Dexmethylphenidat - Dexmethylphenidate
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavne | Focalin, Focalin XR, andre |
| Andre navne | d-threo-methylphenidat (D-TMP) |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a603014 |
| Licensdata | |
| Afhængighed ansvar |
Fysisk: Ingen Psykologisk: Høj |
| Ruter for administration |
Ved munden |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgængelighed | 11–52% |
| Proteinbinding | 30% |
| Metabolisme | Lever |
| Eliminering halveringstid | 4 timer |
| Udskillelse | Nyre |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiske og fysiske data | |
| Formel | C 14 H 19 N O 2 |
| Molar masse | 233.311 g · mol −1 |
| 3D -model ( JSmol ) | |
| |
| |
  (hvad er dette?) (verificer)
| |
Dexmethylphenidat , der blandt andet sælges under mærket Focalin , er en medicin, der bruges til at behandle opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) hos personer over fem år. Hvis der ikke ses nogen fordel efter fire uger, er det rimeligt at stoppe brugen. Det tages gennem munden . Formuleringen med øjeblikkelig frigivelse varer op til fem timer, mens formuleringen med forlænget frigivelse varer op til tolv timer.
Almindelige bivirkninger omfatter mavesmerter, appetitløshed og feber. Alvorlige bivirkninger kan omfatte misbrug , psykose , pludselig hjertedød , mani , anafylaksi , anfald og farligt langvarig erektion . Sikkerhed under graviditet og amning er uklar. Dexmethylphenidat er et centralnervesystem (CNS) -stimulerende middel . Hvordan det fungerer ved ADHD er uklart. Det er den mere aktive enantiomer af methylphenidat .
Dexmethylphenidat blev godkendt til medicinsk brug i USA i 2001. Det fås som en generisk medicin . I 2018 var det den 156. mest foreskrevne medicin i USA med mere end 3 millioner recepter. Den fås også i Schweiz.
Medicinske anvendelser
Dexmethylphenidat bruges som behandling af ADHD , sædvanligvis sammen med psykologiske, uddannelsesmæssige, adfærdsmæssige eller andre former for behandling. Det foreslås, at stimulanter hjælper med at forbedre symptomerne på ADHD ved at gøre det lettere for brugeren at koncentrere sig, undgå distraktion og kontrollere adfærd. Placebokontrollerede forsøg har vist, at dexmethylphenidat XR én gang dagligt var effektivt og generelt veltolereret.
Forbedringer i ADHD -symptomer hos børn var signifikant større for dexmethylphenidat XR versus placebo. Det viste også større effektivitet end osmotisk oralt administrationssystem ( OROS ) methylphenidat i løbet af første halvdel af laboratoriedagens dag, men vurderinger sent på dagen favoriserede OROS methylphenidat.
Kontraindikationer
Methylphenidat er kontraindiceret til personer, der bruger monoaminoxidasehæmmere (f.eks. Phenelzin og tranylcypromin ), eller personer med agitation, tics , glaukom eller en overfølsomhed over for indholdsstoffer i methylphenidatlægemidler.
US Food and Drug Administration (FDA) giver methylphenidat en graviditetskategori C, og kvinder rådes til kun at bruge stoffet, hvis fordelene opvejer de potentielle risici. Der er ikke udført nok menneskelige undersøgelser til endegyldigt at påvise en effekt af methylphenidat på fosterets udvikling . I 2018 konkluderede en anmeldelse, at det ikke har været teratogent hos rotter og kaniner, og at det "ikke er et stort menneskeligt teratogen".
Bivirkninger
Produkter, der indeholder dexmethylphenidat, har en bivirkningsprofil, der kan sammenlignes med dem, der indeholder methylphenidat.
De mest almindelige bivirkninger omfatter tab af appetit , mundtørhed , angst/nervøsitet , kvalme og søvnløshed . Gastrointestinale bivirkninger kan omfatte mavesmerter og vægttab . Nervesystemets bivirkninger kan omfatte akatisi (uro/rastløshed), irritabilitet , dyskinesi (tics), sløvhed (døsighed/træthed) og svimmelhed . Hjertebivirkninger kan omfatte hjertebanken , ændringer i blodtryk og puls (typisk mild) og takykardi (hurtig puls). Rygere med ADHD, der tager methylphenidat, kan øge deres nikotinafhængighed og ryge oftere end før de begyndte at bruge methylphenidat, med øget nikotintrang og en gennemsnitlig stigning på 1,3 cigaretter om dagen. Oftalmologiske bivirkninger kan omfatte sløret syn og tørre øjne, med mindre hyppige rapporter om diplopi og mydriasis .
Der er nogle tegn på lette nedsættelser i højden ved langvarig behandling hos børn. Dette er blevet anslået til 1 centimeter (0,4 tommer) eller mindre om året i løbet af de første tre år med et samlet fald på 3 centimeter (1,2 tommer) over 10 år.
Overfølsomhed (herunder hududslæt , urticaria og feber ) rapporteres undertiden ved brug af transdermal methylphenidat. Den Daytrana plasteret har en langt højere hudreaktioner end oral methylphenidat.
