Medfødt adrenal hyperplasi på grund af 21 -hydroxylasemangel - Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency

Medfødt adrenal hyperplasi på grund af 21-hydroxylasemangel
Medfødt adrenal hyperplasi på grund af 21-hydroxylasemangel
Andre navne	21-OH CAH
	Mangelfuld 21-Hydroxylase kan føre til akkumulering af 17α-Hydroxyprogesteron
Specialitet	Endokrinologi

Medfødt adrenal hyperplasi på grund af 21-hydroxylasemangel i alle dens former, tegner sig for over 95% af de diagnosticerede tilfælde af medfødt adrenal hyperplasi (CAH), og CAH refererer i de fleste sammenhænge til 21-hydroxylasemangel og forskellige mutationer relateret til enzymsvækkelse har været kortlagt på proteinstruktur.

Præsentation

Alvorlig, tidlig debut med 21-hydroxylase-mangelfuld CAH

De to mest alvorlige neonatale konsekvenser af 21-hydroxylase- mangel forekommer: livstruende saltspildende kriser i livets første måned (for både mandlige og kvindelige spædbørn) og alvorlig virilisering af kvindelige spædbørn. Inddelingen af den tidlige begyndelse af CAH i saltspildende og simple-viriliserende former, som er baseret på binyrens evne til at producere små mængder aldosteron i den simple viriliserende form, er ofte ikke klinisk meningsfuld, fordi kliniske præsentationer overlapper og alle patienter mister salt til en vis grad.

Saltspildende kriser i barndommen

De store mængder adrenal testosteron producerer ringe effekt på kønsorganerne hos mandlige spædbørn med alvorlig CAH. Hvis et mandligt spædbarn med CAH ikke opdages ved screening af nyfødte , vil det fremstå sundt og normalt og hurtigt blive udskrevet hjem til sin familie.

Manglen på aldosteron resulterer imidlertid i et højt natriumtab i urinen. Natriumkoncentrationer i urinen kan overstige 50 mEq/L. Med denne salttabshastighed kan spædbarnet ikke opretholde blodvolumen, og hyponatræmisk dehydrering begynder at udvikle sig i slutningen af den første uge af livet. Kalium og syre udskillelse er også svækket når mineralkortikoid aktivitet er mangelfuld, og hyperkalæmi og metabolisk acidose udvikles gradvist. Evnen til at opretholde cirkulation er yderligere begrænset af effekten af kortisolmangel. De tidlige symptomer er spyt og dårlig vægtøgning, men de fleste spædbørn med alvorlig CAH udvikler opkastning, alvorlig dehydrering og kredsløbskollaps ( shock ) i anden eller tredje uge af livet.

Når det bringes til et hospital, vil det 1-3 uger gamle spædbarn være både undervægtigt og dehydreret af udseende. Blodtrykket kan være lavt. Grundlæggende kemikalier afslører hyponatræmi med et serum Na ⁺ typisk mellem 105 og 125 mEq/L. Hyperkalæmi hos disse spædbørn kan være ekstrem - niveauer af K ⁺ over 10 mEq/L er ikke usædvanlige - ligesom graden af metabolisk acidose . Hypoglykæmi kan være til stede. Dette kaldes en salt-spildende krise og forårsager hurtigt døden, hvis den ikke behandles.

Så syg som disse spædbørn kan være, reagerer de hurtigt på behandling med hydrokortison og intravenøs saltvand og dextrose genopretter hurtigt blodvolumen, blodtryk og natriumindhold i kroppen og vender hyperkalæmi. Med passende behandling er de fleste spædbørn uden for livsfare inden for 24 timer.

Virilisering af kvindelige spædbørn

Det er 21-hydroxylase- enzymet, der er afgørende for omdannelse af henholdsvis progesteron og 17α-hydroxyprogesteron til 11-deoxycorticosteron og 11-deoxycortisol . Denne proces udføres gennem hydroxylering ved C-21-position. Det blev beskrevet i mindst 1953, at nedsat steroidhydroxylering ved C-21-position sker ved medfødt adrenal hyperplasi og ledsages af store mængder 17a-hydroxyprogesteron, der fører til virilisme.

Ved utilstrækkelig 21-hydroxylase til at deltage i biosyntesen af cortisol, er 21-hydroxyleringen i binyrebarkens zona fasciculata svækket, så 17α-hydroxyprogesteron og progesteron ikke omdannes korrekt til 11-deoxycortisol og 11-deoxycorticosteron, henholdsvis - forstadierne til cortisol og aldosteron. Når plasmakoncentrationen af cortisol og aldosteron falder, stiger ACTH-niveauerne, hvilket fører til overdreven produktion og akkumulering af cortisol-forstadier (især 17α-hydroxyprogesteron), som til sidst overføres til androsteron og testosteron. Andre androgener kan yderligere fremstilles ud fra 17α-hydroxyprogesteron på grund af dets forhøjede niveauer, der blandt andet fører til dets 5α-reduktion . Disse ekstra androgener produceres via den såkaldte " bagdørsvej ". For eksempel fremstilles i denne "bagdør" -vej 5α-dihydrotestosteron med rundkørsel af testosteron som et mellemprodukt. Nogle af androgenerne produceret af bagdørsvejen er dem, der ikke kan omdannes til østrogener med aromatase , hvilket forårsager prænatal virilisering og gør dem til de dominerende androgener i klassisk 21-hydroxylasemangel.

Virilisering af genetisk kvindelige (XX) spædbørn producerer normalt indlysende genital tvetydighed . Inde i bækkenet er æggestokkene normale, og da de ikke har været udsat for testikulært antimullerianhormon (AMH), dannes også livmoderen , æggelederne , øvre vagina og andre mulleriske strukturer. Imidlertid kan de høje niveauer af testosteron i blodet forstørre phallus , helt eller delvist lukke skedeåbningen, omslutte urinrøret , så den åbner i bunden af phallus, på skaftet eller endda ved spidsen som en dreng. Testosteron kan få labialhuden til at blive så tynd og ru som en pung , men kan ikke producere håndgribelige gonader (dvs. testikler) i folderne.

Afhængig af sværhedsgraden af hyperandrogenisme kan et kvindeligt spædbarn således være let påvirket, tydeligvis tvetydigt eller så alvorligt viriliseret, at det ser ud til at være en han. Andrea Prader udtænkte følgende Prader -skala som en måde at beskrive graden af virilisering.

