet ved absorption, vævsdistribution, metabolisering eller udskillelse af et lægemiddel, forekommer i forskellige alvorlige kutane bivirkninger (SCARS) såvel som andre typer bivirkninger. Disse variationer påvirker et lægemiddels niveauer og varighed eller dets metabolit i væv og påvirker derved lægemidlets eller metabolitens evne til at fremkalde disse reaktioner. For eksempel er CYP2C9 en vigtig lægemiddelmetaboliserende cytochrom P450 ; det metaboliserer og inaktiverer derved phenytoin . Taiwanske, japanske og malaysiske individer, der udtrykker CYP2C9*3 -varianten af ​​CYP2C9, som har reduceret metabolisk aktivitet sammenlignet med vildtype (dvs. CYP2c9*1) cytochrom, har øget niveau af phenytoin i blodet og en høj forekomst af SJS (samt SJS/TEN og TEN), når du tager stoffet. Ud over abnormiteter i lægemiddelmetaboliserende enzymer foreslås dysfunktioner i nyre, lever eller mave-tarmkanalen, der øger et SCAR-inducerende lægemiddel- eller metabolitniveau, for at fremme SCAR-reaktioner. Disse ADME -abnormiteter, det foreslås også, kan interagere med bestemte HLA -proteiner og T -celleceptorer for at fremme en SCAR -lidelse.

Diagnose

Diagnosen er baseret på involvering af mindre end 10% af huden. Det er kendt som TEN, når mere end 30% af huden er involveret og en mellemform med 10 til 30% involvering. Et positivt tegn fra Nikolsky er nyttigt i diagnosen SJS og TEN. En hudbiopsi er nyttig, men ikke påkrævet, for at fastslå en diagnose af SJS og TEN. 

Patologi

Mikrograf, der viser epidermal nekrose i fuld tykkelse med en kurvvævlignende stratum corneum og adskillelse af dermis og epidermis , hudbiopsi , H & E-plet

SJS er, ligesom TEN og erythema multiforme, karakteriseret ved sammenflydende epidermal nekrose med minimal tilhørende inflammation. Skarpheden fremgår af det (normale) kurvvævede mønster af stratum corneum .

Klassifikation

Stevens -Johnsons syndrom (SJS) er en mildere form for toksisk epidermal nekrolyse (TEN). Disse betingelser blev først anerkendt i 1922. En klassifikation, der først blev offentliggjort i 1993, og som er blevet vedtaget som en konsensusdefinition, identificerer Stevens -Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og SJS/TEN -overlapning. Alle tre er en del af et spektrum af alvorlige kutane reaktioner (SCAR), som påvirker hud og slimhinder. Skelnen mellem SJS, SJS/TEN overlapper og TEN er baseret på typen af ​​læsioner og mængden af ​​kropsoverfladearealet med vabler og erosioner. Det er enighed om, at den mest pålidelige metode til klassificering af EM, SJS og TEN er baseret på læsionsmorfologi og omfanget af epidermal frigørelse. Vabler og erosioner dækker mellem 3% og 10% af kroppen i SJS, 11-30% i SJS/TEN overlapning og over 30% i TEN. Det hudmønster, der oftest er forbundet med SJS, er udbredt, ofte forbundet eller rørende (sammenflydende), papuriske pletter ( makulaer ) eller flade små blærer eller store blærer, som også kan slutte sig sammen. Disse forekommer primært på torso .

SJS, TEN og SJS/TEN overlapning kan forveksles med erythema multiforme . Erythema multiforme, som også er inden for SCAR -spektret, adskiller sig i klinisk mønster og ætiologi. Selvom både SJS og TEN også kan være forårsaget af infektioner, er de oftest negative virkninger af medicin.