Methylphenidat kan forværre psykose hos mennesker, der er psykotiske, og i meget sjældne tilfælde har det været forbundet med fremkomsten af nye psykotiske symptomer. Det bør bruges med ekstrem forsigtighed hos mennesker med bipolar lidelse på grund af den potentielle induktion af mani eller hypomani . Der har været meget sjældne rapporter om selvmordstanker , men nogle forfattere hævder, at beviser ikke understøtter et link. Logoré rapporteres lejlighedsvis. Libido lidelser, desorientering og hallucinationer rapporteres meget sjældent. Priapisme er en meget sjælden bivirkning, der kan være potentielt alvorlig.
USFDA-undersøgelser fra 2011 viser, at der hos børn, unge voksne og voksne ikke er nogen sammenhæng mellem alvorlige negative kardiovaskulære hændelser ( pludselig død , hjerteanfald og slagtilfælde ) og medicinsk brug af methylphenidat eller andre ADHD-stimulanser.
Fordi nogle bivirkninger kun kan opstå under kronisk brug af methylphenidat, anbefales det konstant at passe på bivirkninger.
En Cochrane -gennemgang fra 2018 viste, at methylphenidat kan være forbundet med alvorlige bivirkninger som hjerteproblemer, psykose og død. Bevisets sikkerhed blev angivet som meget lav.
Overdosis
Symptomerne på en moderat akut overdosis af methylphenidat stammer primært fra overstimulering af centralnervesystemet ; disse symptomer omfatter: opkastning , kvalme , uro , rysten , hyperrefleksi , muskeltrækninger, eufori , forvirring, hallucinationer, delirium , hypertermi , sved, rødme , hovedpine, takykardi , hjertebanken , hjertearytmi , hypertension , mydriasis og tørhed i slimhinder . En alvorlig overdosis kan indebære symptomer som hyperpyreksi , sympatomimetisk toxidrom , kramper , paranoia , stereotypi (en gentagen bevægelsesforstyrrelse), hurtig muskelnedbrydning , koma og kredsløbskollaps . En overdosis af methylphenidat er sjældent dødelig med passende omhu. Efter injektion af methylphenidat -tabletter i en arterie er der rapporteret om alvorlige toksiske reaktioner, der involverer abscessdannelse og nekrose .
Behandling af en methylphenidat-overdosis involverer typisk administration af benzodiazepiner , med antipsykotika , α-adrenoceptoragonister og propofol, der fungerer som andenlinjebehandlinger.
Afhængighed og afhængighed
|
ΔFosB -ophobning fra overdreven stofbrug
Øverst: dette viser de indledende virkninger af høj dosiseksponering for et vanedannende lægemiddel på genekspression i nucleus accumbens for forskellige Fos-familieproteiner (dvs. c-Fos , FosB , ΔFosB , Fra1 og Fra2 ).
Nederst: dette illustrerer den progressive stigning i ΔFosB-ekspression i nucleus accumbens efter gentagne to gange daglige lægemiddelbinges, hvor disse phosphorylerede (35-37 kilodalton ) ΔFosB- isoformer vedvarer i D1-typen medium spiny neuroner i nucleus accumbens i op til 2 måneder . |
Methylphenidat er et stimulans med et afhængighedsansvar og afhængighedsansvar svarende til amfetamin . Det har moderat ansvar blandt vanedannende stoffer ; følgelig afhængighed og psykisk afhængighed er mulige og sandsynligt, når methylphenidat anvendes i høje doser som en rekreativ lægemiddel. Når det bruges over det medicinske dosisinterval, er stimulanser forbundet med udviklingen af stimulerende psykose . Som med alle vanedannende lægemidler er overekspression af ΔFosB i D1-type medium spiny neuroner i nucleus accumbens impliceret i methylphenidatafhængighed.
Methylphenidat har vist nogle fordele som erstatningsterapi for personer, der er afhængige af og afhængige af metamfetamin . Methylphenidat og amfetamin er blevet undersøgt som en kemisk erstatning for behandling af kokainafhængighed på samme måde som metadon bruges som erstatningsmedicin til fysisk afhængighed af heroin . Dets effektivitet i behandlingen af kokain eller psykostimulerende afhængighed eller psykologisk afhængighed er ikke bevist, og der er behov for yderligere forskning.
Biomolekylære mekanismer
Methylphenidat har potentiale til at fremkalde eufori på grund af dets farmakodynamiske virkning (dvs. dopamin genoptagelseshæmning ) i hjernens belønningssystem . Ved terapeutiske doser aktiverer ADHD-stimulanter ikke tilstrækkeligt belønningssystemet eller belønningsvejen i særdeleshed i det omfang, det er nødvendigt for at forårsage vedvarende stigninger i ΔFosB -genekspression i D1-typen medium spiny neuroner i nucleus accumbens; følgelig mangler methylphenidatbrug kapaciteten til at forårsage en afhængighed , når den tages som anvist i doser, der normalt er ordineret til behandling af ADHD . Når methylphenidat anvendes ved tilstrækkeligt høje rekreative doser gennem en biotilgængelig dog indgivelsesvej (fx insufflation eller intravenøs administration ), især til brug af stoffet som et rusmiddel , ΔFosB akkumuleres i nucleus accumbens. Derfor ligesom alle andre vanedannende stof, regelmæssig rekreativ brug af methylphenidat ved høje doser vinder giver anledning til ΔFosB overekspression i D1-type neuroner, som efterfølgende udløser en række gentranskription medieret signalering kaskader at inducere en afhængighed.