Et spædbarn på trin 1 har en let stor klitoris og en let reduceret vaginal åbningsstørrelse. Denne grad kan gå ubemærket hen eller simpelthen antages at være inden for normal variation.
Trin 2 og 3 repræsenterer gradvist mere alvorlige grader af virilisering. Kønsorganerne er naturligvis unormale for øjet, med en phallus mellemliggende i størrelse og en lille vaginal åbning.
Fase 4 ser mere mandlig ud end hun, med en tom pung og en phallus på størrelse med en normal penis, men ikke helt fri nok fra perineum til at blive trukket på maven mod navlen (dvs. hvad der kaldes en chordee hos en han ). Den enkelte lille urinrør/vaginal åbning ved basen eller på fallusskaftet ville blive betragtet som en hypospadi hos en han. Røntgenbilleder taget efter farveindsprøjtning i denne åbning afslører den indre forbindelse med den øvre vagina og livmoderen. Denne fælles åbning kan disponere for urinobstruktion og infektion .
Trin 5 angiver fuldstændig hanvirilisering med en normalt dannet penis med urinrørsåbningen ved eller nær spidsen. Pungen er normalt dannet, men tom. De indre bækkenorganer omfatter normale æggestokke og livmoder, og skeden forbinder indvendigt med urinrøret som i trin 4. Disse spædbørn er ikke synligt tvetydige og antages normalt at være almindelige drenge med testamenter uden nedstigning . I de fleste tilfælde er diagnosen CAH ikke mistænkt, før tegn på saltspild udvikler sig en uge senere.

Når kønsorganerne er bestemt til at være tvetydige ved fødslen, er CAH en af de førende diagnostiske muligheder. Evaluering afslører tilstedeværelsen af en livmoder, ekstrem forhøjelse af 17OHP, testosteronniveauer, der nærmer sig eller overstiger det mandlige område, men lave AMH -niveauer. Karyotypen er den for en almindelig hun: 46, XX. Med disse oplysninger stilles diagnosen CAH let, og kvindelig køn bekræftes.

Evaluering af tvetydige kønsorganer er beskrevet detaljeret andre steder . I de fleste tilfælde er det muligt at bekræfte og tildele kvindelig køn inden for 12–36 timer efter fødslen. Undtagelsen er de sjældne, fuldstændig viriliserede genetiske hunner (Prader -trin 5), der præsenterer de mest udfordrende opgave- og operationsdilemmaer, der diskuteres nedenfor.

Når graden af uklarhed er indlysende, tilbydes og udføres normalt korrigerende kirurgi. Efterhånden som rekonstruktiv kirurgi på spædbørns kønsorganer er blevet et kontroversielt fokus, beskrives problemerne mere detaljeret nedenfor.

Nedsat frugtbarhed

Testikel adrenal hvile tumorer

Infertilitet observeret hos voksne mænd med medfødt adrenal hyperplasi (CAH) har været forbundet med testikel adrenal rest tumorer (TART), der kan stamme i barndommen. TART hos præpubertale mænd med klassisk CAH kunne findes i barndommen (20%). Martinez-Aguayo et al. rapporterede forskelle i markører for gonadal funktion hos en undergruppe af patienter, især hos dem med utilstrækkelig kontrol.

Kvindelig fertilitet

Kvinder med klassisk CAH har statistisk reduceret fertilitet, især dem med den salt tabende form. Levende fødselsrate er 33% -50% i simpel viraliseret form for CAH og 0% -10% i den mest alvorlige saltspildende form. I ikke-klassisk form for CAH er den levende fødsel 63%-90%, svarende til de aldersmatchede kontrolgrupper.

Sexopgaver og kontroverser

Klassisk CAH fører til kvindelig pseudohermafroditisme ved fødslen, og er det mest almindelige tilfælde af køntydighed, den anden er blandet gonadal dysgenese. Normalt forstørres phallus ved fødslen, så den er større end normal hun, men mindre end normal han. I stedet for separate urinrør og vaginale åbninger er der en urogenital sinus, der ofte er dækket af væv som følge af den bageste fusion af de labioskrotale kamme. Derfor kan der findes forskellige grader af ydre kønsforstyrrelser, der spænder fra normalt perineum til penis urinrør.

Der er ingen problemer med at tildele passende sex til de fleste spædbørn med CAH. Genetiske mænd har normale mandlige kønsorganer og kønskirtler og har simpelthen brug for hormonudskiftning. De fleste viriliserede hunner tildeles og opdrages som piger, selvom deres kønsorganer er tvetydige eller ser mere mandlige ud end hun. De har normale æggestokke og livmoder og potentiel fertilitet med hormonudskiftning og kirurgi . Men de dilemmaer omkring sex opgave har de hårdest virilized XX spædbørn hjulpet form vores forståelse af kønsidentitet og seksuel orientering , og fortsat være genstand for debat.

Indtil 1950'erne blev nogle viriliserede XX spædbørn tildelt og opvokset som piger, og nogle som drenge. Mest udviklede kønsidentiteter stemmer overens med deres opdrætskøn. I nogle få tilfælde af mandlig opdræt blev der forsøgt kønsskifte i midten af barndommen, da nyopdagede karyotyping afslørede "kvindelige" kromosomer. Disse omplaceringer var sjældent vellykkede, hvilket fik John Money og andre indflydelsesrige psykologer og læger til at konkludere, at kønsidentitet (1) ikke var relateret til kromosomer (2) primært et resultat af social læring og (3) ikke let kunne ændres efter barndommen.

I 1960'erne blev CAH godt forstået, karyotyping var rutine, og standardstyring skulle tildele og opdrage alle børn med CAH i henhold til deres gonader og karyotyper, uanset hvor viriliseret de var. Markant viriliserede piger blev normalt henvist til en pædiatrisk kirurg , ofte en pædiatrisk urolog for en rekonstruktiv vaginoplastik og klitorisreduktion eller recession - kirurgi for at skabe eller forstørre en vaginal åbning og reducere størrelsen eller fremspring af klitoris. Denne tilgang var designet til at bevare frugtbarheden for begge køn og er fortsat standardstyringen, men to aspekter af denne ledelse er blevet udfordret: tildeling af fuldstændig viriliserede genetiske hunner og værdien og alderen af korrigerende kirurgi.