Forebyggelse

Det anbefales at undersøge individer for bestemte disponerende genvarianter, før behandling påbegyndes med særlige SJS-, TEN/SJS- eller TEN-inducerende lægemidler. Disse anbefalinger er typisk begrænset til specifikke populationer, der viser en betydelig chance for at have den angivne genvariant, da screening af populationer med ekstremt lave forekomster af at udtrykke varianten anses for omkostningseffektiv. Personer, der udtrykker HLA -allelen forbundet med følsomhed over for et angivet lægemiddel, bør ikke behandles med lægemidlet. Disse anbefalinger omfatter følgende. Inden behandling med carbamazepin anbefaler Taiwan og USA's Food and Drug Administrations screening for HLA-B*15: 02 i visse asiatiske grupper. Dette er blevet implementeret i Taiwan, Hong Kong, Singapore og mange medicinske centre i Thailand og Kina. Inden behandling med allopurinol anbefaler American College of Rheumatology retningslinjer for behandling af gigt HLA-B*58: 01 screening. Dette findes i mange medicinske centre i Taiwan, Hong Kong, Thailand og Kina. Inden behandling med abacavir anbefaler USA Food and Drug Administration screening for HLA-B*57: 01 i kaukasiske populationer. Denne screening er bredt implementeret. Det er også blevet foreslået, at alle personer, der viste sig at udtrykke denne HLA -serotype, undgik behandling med abacovir. Nuværende forsøg er i gang i Taiwan for at definere omkostningseffektiviteten ved at undgå phenytoin i SJS, SJS/TEN og TEN for personer, der udtrykker CYP2C9*3-allelen af ​​CYP2C9.

Behandling

SJS udgør en dermatologisk nødsituation. Patienter med dokumenterede Mycoplasma -infektioner kan behandles med oral makrolid eller oral doxycyclin .

I første omgang svarer behandlingen til behandling for patienter med termiske forbrændinger, og fortsat pleje kan kun være understøttende (f.eks. Intravenøs væske og nasogastrisk eller parenteral fodring ) og symptomatisk (f.eks. Smertestillende mundskylning mod mavesår ). Hudlæger og kirurger har en tendens til at være uenige om, hvorvidt huden skal debrideres .

Ud over denne form for understøttende behandling accepteres ingen behandling for SJS. Behandling med kortikosteroider er kontroversiel. Tidlige retrospektive undersøgelser antydede, at kortikosteroider øgede hospitalsophold og komplikationshastigheder. Der er ikke udført randomiserede forsøg med kortikosteroider for SJS, og det kan håndteres med succes uden dem.

Andre midler er blevet brugt, herunder cyclophosphamid og ciclosporin , men ingen har udvist megen terapeutisk succes. Intravenøs immunglobulinbehandling har vist noget løfte om at reducere reaktionens længde og forbedre symptomer. Andre almindelige understøttende foranstaltninger omfatter brug af aktuelle smertestillende bedøvelsesmidler og antiseptika , opretholdelse af et varmt miljø og intravenøse smertestillende midler.

En øjenlæge bør konsulteres med det samme, da SJS ofte forårsager dannelse af arvæv inde i øjenlågene, hvilket fører til hornhindevaskularisering, nedsat syn og en lang række andre okulære problemer. Dem med kronisk okulær overfladesygdom forårsaget af SJS kan finde en vis forbedring med PROSE -behandling ( proteseudskiftning af okulær overfladeøkosystembehandling ).

Prognose

SJS (med mindre end 10% af kroppens overfladeareal involveret) har en dødelighed på omkring 5%. Dødeligheden for toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er 30-40%. Risikoen for død kan estimeres ved hjælp af SCORTEN -skalaen , som tager højde for en række prognostiske indikatorer. Det er nyttigt at beregne en SCORTEN inden for de første 3 dage efter indlæggelse. Andre resultater omfatter organskader/svigt, hornhinde -ridser og blindhed. Patienter med SJS eller TEN forårsaget af et lægemiddel har en bedre prognose, jo tidligere det forårsagende lægemiddel trækkes tilbage. 

Epidemiologi

SJS er en sjælden tilstand med en rapporteret forekomst på omkring 2,6 til 6,1 tilfælde pr. Million mennesker om året. I USA stilles der omkring 300 nye diagnoser hvert år. Tilstanden er mere almindelig hos voksne end hos børn.

Historie

SJS er opkaldt efter Albert Mason Stevens og Frank Chambliss Johnson, amerikanske børnelæger, der i fællesskab offentliggjorde en beskrivelse af lidelsen i American Journal of Diseases of Children i 1922.

Bemærkelsesværdige sager

Forskning

I 2015 arrangerede NIH og Food and Drug Administration (FDA) en workshop med titlen "Research Directions in Genetically Mediated Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis".

Referencer

eksterne links

Klassifikation
Eksterne ressourcer