Overdosis
Symptomerne på en moderat akut overdosis af methylphenidat stammer primært fra overstimulering af centralnervesystemet ; disse symptomer omfatter: opkastning , kvalme , uro , rysten , hyperrefleksi , muskeltrækninger, eufori , forvirring, hallucinationer, delirium , hypertermi , sved, rødme , hovedpine, takykardi , hjertebanken , hjertearytmi , hypertension , mydriasis og tørhed i slimhinder . En alvorlig overdosis kan indebære symptomer som hyperpyreksi , sympatomimetisk toxidrom , kramper , paranoia , stereotypi (en gentagen bevægelsesforstyrrelse), hurtig muskelnedbrydning , koma og kredsløbskollaps . En overdosis af methylphenidat er sjældent dødelig med passende omhu. Efter injektion af methylphenidat -tabletter i en arterie er der rapporteret om alvorlige toksiske reaktioner, der involverer abscessdannelse og nekrose .
Behandling af en methylphenidat-overdosis involverer typisk administration af benzodiazepiner , med antipsykotika , α-adrenoceptoragonister og propofol, der fungerer som andenlinjebehandlinger.
Interaktioner
Methylphenidat kan hæmme metabolismen af vitamin K -antikoagulantia , visse antikonvulsiva og nogle antidepressiva ( tricykliske antidepressiva og selektive serotonin -genoptagelseshæmmere ). Samtidig administration kan kræve dosisjusteringer, muligvis assisteret ved overvågning af plasmakoncentrationer af lægemidler. Der er flere case -rapporter om methylphenidat -inducerende serotoninsyndrom med samtidig administration af antidepressiva.
Når methylphenidat coingestes med ethanol , dannes en metabolit kaldet ethylphenidat via hepatisk transesterificering , ikke ulig hepatisk dannelse af cocaethylen fra kokain og ethanol. Den reducerede styrke af ethylphenidat og dets mindre dannelse betyder, at det ikke bidrager til den farmakologiske profil ved terapeutiske doser, og selv i tilfælde af overdosering forbliver ethylphenidatkoncentrationer ubetydelige.
Coingestion af alkohol (ethanol) øger også blodplasmaniveauerne af d-methylphenidat med op til 40%.
Levertoksicitet fra methylphenidat er ekstremt sjælden, men begrænset bevis tyder på, at indtag af β-adrenerge agonister med methylphenidat kan øge risikoen for levertoksicitet.
Aktivitetsmåde
Methylphenidat er en catecholamin genoptagelseshæmmer, der indirekte øger katecholaminerg neurotransmission ved at hæmme dopamintransportøren (DAT) og noradrenalin-transportøren (NET), som er ansvarlige for at rydde catecholaminer fra synapsen , især i striatum og meso-limbisk system . Desuden menes det at "øge frigivelsen af disse monoaminer til det ekstraneuronale rum."
Selvom fire stereoisomerer af methylphenidat (MPH) er mulige, bruges kun threo -diastereoisomerer i moderne praksis. Der er et højt eudysmisk forhold mellem SS- og RR -enantiomererne af MPH. Dexmethylphenidat (d-threo-methylphenidat) er et præparat af RR-enantiomeren af methylphenidat. I teorien kan D- TMP (d-threo-methylphenidat) forventes at være dobbelt så stærk som det racemiske produkt.
| Compd | DAT (K i ) | DA (IC 50 ) | NET (K i ) | NE (IC 50 ) |
|---|---|---|---|---|
| D -TMP | 161 | 23 | 206 | 39 |
| L -TMP | 2250 | 1600 | > 10.000 kr | 980 |
| DL -TMP | 121 | 20 | 788 | 51 |
Farmakologi
Dexmethylphenidat har en virkningstid på 4-6 timer (en langtidsvirkende formulering, Focalin XR, der spænder over 12 timer, er også tilgængelig og har vist sig at være lige så effektiv som DL (dextro-, levo-) -TMP (threo-methylphenidat ) XR (forlænget frigivelse) (Concerta, Ritalin LA), med fleksibel dosering og god tolerabilitet.) Det er også blevet påvist at reducere ADHD -symptomer hos både børn og voksne. d-MPH har en lignende bivirkningsprofil som MPH og kan administreres uden hensyn til fødeindtagelse.
Se også
Referencer
eksterne links
- "Dexmethylphenidat" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.
- "Dexmethylphenidathydrochlorid" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.