De første spørgsmål om opgave blev rejst i begyndelsen af 1980'erne, da Money og andre rapporterede om en uventet høj grad af mangel på normale seksuelle forhold mellem voksne (dvs. heteroseksuel orientering, ægteskab og børn) hos voksne kvinder med CAH (selvom alle havde kvindeligt køn identitet). Prøven var imidlertid lille, og resultaterne syntes at kunne fortolkes på mange måder: selektionsbias, tidlige hormoneffekter på orientering eller seksuel dysfunktion skabt af resterende kropsabnormiteter eller af selve kønsoperationen. Set fra et perspektiv to årtier senere var rapporten et af de første beviser på, at standardstyringsparadigmet ikke altid producerede forventede resultater.

På trods af disse bekymringer opstod der ikke nogen væsentlig modstand mod standardstyring indtil midten af 1990'erne, hvor en sammenflydning af beviser og meninger fra flere kilder førte til en ny undersøgelse af resultaterne. Flere interseksuelle støtte- og fortalergrupper (f.eks. Intersex Society of North America ) begyndte offentligt at kritisere genital kirurgi baseret på utilfredsstillende resultater af nogle voksne, der var blevet opereret som spædbørn. Deres klager var, at de havde nedsat evne til at nyde seksuelle forhold, eller at de ærgrede sig over ikke at have haft valget af kønsopgave eller kirurgisk rekonstruktion tilbage, før de var gamle nok til at deltage. ( Se historie om interseksuell kirurgi . )

I 1997 foreslog indflydelsesrige artikler af Reiner, Diamond og Sigmundson overvejelse af (1) mandlig køntildeling hos de utvetydigt mandlige XX -spædbørn (hvoraf de fleste betragtes som mænd, indtil CAH genkendes ved 1-2 ugers alder), og ( 2) forsinkelse af rekonstruktiv kirurgi, indtil patienten er gammel nok til at deltage i beslutningen. ( Se Tvetydige kønsorganer og Intersex for mere om denne debat samt komplette citater. )

Selvom standardstyringsmetoden forbliver "standard", bliver der i mange tilfælde taget mere tid og overvejelse til at forklare alternativer til forældre, og et lille antal XX børn med utvetydigt mandlige ydre kønsorganer bliver igen rejst som drenge.

Sen debut (ikke -klassisk) CAH

Den androgen overskydende er mild nok, at virilisering ikke fremgår eller går ukendt ved fødslen og i den tidlige barndom. Androgenniveauer er imidlertid over det normale og stiger langsomt i barndommen, hvilket giver mærkbare virkninger mellem 2 og 9 år.

Udseende af kønsbehåring i midten af barndommen er det mest almindelige træk, der fører til evaluering og diagnose. Andre ledsagende træk er sandsynligvis høj statur og accelereret knoglealder (ofte 3-5 år frem). Ofte er der øget muskelmasse, acne og voksen kropslugt . Hos drenge bliver penis forstørret. Mild klitorisforstørrelse kan forekomme hos piger, og nogle gange genkendes en grad af prænatal virilisering, der kan være gået ubemærket hen i barndommen.

De primære mål for behandling af ikke -klassisk CAH er at bevare så meget vækst som muligt og forhindre central forudgående pubertet, hvis den ikke allerede er blevet udløst. Disse er vanskeligere udfordringer end i CAH, der opdages i barndommen, fordi moderate niveauer af androgener vil have haft flere år til at fremme knoglemodning og udløse central pubertet, før sygdommen opdages.

En diagnose af ikke-klassisk CAH bekræftes normalt ved at opdage ekstreme forhøjelser af 17α-hydroxyprogesteron sammen med moderat høje testosteronniveauer. En cosyntropinstimuleringstest kan være nødvendig i milde tilfælde, men normalt er tilfældige niveauer på 17OHP høje nok til at bekræfte diagnosen.

Forhøjet 17α-hydroxyprogesteron kan aktivere androgen "bagdørs" vej, der fører til overskud af 5α-dihydrotestosteron og andre potente androgener, med normale niveauer af testosteron . Se også: androgen bagdørsvej .

Grundlaget for behandlingen er undertrykkelse af adrenal testosteronproduktion af et glukokortikoid, såsom hydrokortison . Mineralocorticoid tilsættes kun i tilfælde, hvor reninaktiviteten i plasma er høj.

Et tredje centralt aspekt af ledelsen er undertrykkelse af central forudgående pubertet, hvis den er begyndt. De sædvanlige spor til central pubertet hos drenge er, at testiklerne er pubertetsstore, eller at testosteron forbliver forhøjet, selv når 17OHP er reduceret mod normalt. Hos piger er den centrale pubertet sjældnere et problem, men brystudvikling vil være hovedvejen. Central tidlig pubertet undertrykkes, når det er hensigtsmæssigt, af leuprolid .

Som skitseret ovenfor omfatter nylige tilføjelser til behandling for at bevare vækst aromatasehæmning for at bremse knoglemodning ved at reducere mængden af testosteron, der omdannes til østradiol , og anvendelse af blokkere af østrogen til samme formål.

Når binyresuppression er opnået, har patienten brug for stresssteroiddækning som beskrevet ovenfor for betydelig sygdom eller skade.

Andre alleler resulterer i endnu mildere grader af hyperandrogenisme, der måske ikke engang forårsager problemer hos mænd og måske ikke genkendes før ungdomsårene eller senere hos kvinder. Milde androgenvirkninger hos unge kvinder kan omfatte hirsutisme , acne eller anovulation (hvilket igen kan forårsage infertilitet ). Testosteronniveauer hos disse kvinder kan være let forhøjede eller simpelthen over gennemsnittet. Disse kliniske træk er dem med polycystisk ovariesyndrom (PCOS), og en lille procentdel af kvinder med PCOS viser sig at have sent begyndende CAH, når de undersøges.

Diagnose af sen debut CAH kan mistænkes fra et højt 17α-hydroxyprogesteron-niveau, men nogle tilfælde er så milde, at forhøjelsen kun kan påvises efter cosyntropinstimulering . Behandlingen kan indebære en kombination af meget lav dosis glukokortikoid for at reducere adrenal androgenproduktion og et hvilket som helst af forskellige midler til at blokere androgeneffekterne og/eller fremkalde ægløsning.

Senest opstået CAH blev oprindeligt karakteriseret i 1957 af den franske biokemiker Jacques Decourt, men sammenhængen med mild 21-hydroxylasemangel kaldet ikke-klassisk 21-hydroxylasemangel, der er karakteriseret ved forskellige hyperandrogene symptomer, der forekommer postnatalt hos mænd og kvinder, blev først beskrevet i 1979 af Maria New . Nyt siden da har undersøgt måder at reducere androgenoverskud og fandt ud af, at behandling med dexamethason 0,25 mg oralt hver aften vendte acne og uregelmæssig menstruation om 3 måneder, men hirsutisme krævede op til 30 måneder. Dexamethason har glucocorticoid aktivitet og kraftige ACTH -undertrykkende egenskaber inden for hypotalamisk -hypofyse -binyreaksen . Lavere ACTH fører til reduceret produktion af alle steroiderne, inklusive androgener. Ifølge retningslinjerne for klinisk praksis fra 2018 anbefales behandling med glukokortikoider ikke til asymptomatiske personer, men hvis symptomerne på androgenoverskud er tilstrækkelige, kan dexamethason -behandling ordineres. En anden behandlingsmulighed er orale p -piller.

Genetik

21-hydroxylase CAH nedarves på en autosomal recessiv måde

Den CYP 21A2 genet for P450c21 enzym (også kendt som 21-hydroxylase ) er på 6p21.3, midt gener HLA B og HLA DR koder for det store menneskelige histocompatibility loci ( HLA ). CYP21A2 er parret med et ikke -funktionelt pseudogent CYP21A1P . Scores af unormale alleler af CYP21A2 er blevet dokumenteret, de fleste stammer fra rekombinationer af homologe regioner i CYP21A2 og CYP21A1P . 21-hydroxylasemangel kan være forårsaget af makrodeletioner på ca. 30 Kb, som ikke kun omfatter det meste af 5'-regionen i CYP21A2-genet, men også alle C4B-genet og 3'-regioner i CYP21A1P-pseudogenet. Dublikationer af CYP21A1P-pseudogen og C4B-gen er ofte forbundet med ikke-klassisk 21-hydroxylasemangel. På grund af den høje grad af homologi mellem CYP21A2 -genet og CYP21A1P -pseudogenet og kompleksiteten af locus er forskning på det molekylære niveau vanskelig.

Forskelle i resterende enzymaktivitet for de forskellige alleler tegner sig for sygdommens forskellige sværhedsgrader. Arv af alle former for 21-hydroxylase CAH er autosomal recessiv .

Personer, der er ramt af enhver form for sygdommen, har to unormale alleler, og begge forældre er normalt heterozygoter (eller bærere ). Når begge forældre bærer en unormal allel, har hvert barn 25% chance for at få sygdommen, 50% chance for at være bærer som forældrene og 25% chance for at have to normale gener.

Det er nu muligt at teste for heterozygositet ved at måle 17α-hydroxyprogesteron- forhøjelse efter ACTH- stimulering eller for nylig ved direkte gensekvensering.

Mere end 200 sygdomsfremkaldende varianter inden for CYP21A2- genet er hidtil blevet identificeret, hvilket fører til 21-hydroxylasemangel, hvis mindst to af disse varianter er til stede som forbindelse heterozygot . Der er en god sammenhæng mellem genotypen og fænotypen. Som et resultat heraf har CYP21A2 -genotypebestemmelsen en høj diagnostisk værdi. Genotypebestemmelsen af CYP21A2 -genet er imidlertid tilbøjelig til fejl, især på grund af det tæt placerede og meget homologe pseudogene CYP21A1P og de komplekse dubleringer, deletioner og omlejringer inden for kromosomet 6p21.3. Derfor kræver CYP21A2 genotypning, fortolkning af resultaterne og tilstrækkelig genetisk rådgivning til patienter og deres familier en dyb forståelse af CYP21A2 genetik.

Patofysiologi

Menneskelig steroidogenese , der viser 21-α hydroxylase øverst i midten, med veje til aldosteron og cortisol til højre og veje til androgener til venstre.

Enzymet P450c21, almindeligvis omtalt som 21-hydroxylase (21-OH), er indlejret i det glatte endoplasmatiske net i cellerne i binyrebarken . Det katalyserer hydroxylering af 17α-hydroxyprogesteron (17OHP) til 11-deoxycortisol i glukokortikoidvejen , der starter fra pregnenolon og slutter med kortisol . Det katalyserer også hydroxylering af progesteron til 11-deoxycorticosteron (DOC) i mineralocorticoidvejen på vej fra pregnenolon til aldosteron .

Mangelfuld aktivitet af dette enzym reducerer effektiviteten af cortisolsyntese med deraf følgende hyperplasi af binyrebarken og forhøjelse af ACTH -niveauer. ACTH stimulerer optagelse af kolesterol og syntese af pregnenolon. Steroidprækursorer til og med progesteron, 17α-hydroxypregnenolon og især 17α-hydroxyprogesteron akkumuleres i binyrebarken og i cirkulerende blod. Blodniveauer på 17OHP kan nå 10-1000 gange den normale koncentration.

Da 21-hydroxylaseaktivitet ikke er involveret i syntesen af androgener , omdirigeres en væsentlig brøkdel af de store mængder 17a-hydroxypregnenolon til syntese af DHEA , androstenedion og testosteron, der begynder i den tredje måned af føtal liv hos begge køn.

Syntese af aldosteron er også afhængig af 21-hydroxylaseaktivitet. Selvom fostrets produktion er nedsat, forårsager det ingen prænatale virkninger, da placentaforbindelsen tillader moderblod at " dialysere " fosteret og opretholde både elektrolytbalance og blodvolumen.

Diagnose

Da CAH er en autosomal recessiv sygdom, fødes de fleste børn med CAH af forældre uvidende om risikoen og uden familiehistorie. Hvert barn har en 25% chance for at blive født med sygdommen.

Klassifikation

Tilstanden kan klassificeres i "saltspild", "simpel viriliserende" og "ikke-klassisk" form.

Type	Sex steroid effekter	Andre effekter
Alvorlig 21-hydroxylasemangel forårsager saltspildende CAH	Den mest almindelige årsag til tvetydige kønsorganer på grund af prænatal virilisering af genetisk kvindelige (XX) spædbørn.	Livstruende opkastning og dehydrering forekommer inden for de første par uger af livet. Aldosteron- og cortisolniveauer reduceres begge.
Moderat 21-hydroxylasemangel kaldes simpel viriliserende CAH	Typisk anerkendes det som årsag til virilisering af præpubertale børn.	Cortisol reduceres, men aldosteron er ikke.
Stadig mildere former for 21-hydroxylase-mangel omtales som ikke-klassisk CAH	Kan forårsage androgenvirkninger og infertilitet hos unge og voksne kvinder.	Hverken aldosteron eller cortisol reduceres.

De saltspildende og simple viriliserende typer grupperes undertiden som "klassiske".

Nyfødt screening

Betingelser, der begrunder nyfødte screening for enhver lidelse, omfatter (1) en simpel test med en acceptabel følsomhed og specificitet , (2) en alvorlig konsekvens, hvis den ikke diagnosticeres tidligt, (3) en effektiv behandling, hvis den diagnosticeres, og (4) en frekvens i befolkningen høj nok til at retfærdiggøre udgiften. I det sidste årti har flere stater og lande vedtaget nyfødt screening for salt-spildende CAH på grund af 21-hydroxylasemangel, hvilket fører til død i den første måned af livet, hvis det ikke genkendes.

Den saltspildende form for CAH har en forekomst af 1 ud af 15.000 fødsler og er potentielt dødelig inden for en måned, hvis den ikke behandles. Steroidudskiftning er en enkel og effektiv behandling. Selve screeningstesten er imidlertid mindre end perfekt.

Selvom 17α-hydroxyprogesteronniveauet er let at måle og følsomt (mangler sjældent virkelige tilfælde), har testen en dårligere specificitet. Screeningsprogrammer i USA har rapporteret, at 99% af de positive skærme viser sig at være falske positive ved undersøgelse af spædbarnet. Dette er en højere grad af falske positiver end screeningstestene for mange andre medfødte metaboliske sygdomme .

Måling af 17α-hydroxyprogesteron (17α-OHP) ved LC-MS/MS reducerer falsk positiv rate ved screening af nyfødte sammenlignet med måling ved immunoassays. 17α-OHP-steroidforstadier og deres sulfaterede konjugater, der er til stede i de første to dage efter fødslen hos raske spædbørn og længere hos præ-fødte nyfødte, krydsreagerer i immunassays med 17α-OHP, hvilket giver falsk høje 17α-OHP-niveauer.

Når et positivt resultat opdages, skal barnet henvises til en pædiatrisk endokrinolog for at bekræfte eller modbevise diagnosen. Da de fleste spædbørn med salt-spildende CAH bliver kritisk syge efter 2 ugers alder, skal evalueringen foretages hurtigt på trods af den høje falsk positive rate.

Niveauer af 17α-hydroxyprogesteron , androstenedion og cortisol kan spille en rolle ved screening.

Yderligere markører

Mens 17α-hydroxyprogesteron med eller uden ACTH-stimulering er hovedmarkøren for 21-hydroxylasemangel, er andre markører blevet foreslået med forskellige grader af accept:

21-Deoxycortisol er forhøjet i 21-hydroxylasemangel. Det er imidlertid ikke forhøjet hos præmature spædbørn eller i andre former for medfødt adrenal hyperplasi. Modsætning 17α-hydroxyprogesteron , 21-deoxycortisol ikke produceres i kønskirtlerne og er unikt adrenal-afledt. Derfor er 21-Deoxycortisol en mere specifik markør for 21-hydroxylasemangel end 17α-hydroxyprogesteron . Alligevel har 21-deoxycortisol-måling ikke været almindeligt udført af laboratorier før i 2019, og derfor er erfaringerne fra 2020 begrænset.
21-Deoxycorticosteron, også kendt som 11β-Hydroxyprogesteron (11β-OHP), er blevet foreslået som en markør i 1987. En undersøgelse i 2017 har vist, at i forsøgspersoner med 21-hydroxylasemangel, serum-11β-OHP-koncentrationer varierer fra 0,012 til 3,37 ng/ml, mens den i kontrolgruppen var under detektionsgrænsen på 0,012 ng/ml. Denne markør fik ikke accept fra 2020 på grund af det faktum, at testen for niveauerne af dette steroid ikke rutinemæssigt tilbydes af diagnostiske laboratorier.
Progesteronniveauer er højere hos CAH -emner. En undersøgelse har afsløret, at serumprogesteronkoncentrationer hos drenge (10 dage til 18 år) med 21-hydroxylase-mangel nåede niveauer op til 10,14 ng/ml, dvs. svarende til kvindelige lutealværdier, mens gennemsnitsniveauet i drengegruppen var 0,07 ng/ml (0,22 nmol/L) med værdier fra 0,05 til 0,40 ng/ml. Forfatterne af undersøgelsen foreslår at bruge progesteron som en yderligere markør for 21-hydroxylasemangel. Undersøgelsen viser, at progesteronniveauerne i CAH og ikke-CAH-hunner er de samme som hos henholdsvis CAH og ikke-CAH-mænd-det er tilstanden, der påvirker progesteronniveauerne, ikke kønnet, men for kvinder mellem menark og overgangsalder bør progesteron måles i dag 3-5 i cyklussen for at have diagnostisk værdi-den samme betingelse gælder også for 17α-hydroxyprogesteron . Specificiteten af progesteron som en markør for 21-hydroxylasemangel, i modsætning til mangel på andre enzymer involveret i steroidveje, blev ikke undersøgt godt fra 2020.
Cortisol er et af de to vigtigste slutprodukter af 21-hydroxylase, og manglen på dette enzym kan føre til en vis grad af kortisolmangel. Cortisolniveauer er lavere hos CAH -emner, i gennemsnit kan cortisolniveauer imidlertid i mildere tilfælde være normale, men fra 2020 er dette endnu ikke blevet undersøgt godt. Kortisolmåling ved hjælp af immunassays er tilbøjelig til krydsreaktivitet med forskellige stoffer, herunder 21-deoxycortisol, der stiger på grund af 21-hydroxylasemangel, hvilket fører til falsk høje cortisolniveauer, når det sande cortisol faktisk er lavt. Selektiviteten, der tilbydes ved væskekromatografi-tandem-massespektrometri (LC-MS/MS), har stort set overvundet disse begrænsninger. Som et resultat har brugen af LC-MS/MS i stedet for immunoassays i cortisolmåling til formål at give større specificitet.
11-Deoxycortisol er et direkte produkt af 17α-hydroxyprogesteron, hvor 21-hydroxylase katalyserer reaktionen og et mellemprodukt mod cortisolvej. Reduceret 21-hydroxylaseaktivitet fører til reducerede niveauer af 11-Deoxycortisol, men ikke alle laboratorier angiver minimum referenceværdi det, da det for det meste bruges som en biomarkør for 11β-hydroxylasemangel , hvor 11-deoxycortisolniveauer stiger dramatisk, så laboratorierne kan angiv kun den maksimale referenceværdi.

Behandling

Prænatal behandling

Fra 2018 rådgiver Clinical Practice Guideline, at klinikere fortsat betragter prænatal terapi som eksperimentel.

Fordi den periode, hvor fostrets kønsorganer kan blive viriliseret, begynder omkring 6 uger efter undfangelsen, skal prænatal behandling for at undgå verilisering startes med 6 til 7 uger.

Anvendelse af dexamethason i prænatal behandling

Binyrerne hos kvindelige fostre med CAH begynder at producere overskydende androgener i 9. svangerskabsuge. De vigtigste aspekter ved virilisering (urogenital lukning og fallisk urinrør) forekommer mellem 8 og 12 uger. Teoretisk set, hvis nok glukokortikoid kunne leveres til fosteret til at reducere binyrebarkhormonproduktionen inden den 9. uge, kunne virilisering forhindres og den vanskelige beslutning om tidspunktet for operationen undgås.

Udfordringen med at forhindre alvorlig virilisering af piger er todelt: påvisning af CAH i begyndelsen af graviditeten og levering af en effektiv mængde glucocorticoid til fosteret uden at forårsage skade på moderen.

Det første problem er endnu ikke helt løst, men det har vist sig, at hvis dexamethason tages af en gravid kvinde, kan nok krydse moderkagen til at undertrykke føtal binyrefunktion.

På nuværende tidspunkt viser ingen programmer for risiko i familier, der endnu ikke har fået et barn med CAH. For familier, der ønsker at undgå virilisering af et andet barn, er den nuværende strategi at starte dexamethason, så snart en graviditet er blevet bekræftet, selvom chancen for, at graviditeten er en pige med CAH, kun er 12,5%. Dexamethason tages af moderen hver dag, indtil det sikkert kan afgøres, om hun bærer en ramt pige.

Om fosteret er en påvirket pige kan afgøres ved prøveudtagning af chorionvillus ved 9-11 uger af drægtigheden eller ved fostervandsprøve ved 15-18 ugers svangerskab. I hvert tilfælde kan fostrets køn hurtigt bestemmes, og hvis fosteret er en han, kan dexamethason seponeres. Hvis hun er kvindelig, analyseres føtal DNA for at se, om hun bærer en af de kendte unormale alleler af CYP21 -genet. I så fald fortsættes dexamethason i resten af graviditeten i en dosis på ca. 1 mg dagligt.

De fleste mødre, der har fulgt denne behandlingsplan, har i det mindste oplevet milde cushingoid -effekter fra glukokortikoidet, men har født døtre, hvis kønsorganer er meget mindre viriliserede.

Dexamethason bruges som en off-label tidlig prænatal behandling for symptomer på CAH hos kvindelige fostre, men det behandler ikke den underliggende medfødte lidelse. Et svensk klinisk forsøg fra 2007 viste, at behandling kan forårsage kognitive og adfærdsmæssige defekter, men det lille antal forsøgspersoner betyder, at undersøgelsen ikke kan betragtes som endegyldig. En amerikansk undersøgelse fra 2012 fandt ingen negative kortsigtede resultater, men "lavere kognitiv behandling hos CAH-piger og kvinder med langvarig DEX-eksponering." Administration af præ-natal dexamethason har været genstand for kontroverser om spørgsmål om informeret samtykke, og fordi behandlingen skal foregå forud for en klinisk diagnose af CAH hos det kvindelige foster, især fordi dexamethason i utero kan forårsage metaboliske problemer, der ikke er tydelige før senere i livet; Svenske klinikker ophørte med at rekruttere til forskning i 2010.

Behandlingen har også rejst bekymringer i LGBT- og bioetiske samfund efter offentliggørelse af et essay, der blev sendt til forummet for Hastings Center , og forskning i Journal of Bioethical Inquiry, der fandt ud af, at prænatal behandling af kvindelige fostre blev foreslået for at forhindre disse fostre fra at blive lesbiske efter fødslen, kan gøre dem mere tilbøjelige til at deltage i "traditionelt" kvindelig identificeret adfærd og karriere og mere interesseret i at føde og opdrage børn. Med henvisning til et kendt forsøg fra en mand, der brugte sin viden om den broderlige fødselsordens effekt for at undgå at have en homoseksuel søn ved at bruge en surrogat , essayisterne (professor Alice Dreger fra Northwestern University's Feinberg School of Medicine, professor Ellen Feder fra American University og advokat Anne Tamar-Mattis ) antyder, at præ-natale "dex" -behandlinger udgør det første kendte forsøg på at bruge i utero- protokoller til at reducere forekomsten af homoseksualitet og biseksualitet hos mennesker. Forskning om brugen af prænatal hormonbehandlinger til forebyggelse af homoseksualitet strækker sig tilbage til begyndelsen af 1990'erne eller tidligere.

Da CAH er et recessivt gen, skal både mor og far være recessive bærere af CAH for at et barn skal have CAH. På grund af fremskridt inden for moderne medicin har disse par med de recessive CAH -gener en mulighed for at forhindre CAH i deres afkom gennem præimplantationsgenetisk diagnose (PGD). I PGD befrugtes ægget uden for kvindens krop i en petriskål (IVF). På den 3. dag, når embryoet har udviklet sig fra en celle til omkring 4 til 6 celler, fjernes en af disse celler fra embryoet uden at skade embryoet. Fosteret fortsætter med at vokse indtil dag 5, hvor det enten er frosset eller implanteret i moderen. I mellemtiden analyseres den fjernede celle for at afgøre, om embryoet har CAH. Hvis embryoet er fast besluttet på at have CAH, kan forældrene træffe en beslutning om, hvorvidt de ønsker at få det implanteret i moderen eller ej.

Metaanalyse af de undersøgelser, der understøtter brugen af dexamethason på CAH-risikofostre, fandt, at "mindre end halvdelen af en procent af de offentliggjorte" undersøgelser "af denne intervention blev anset for at være af høj nok kvalitet til at give meningsfulde data til en meta analyse. Selv disse fire undersøgelser var af lav kvalitet ... på en måde, der var så glidende, at det overtrådte faglige standarder for medicinsk etik "og" der var ingen data om langsigtet opfølgning af fysiske og metaboliske resultater hos børn udsat for dexamethason " .

Langsigtet ledelse af CAH

Håndtering af spædbørn og børn med CAH er kompleks og garanterer langtidspleje i en pædiatrisk endokrin klinik . Efter diagnosen er bekræftet, og enhver salt-spildende krise afværget eller vendt, omfatter store ledelsesspørgsmål:

Initiering og overvågning af hormonudskiftning
Stressdækning, kriseforebyggelse, forældreuddannelse
Rekonstruktiv kirurgi
Optimering af vækst
Optimering af androgenundertrykkelse og fertilitet hos kvinder med CAH

Hormonerstatning

De primære mål med hormonerstatning er at beskytte mod binyreinsufficiens og at undertrykke den overdrevne adrenal androgenproduktion .

Glukokortikoider leveres til alle børn og voksne med alle undtagen de mildeste og nyeste former for CAH. Glukokortikoiderne giver en pålidelig erstatning for cortisol og reducerer derved ACTH -niveauer. Reduktion af ACTH reducerer også stimulansen til fortsat hyperplasi og overproduktion af androgener. Med andre ord er glukokortikoidudskiftning den primære metode til at reducere overdreven adrenal androgenproduktion hos begge køn. En række glukokortikoider er tilgængelige til terapeutisk brug. Hydrocortison eller flydende prednisolon foretrækkes i barndommen og barndommen, og prednison eller dexamethason er ofte mere bekvemt for voksne.

Glukokortikoiddosis startes typisk i den lave ende af fysiologisk udskiftning (6-12 mg/m ² ), men justeres i hele barndommen for at forhindre, at både vækstundertrykkelse fra for meget glukokortikoid og androgen undslipper for lidt. Serumniveauer af 17α-hydroxyprogesteron , testosteron , androstenedion og andre binyresteroider følges for yderligere information, men er muligvis ikke helt normaliseret selv med optimal behandling. ( Se Glucocorticoid for mere om dette emne. ) Imidlertid kan de i øjeblikket anvendte glucocorticoid terapimetoder føre til ufysiologiske doser, der ud over problemerne forårsaget af overeksponering af androgener kan skade sundheden. Forskellige kliniske resultater, udover steroiderne, kræver regelmæssig overvågning. De negative konsekvenser er primært resultatet af ikke-fysiologisk glucocorticoid udskiftning.

Mineralokortikoider erstattes hos alle spædbørn med saltspild og hos de fleste patienter med forhøjede reninniveauer . Fludrocortison er det eneste farmaceutisk tilgængelige mineralocorticoid og bruges normalt i doser på 0,05 til 2 mg dagligt. Elektrolytter , renin og blodtryksniveauer følges for at optimere dosis.

Stressdækning, kriseforebyggelse, forældreuddannelse

Selv efter diagnose og behandlingsstart, dør en lille procentdel af børn og voksne med CAH i barndommen eller i barndommen af binyrekrise. Dødsfald som følge heraf kan helt undgås, hvis barnet og familien forstår, at de daglige glukokortikoider ikke kan afbrydes af en sygdom. Når en person har det godt, mangler en dosis eller endda flere doser, kan det give lidt i vejen for øjeblikkelige symptomer. Imidlertid øges behovet for glukokortikoider under sygdom og stress, og glemte doser under en sygdom som "influenza" (eller viral gastroenteritis) kan inden for få timer føre til reduceret blodtryk, chok og død.

For at forhindre dette lærer alle personer, der tager erstatningsglukokortikoider, at øge deres doser i tilfælde af sygdom, operation, alvorlig skade eller alvorlig udmattelse. Endnu vigtigere bliver de lært, at opkastning berettiger til en injektion inden for få timer efter hydrocortison (f.eks. SoluCortef) eller andet glukokortikoid. Denne anbefaling gælder både børn og voksne. Fordi små børn er mere modtagelige for opkastningssygdomme end voksne, lærer pædiatriske endokrinologer normalt forældrene, hvordan de skal give hydrokortisoninjektioner.

Som en ekstra sikkerhedsforanstaltning rådes personer med binyreinsufficiens til at bære et medicinsk identifikationsmærke eller bære et tegnebogskort for at advare dem, der muligvis yder akut lægehjælp, om det presserende behov for glukokortikoider.

Rekonstruktiv kirurgi

Kirurgi behøver aldrig at blive overvejet for genetisk mandlige (XY) spædbørn, fordi overskydende androgener ikke producerer anatomisk abnormitet. Imidlertid udføres kirurgi for alvorligt viriliserede XX spædbørn ofte og er blevet et emne for debat i det sidste årti.

Kirurgisk rekonstruktion af unormale kønsorganer er blevet tilbudt forældre til alvorligt viriliserede piger med CAH siden første halvdel af det 20. århundrede. Formålet med operationen har generelt været en kombination af følgende:

For at få de ydre kønsorganer til at se mere kvindelige ud end mænd
For at gøre det muligt for disse piger at deltage i normalt samleje, når de bliver store
For at forbedre deres chancer for fertilitet
At reducere hyppigheden af urininfektioner

I 1950'erne og 1960'erne involverede kirurgi ofte klitorektomi (fjernelse af det meste af klitoris), en operation, der også reducerede kønsfornemmelse. I 1970'erne blev der udviklet nye operative metoder til at bevare innervation og klitorisfunktion. En række retrospektive undersøgelser i det sidste årti tyder imidlertid på, at (1) seksuel nydelse er reduceret hos mange kvinder, selv efter nervebesparende procedurer, og (2) kvinder med CAH, der ikke har været opereret, har også en betydelig seksuel dysfunktion . ( Se Intersex -kirurgi for en oversigt over procedurer og potentielle komplikationer og Historie for interseks -kirurgi for en mere omfattende diskussion af kontroverserne. ) Mange patientforesatte og kirurger argumenterer for at udsætte kirurgi indtil ungdomsårene eller senere, mens nogle kirurger fortsætter med at argumentere for, at spædbarnskirurgi har fordele.

Optimering af vækst i CAH

Et af de udfordrende aspekter ved langsigtet ledelse er at optimere væksten, så et barn med CAH opnår sit højdepotentiale, fordi både underbehandling og overbehandling kan reducere vækst eller den resterende tid til vækst. Selvom glukokortikoider er afgørende for helbredet, er dosering altid et spørgsmål om tilnærmelse. I selv let store mængder bremser glukokortikoider væksten. På den anden side omdannes binyreandrogener let til østradiol , hvilket fremskynder knoglemodning og kan føre til tidlig lukning af epifysen . Dette snævre mål for optimal dosis gøres vanskeligere at opnå ved den ufuldkomne replikation af normale daglige plasmakortisolniveauer produceret af 2 eller 3 orale doser af hydrokortison. Som en konsekvens heraf er der blevet rapporteret gennemsnitlige højdtab på ca. 10 cm ved traditionel håndtering.

Traditionelt har pædiatriske endokrinologer forsøgt at optimere væksten ved at måle et barn hvert par måneder for at vurdere den aktuelle væksthastighed, ved at kontrollere knoglealderen hvert år eller to, ved periodisk at måle 17OHP og testosteronniveauer som indikatorer for adrenal undertrykkelse og ved hjælp af hydrokortison til udskiftning af glukokortikoider frem for længere virkende prednison eller dexamethason .

Vækstproblemet er endnu værre i de simple viriliserende former for CAH, der opdages, når for tidligt kønshår optræder i barndommen, fordi knoglealderen ofte er flere år fremskredet i diagnosealderen. Mens en dreng (eller pige) med simpel viriliserende CAH er højere end jævnaldrende på det tidspunkt, har han langt færre år tilbage til at vokse og kan gå fra at være en meget høj 7-årig til en 62-tommer 13-årig -alder, der har afsluttet vækst. Selv med binyresuppression vil mange af disse børn allerede have haft en central forudgående pubertet udløst af hypothalamus ' langvarige eksponering for binyren androgener og østrogener. Hvis dette er begyndt, kan det være en fordel at undertrykke puberteten med en gonadotropinfrigivende hormonagonist, såsom leuprolid, for at bremse den fortsatte knoglemodning.

I de senere år er der blevet undersøgt nogle nyere tilgange til optimering af vækst og er begyndt at blive brugt. Det er muligt at reducere androgens virkninger på kroppen ved at blokere receptorerne med et antiandrogen såsom flutamid og ved at reducere omdannelsen af testosteron til østradiol. Denne omdannelse medieres af aromatase og kan inhiberes af aromataseblokkere, såsom testolacton . Blokering af virkninger og omdannelser af østrogener tillader brug af lavere doser glukokortikoider med mindre risiko for acceleration af knoglemodning. Andre foreslåede indgreb har inkluderet bilateral adrenalektomi for at fjerne androgenkilderne eller væksthormonbehandling for at øge væksten.

Forebyggelse af hyperandrogenisme og optimering af fertiliteten

Når væksten slutter, ændrer ledelsen hos piger med CAH fokus til optimering af reproduktiv funktion. Både overdreven testosteron fra binyrerne og overdreven behandling med glukokortikoider kan forstyrre ægløsning , hvilket resulterer i uregelmæssig menstruation eller amenoré samt infertilitet . Fortsat overvågning af hormonbalancen og omhyggelig justering af glukokortikoiddosis kan normalt genoprette fertiliteten, men som en gruppe har kvinder med CAH en lavere fertilitetsrate end en sammenlignelig population.

CAH har ringe effekt på mandlig fertilitet, medmindre en voksen holder op med at tage sin glukokortikoidmedicin helt i længere tid, i hvilket tilfælde overdreven adrenal testosteron kan reducere testikelproduktion såvel som spermatogenese.

Psykoseksuel udvikling og problemstillinger

Næsten alle pattedyr udviser kønsdimorf reproduktiv og seksuel adfærd (f.eks. Lordose og montering i gnavere ). Meget forskning har gjort det klart, at prægenatale og tidlige postnatale androgener spiller en rolle i differentieringen af de fleste pattedyrhjerner. Eksperimentel manipulation af androgenniveauer i livmoderen eller kort efter fødslen kan ændre voksen reproduktiv adfærd.

Piger og kvinder med CAH udgør størstedelen af de genetiske kvinder med normale interne reproduktive hormoner, der har været udsat for mandlige niveauer af testosteron gennem deres prænatale liv. Mildere grader af fortsat androgeneksponering fortsætter gennem barndommen og ungdommen som en konsekvens af ufuldkommenhederne ved den nuværende glukokortikoidbehandling for CAH. Den psykoseksuelle udvikling af disse piger og kvinder er blevet analyseret som bevis på androgens rolle i menneskelig kønsdimorf adfærd.

Piger med CAH er gentagne gange blevet rapporteret at bruge mere tid med "sex-atypisk" legetøj og "rough-and-tumble" leg end upåvirkede søstre. Disse forskelle fortsætter ind i ungdomsårene, hvilket kommer til udtryk i social adfærd, fritidsaktiviteter og karriereinteresser. Interessen for babyer og det at blive mødre er betydeligt lavere ved de fleste foranstaltninger.

Kognitive effekter er mindre klare. Ændret føtal og postnatal eksponering for androgener samt glukokortikoidbehandling påvirker hjernens udvikling og funktion. Sammenlignet med raske piger har dem med klassisk CAH mere aggressiv adfærd, men har bedre rumlige navigationsevner, og amygdala -aktiveringsmønstrene er forskellige mellem berørte og raske piger. Glukokortikoidbehandling i CAH forringer arbejdshukommelsen og forårsager hjerneforandringer, herunder hyperintensiteter i hvidt stof, hvilket tyder på en reduktion i den hvide stofs strukturelle integritet.

Imidlertid ses kønsidentitet for piger og kvinder med CAH hyppigst at være kvinder. Seksuel orientering er mere blandet, selvom størstedelen er heteroseksuel. I en undersøgelse blev 27% af kvinderne med CAH vurderet som biseksuelle i deres orientering.

En undersøgelse fra 2020 blandt 57 kvinder med livslang erfaring med CAH og 132 forældre til kvinder med CAH i USA afslørede, at størstedelen af deltagerne ikke anser kvinder med CAH for at være interseksuelle og er imod en juridisk interseksudpegning af kvinder med CAH.

Forekomst

Ifølge de fleste undersøgelser spænder den globale forekomst af klassiske former fra omkring 1: 14.000 til 1: 18.000 fødsler, baseret på nyfødte screeningsprogrammer og nationale sagsregistre, men denne situation er mere almindelig i små genetisk isolerede populationer med små genpuljer. Forekomsten af ikke -klassiske former er 1: 200 til 1: 1000 baseret på forskellige skøn, og er også højere i grupper mennesker med en høj ægteskabsprocent mellem slægtninge, op til 1:50.

Languages

In other projects